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日本初・高齢父親のリスクを検査|マルチNIPT(単一遺伝子疾患NIPT)

赤ちゃん(胎児)の44の重篤な『新生突然変異de novo mutations)』による遺伝性疾患を検査可能です。

染色体異常は母親側の原因。精子・卵子という配偶子ができる段階で突然変異を起こして赤ちゃんが重い疾患になるのは精子側に原因があることが多く、年齢と相関します。そしてこのリスクは母体の年齢と全く関係なく1/600ダウン症候群より多いのです。日本で初めてこれらを出生前に検査することを可能としました。妊娠9週から。

精子は卵子と異なり、短い期間で天文学的数字に増えるため、コピーの最中に間違いが起こりやすくなり、精子が持つ遺伝子の変化の数は父親の年齢とともに増加します。
詳しくはこちらのページのリンクをクリックしてご覧ください。

院長が説明する動画はこちらからご覧ください

トリソミーなどの染色体の異数性は母親側の年齢と正の相関をするのですが、遺伝子の異常は父親の年齢と正相関をいたします。いわばトリソミーの検査は母親のためのNIPT、デノボ(新生突然変異)は父親のためのNIPTなのです。

※ 当検査には父親の口腔粘膜採取が必要になりますので、予約時間の1時間前からは男性は絶飲食でお願いします。女性は検査直前でも何を召し上がっても結構です。
旦那様が一緒に来られない場合は、先に検体採取キットをお送りすることも可能ですので、ご相談ください。

※今まで、障害のあるお子さんが生まれると、暗に『女性側に一方的に原因がある』かのように女性が罪悪感を持ったり男性側から責められるという風潮がありましたが、実際にはお子さんの障害のうち、染色体異常は1/3にすぎません。そして、ダウン症が1/1000なので、他の染色体異常を足しても男性側の原因(新生突然変異)によるお子さんの障害のほうが多いのです。遺伝の専門家たちはこれを知っていながらずっと沈黙し続けてきたことについては大変疑問に思います。

de novoは新しいという意味で、ご両親が疾患を起こす病的な遺伝子変異を持っていなくても赤ちゃんができる配偶子を作る段階でコピーの間違いでたまたま病的遺伝子になってしまったものを言います。
44の疾患は25の遺伝子の病的変異により起こり、骨格異常、先天性心疾患、先天重複奇形症候群、自閉症スペクトラム・てんかん・知的障害のような神経発達障害やその他の孤発性のメンデル遺伝疾患を惹起します。

横にスクロールしてご覧ください
異常の出る部位遺伝子数特徴
全身性症候性疾患9全身にたくさんの症状が出る重篤な疾患たちです
骨系統疾患4先天的に全身の骨・軟骨に異常を来す病気の総称です。
低身長、骨や関節の変形、骨が脆弱で折れやすい
(抱っこするだけで折れる子もいます)などの症状が多い。
骨や軟骨の成長に関係する遺伝子の変異が原因として判明しています。
病気そのものを治す治療法がありません。
ヌーナン症候群12低身長、思春期遅発、心奇形、眼間開離、翼状頚、外反肘などの
奇形がある先天奇形症候群です。
知的障害、難聴、出血性素因、男児外性器形成障害もみられ、
胎児水腫、白血病、固形腫瘍も見られることがあります。
1000-2500人に1人とされていて、多くは孤発例(新生突然変異)です。
頭蓋骨縫合早期癒合症1頭蓋骨縫合が早期に癒合した結果生じて頭蓋骨が変形します。
頭蓋が大きくならないと脳が大きくなれば押しつぶされます。
その結果でいろいろな臨床症状が出ます。
頻度は2千から3千人に一人と言われています。

 

マルチNIPT de novoは、その他の方法では出生後まで検出されなかった可能性のある病態を同定できます

マルチNIPT de novoスクリーニングされる多くの疾患は、典型的には出生前超音波検査の異常(特に妊娠初期)と関連しておらず、妊娠中期後期/後期または出産後まで明らかにならないことがあります。

そして、これらの突然変異が両親には一般的には存在しないため、標準的キャリアスクリーニングでは検出できないde novo (遺伝性ではない新生)突然変異によって引き起こされます。
家族歴はこれらの病態のリスクのよい指標とはなりえません。
家族歴が全くないところにおこるのが新生突然変異 de novo mutationなのですから。

さらに、これまでのNIPT技術では、マルチNIPT de novoによってスクリーニングされた遺伝性疾患は検出できません。

マルチNIPT de novoでは、父親が高齢(40歳以上の男性)であることと相関する遺伝性疾患スクリーニング致します。

従来のNIPTスクリーニングでは、典型的には母体の高齢に関連する赤ちゃんの疾患がスクリーニングされています。

父親の高齢と相関する疾患は、典型的には精子を作るときに生じるDNAの誤り(突然変異)によって引き起こされます。

男性の年齢が上がるにつれて、これらの過誤が起こる可能性は大幅に高くなります。
いくつかの遺伝性疾患は、父親の年齢の高さとより強い相関性を示します。 

例えば、軟骨無形成症のようないくつかの遺伝性疾患のリスクは、父親が高齢になると最大8倍高くなります

モザイク現象も父親の年齢効果も、精原細胞の補充の仕方に基礎をもつようです。Clermont (1966)が概説しているように、精原細胞は成熟した精子につながる減数分裂を開始する前に、数回の有糸分裂を経るのですが、有糸分裂の産物の一部は、精原細胞の供給を補充するために「細胞バンク」に戻されます。したがって、DNA複製の際に起こる突然変異が蓄積し、父親の年齢効果や胚モザイク現象の原因となるのです。

Crow (1997)は、「男性主導の進化」について考察し、一般に男性の方が女性よりも突然変異率が高いことを示す証拠を述べる中で、30歳の男性の精子細胞をつくるのに必要な細胞分裂の回数は400回と推定されているが、卵をつくる細胞分裂の回数は、年齢に関係なく24回である、と述べています。突然変異率が細胞分裂回数に比例するならば、男女比は17に等しいはずですが、実際、複製の数よりも高い速度で突然変異率が増加するかのように、データはより高い比率を示しています。もし転写の忠実度と修復機構の効率が加齢とともに低下するならば、このことは驚くにあたらないものです。

父親の高齢に関連する他の遺伝性疾患は、Pfeiffer症候群、Crouzen症候群、Apert症候群、致死性異形成および骨形成不全症などです。

縦軸は父親からの新生突然変異の数、横軸は父親の年齢を示しています。

マルチNIPT de novoは現在、高齢の父親の年齢に関連した有病率の増加を伴う疾患を検出するための初めての非侵襲的な出生前スクリーニングであり、高齢の夫婦に対するより包括的なスクリーニングを提供しています。

あらゆる年齢の母親共通するリスクを検査可能です。

すべての妊婦は、年齢にかかわらず、マルチNIPT de novoによってスクリーニングされる遺伝的状態のリスクはまったく同じです。

各疾患の発症は比較的まれであるが、これらの疾患の累積罹患率(600人に約1人、300人に約1人、発達障害を引き起こす突然変異については、若い女性ではダウン症候群より格段に高くなっています。

出生前に安全に重度の遺伝学的障害をスクリーニングする初めての非侵襲的出生前検査

胎児におけるゲノムワイドな重度の遺伝学的障害をスクリーニングする初めての非侵襲的出生前検査を提供いたします。

この検査は妊娠9週以上で、以下のいずれかの基準を満たす患者さんをを対象といたします:

母親の年齢関連リスク(=35歳以上)
母体血清スクリーニングでの陽性結果
異常な超音波所見
異数性を伴う妊娠歴
親の染色体転座
低リスク妊娠
早期の正確な検査を希望し、異数性のリスクが平均的である患者
侵襲的な診断手技を回避することを望む患者
父親の高齢(40歳以上の男性)
単一遺伝子障害を示唆する異常な超音波所見
スクリーニングを受けた遺伝的状態のリスクがある患者

この試験は、次の場合に適合しています(受けることが可能です)

単胎および双胎の両方の妊娠
卵子提供による妊娠または代理妊娠を含む体外受精技術により妊娠が達成された患者。

適格性(検査を受けたらよい方々)

本試験は、妊娠9週以上で、以下のいずれかの基準を満たす患者を対象とする:
母親の年齢関連リスク(=35歳)
母体血清スクリーニングでの陽性結果
異常な超音波所見
異数性を伴う妊娠歴
親の転座
低リスク妊娠
早期の正確な検査を希望し、異数性のリスクが平均的である患者
父親の高齢(40歳以上の男性)*
単一遺伝子障害を示唆する異常な超音波所見*
侵襲的な診断手技を回避することを望む患者
スクリーニングを受けた遺伝的状態のリスクがある患者*

検査に適している人

単胎および双胎の両方の妊娠
卵子提供による妊娠または代理妊娠を含む体外受精技術により妊娠が達成された患者。

検査過程

母親の血液サンプルからのセルフリー胎児DNAを分析することによって、選択された単一遺伝子疾患に関連する病原性および可能性のある病原性突然変異の検査スクリーニングを行います。男性側の口腔粘膜も採取します。
セルフリー胎児DNAは、まず抗凝固母体全血の血漿成分から精製される。
次世代シークエンシング(NGS)技術と呼ばれる最新技術のプロセスを通して、25の遺伝子が、高い読み取り深度(>500X)で完全に配列決定されます(エキソンおよび隣接するイントロン領域、±5ヌクレオチド)。得られた遺伝子配列は、最新のバイオインフォマティクス解析によって解析され、検査対象の胎児遺伝子に潜在的な突然変異が存在するかどうかがチェックされます。
専門家によって開発されたこのスクリーニングでは、胎児のDNAについて病原性変異および病原性変異の可能性のある変異を評価し、意義不明の変異または良性変異を報告しません。

マルチNIPT de novoの結果

「陽性」

-病原性/可能性病原性突然変異が検出された:この結果は、検査が1つ以上の遺伝子において1つ以上の病原性/可能性病原性突然変異を検出したことを示します。スクリーニング結果が陽性であれば、胎児がスクリーニングを受けた疾患の1つを有するリスクが高いことを意味します。検査結果が陽性の患者は遺伝カウンセリングに紹介されるべきであり、いかなる医学的決定を下す前に、検査結果の確認のための侵襲的診断検査によるフォローアップを常に行うべきです。
検査で検出可能な突然変異は、以下の予後カテゴリーに分類されます:
o 既知の病原性:十分に確立された症候群を引き起こす臨床関連突然変異;
o おそらく病原性:臨床的に関連があると思われ、十分に確立された症候群を引き起こす可能性のある変異体。

以下の変異体は試験では報告されていない:
o 良性:既知の表現型徴候のない、または健常な親から遺伝した、正常な集団で一般的または観察される変異体;
o 臨床的意義不明の変異体(VUS):臨床的意義の明確な決定に利用可能なエビデンスが不十分な所見。

「陰性」

-検出された病原性/可能性のある病原性突然変異がない:この結果は、スクリーニングされた標的遺伝子に突然変異を引き起こす疾患が検出されていないことを示しています。スクリーニングの結果が陰性であるということは、胎児がスクリーニングを受けた疾患のひとつであるリスクが非常に低いことを意味するのですが、胎児が実際に健康であることを保証するものではありません。

遺伝的変異を報告するために使用されるパラメータ

この検査では、下に挙げる遺伝子のみを分析します。関連する科学文献およびClinVar – NCBI、dbSNP – NCBI、およびその他NCBI、Human Gene Mutation Database (HGMD)における現在の分類に従って、検体採取日に更新された「病原性が既知」および「病原性がありそう」に分類された突然変異のみを報告いたします。

対象範囲

標的範囲は、遺伝子の各ヌクレオチド塩基に対するシークエンシングリードの平均数である。読み取り深度(すなわち、読み取りの数)が500よりも大きいバリエーションが、この検査に使用される配列決定プロトコルを用いて得られる。

マルチNIPT de novoの精度

マルチNIPT de novo技術は最良の結果を保証いたします。
感度特異度陽性的中率陰性的中率ともにすべて100%となっています。
分析感度が99%を超え、バリデーション試験における分析特異度が99%を超える複合的なものとなっています。これらの疾患の併発率が高いことから、妊娠9週以降のすべての単胎妊娠スクリーニングに用いることができます。この検査は非常に正確であるにもかかわらず、この分析の限界は常に考慮されるべきで、下記をご覧ください。

マルチNIPT de novoテストの限界

出生前検査の結果は非常に正確であるが、結果が一致しないことがある。セルフリーDNA (cfDNA)検査は、絨毛または羊水穿刺による出生前診断の精度および精度に取って代わるものではありません。

スクリーニング検査とは、胎児が遺伝性疾患のリスクが高いかどうかを示すことであり、侵襲的な出生前検査または新生児検査の追跡を可能とするものです。 これは、妊娠中断の決定がマルチNIPT de novoの結果のみに基づくべきではないことを意味します。

出生前検査はすべての健康問題を検査するわけではありません。このスクリーニングを実施することにより、選択された疾患に関連する選択された遺伝子における既知の病原性および可能性のある病原性突然変異の評価が可能になるのみです。正常な結果が出ても、あなたの妊娠が他の遺伝病や先天異常、その他の合併症を起こしている可能性を排除することはできません。

胎児染色体、または他のコピー数、従来の(異数性) NIPTで一般的に検出される異常をマルチNIPT de novo単胎ではスクリーニングしません。(他のNIPTに上乗せすることは可能です)

「陰性-遺伝性疾患のリスクが低い妊娠」の結果は、あなたの胎児がスクリーニングを受けた単一遺伝子疾患の1つをもつ確率を大幅に低下させますが、健康な赤ちゃんを保証することはできません。この検査の結果、検査を受けていない他の遺伝性疾患先天異常、胎児や妊娠における他の合併症の可能性を排除することはできません。

検査結果が陽性の患者は遺伝カウンセリングされるべきであり、いかなる医学的決定をも下す前に、検査結果の確認のための侵襲的診断検査によるフォローアップを常に行うべきです。※当然ながら検査前にも遺伝カウンセリングが必要です。ミネルバクリニックでは臨床遺伝専門医があなたの意思決定過程ををサポートいたします。

情報価値のない結果が報告されることがあり、その原因としては、不十分な配列決定カバー範囲、ノイズまたはアーチファクト、増幅または配列決定バイアス、または不十分な胎児分画が挙げられるが、これらに限定されるものではありません。結果を報告する能力は、母親のボディマスインデックス(BMI)、母親の体重、および/または母親の全身性エリテマトーデス(SLE)によって影響を受ける可能性があります。

このスクリーニングの結果は非常に正確であるが、不正確な検査結果または検査結果が得られないことは、以下のまれな発生の1つ以上によって起こりうる:
母体血液試料中の胎児からのDNAが低すぎる、
胎盤、母体または胎児のモザイク現象、
双生児の片方が消失した、
母体臓器移植の既往、
胎児死亡、
がん、
分析を妨げる遺伝的または体細胞変異体、
認識されていない双生児妊娠、
我々のコントロールを超える他の状況、
または起こりうる予期しない問題、
その他の生物学的因子。

この検査では、下記の『検査できる遺伝子と疾患』に挙げた遺伝性疾患および遺伝子のみを分析いたします。この検査では、他の遺伝性疾患や、特異的に標的とされなかった遺伝子や遺伝子領域は検出されません。この検査では、エキソンおよび隣接するイントロン領域(±5ヌクレオチド)の突然変異のみが検出される。20塩基対を超える欠失や重複、モザイク現象を検出することはできません。

遺伝的変異の解釈は、検査で得られた最も最新の知見に基づいています。このような解釈は、ゲノムの構造に関する新たな科学的・医学的情報が取得され、遺伝的変異そのものの評価に影響を及ぼす可能性がある場合には、将来的に変化する可能性があります。

一塩基変異体の分析感度は99%を超え、検査特異度は99%を超える。
小さな挿入、重複、およびインデルを含む複雑な突然変異は、より低い感度で検出される可能性がある。
このスクリーニングでは、エクソン、遺伝子または染色体のコピー数の変化は検出されません。
どの妊婦に対しても最も適切な出生前検査を決定するのに役立つように、家族歴のレビューを含む遺伝カウンセリングと併せて行うべきである。

代替法

この非侵襲的な出生前スクリーニング検査は、胎児単一遺伝性疾患のリスクが高い妊娠を検出するための唯一の選択肢である。妊娠中に利用可能な他の診断法の選択肢は複数ある。胎児の遺伝性疾患についてより決定的な情報を望むか、または必要とする女性には、絨毛または羊水穿刺などの一般的に使用される侵襲的診断検査が利用可能であり、このスクリーニング検査では評価されない遺伝性疾患をも検査することが可能です。

マルチNIPT de novoで知ることができる遺伝子と疾患は以下の通りです。

全身性の異常をきたす遺伝子変異

JGA1          アラジール症候群
CHD7        CHARGE症候群
HDAC8    コルネリア・デランゲ症候群5型
NIPBL      コルネリア・デランゲ症候群1型
MECP2     レット症候群
NSD1        ソトス症候群
ASXL1      ボーリング・オピッツ症候群
SETBP1     Schninzel-Giedion症候群
SIX3       全前脳胞症2型

ヌーナン症候群をきたす遺伝子変異:1000~2000人に一人の罹患率です

BRAF     心臓顔面皮膚症候群1型
CBL     CBL症候群(若年性骨髄単球性白血病を伴う/伴わないヌーナン症候群様疾患)
KRAS      ヌーナン症候群3型
MAP2K1       心臓顔面皮膚症候群3型
MAP2K2   心臓顔面皮膚症候群4型
NRAS    ヌーナン症候群6型
PTPN11 ヌーナン症候群1型
PTPN11 若年性骨髄単球性白血病 (JMML)
RAF1  ヌーナン症候群5型
RIT1  ヌーナン症候群8型
SHOC2 成長期脱毛を伴うヌーナン症候群類縁疾患
SOS1  ヌーナン症候群4型

骨系統疾患疾患をきたす遺伝子変異

COL2A1 軟骨形成不全
FGFR3 軟骨無形成症
FGFR3 CATSHL症候群
FGFR3 黒色表皮腫を伴うクルーゾン症候群
FGFR3 軟骨形成不全
FGFR3 ムエンケ症候群
FGFR3 致死性骨異形成1型
FGFR3 致死性骨異形成2型
COL1A1 Ehlers-Danlos syndrome, classic
COL1A1 エーラース・ダンロス症候群VIIA型
COL1A1 骨形成不全1型
COL1A1 骨形成不全2型
COL1A1 骨形成不全3型
COL1A1 骨形成不全4型
COL1A2 Eエーラース・ダンロス症候群心臓弁型
COL1A2 Eエーラース・ダンロス症候群VIIB型
COL1A2 骨形成不全2型
COL1A2 骨形成不全3型
COL1A2 骨形成不全4型

頭蓋骨癒合症候群をきたす遺伝子変異

FGFR2 Antley-Bexier症候群2型
FGFR2 アペルト症候群
FGFR2 クルーゾン症候群
FGFR2 ジャクソン・ワイス症候群
FGFR2 ファイファー症候群1型
FGFR2 ファイファー症候群2型
FGFR2 ファイファー症候群3型

価格

12万円(当検査のみを受けることはできません。ほかのNIPT検査に上乗せになります。他のところでNIPTを受けた方が単品でという場合は18万円を賜ります。)
その他の検査との組み合わせは以下のリンクをご覧ください。
ミネルバクリニックのNIPTの費用

よくあるご質問

Q.双子やvanishing twinでも検査可能ですか?
はい。可能です。
Q.妊娠何週から受けられますか?
9週から検査可能です。

keyword: 染色体異常 微細欠失微小欠失) ダウン症候群 新生児
障害 全染色体 NIPT 新型出生前診断 非侵襲的出生前診断

新型コロナウイルス感染がご不安な方々へ

当院は保険診療をいたしておりません。
妊婦さんたちがお越しになるのでもともとインフルエンザなどの感染症と並列で診療できないためです。
個室対応で完全予約制ですので、安心してお越しください。
新型コロナの蔓延が危惧される期間は、みなさまの安全のため結果開示はマイページのみとさせていただきます。
万一陽性の場合は何度でもお越しになれますので、ご安心ください。

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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