高齢出産父親のリスク評価｜デノボ

• 

• 父親の高齢と相関する疾患は、典型的には精子を作るときに生じるDNAの誤り(突然変異)によって引き起こされます。
  男性の年齢が上がるにつれて、これらの過誤が起こる 可能性は大幅に高くなります。いくつかの遺伝性疾患は、父親の年齢の高さとより強い相関性を示します。
  従来のNIPTスクリーニングでは、典型的には母体の高齢に関連する赤ちゃんの疾患がスクリーニングされています。

• 

25遺伝子44疾患に関してご両親が持たず、赤ちゃんだけが持っている遺伝子の病的変異による疾患発症リスクは積算して1/600。ダウン症候群平均1/1000より高いものです。

例えば、軟骨無形成症のようないくつかの遺伝性疾患のリスクは、父親が高齢になると最大8倍高くなります。

胚モザイク現象も父親の年齢効果も、精原細胞の補充の仕方に基礎をもつようです。Clermont (1966)が概説しているように、 精原細胞は成熟した精子につながる減数分裂を開始する前に、数回の有糸分裂を経るのです が、有糸分裂の産物の一部は、精原細胞の供給を補充するために「細胞バンク」に戻されます。したがって、DNA複製の際に起こる突然変異が蓄積し、父親の年齢効果や胚モザイク現象の原因となるのです。

Crow (1997)は、「男性主導の進化」について考察し、一般に男性の方が女性よりも突然変異率が高いことを示す証拠を述べる中で、30歳の男性の精子細胞をつくるのに必要な細胞分裂の回数は400回と推定されているが、卵をつくる細胞分裂の回数は、年齢に関係なく24回である、と述べています。突然変異率が細胞分裂回数に比例するならば、男女比は17に等しいはずですが、実際、複製の数よりも高い速度で突然変異率が増加するかのように、データはより高い比率を示しています。もし転写の忠実度と修復機構の効率が加齢とともに低下するならば、このことは驚くにあたらないものです。

父親の高齢に関連する他の遺伝性疾患は、Pfeiffer症候群、Crouzen症候群、Apert症候群、致死性異形成および骨形成不全症などです。

縦軸は父親からの新生突然変異の数、横軸は父親の年齢を示しています。
デノボは現在、高齢の父親の年齢に関連した有病率の増加を伴う疾患を検出するための初めての非侵襲的な出生前スクリーニングであり、高齢の夫婦に対するより包括的なスクリーニングを提供しています。

どのように検査するの？

母親の血液サンプルからのセルフリー胎児DNAを分析することによって、選択された単一遺伝子疾患に関連する病原性および可能性のある病原性突然変異の検査スクリーニングを行います。男性側の口腔粘膜も採取します。

セルフリー胎児DNAは、まず抗凝固母体全血の血漿成分から精製されます。
次世代シークエンシング(NGS)技術と呼ばれる最新技術のプロセスを通して、25の遺伝子が、高い読み取り深度(>500X)で完全に配列決定されます(エキソンおよび隣接するイントロン領域、±5ヌクレオチド)。

得られた遺伝子配列は、最新のバイオインフォマティクス解析によって解析され、検査対象の胎児遺伝子に潜在的な突然変異が存在するかどうかがチェックされます。

専門家によって開発されたこのスクリーニングでは、胎児のDNAについて病原性変異および病原性変異の可能性のある変異を評価し、意義不明の変異または良性変異を報告しません。

• 

• ※ 当検査には父親の口腔粘膜採取が必要になりますので、予約時間の1時間前からは男性は絶飲食でお願いします。
  女性は検査直前でも何を召し上がっても結構です。
  ※ 旦那様が一緒に来られない場合は、先に検体採取キットをお送りすることも可能ですので、ご相談ください。

検査結果について

「陽性」

-病原性/可能性病原性突然変異が検出された:
この結果は、検査が1つ以上の遺伝子において1つ以上の病原性/可能性病原性突然変異を検出したことを示します。
-スクリーニング結果が陽性：
胎児がスクリーニングを受けた疾患の1つを有するリスクが高いことを意味します。

検査結果が陽性の患者は遺伝カウンセリングに紹介されるべきであり、いかなる医学的決定を下す前に、検査結果の確認のための侵襲的診断検査によるフォローアップを常に行うべきです。

《検査で検出可能な突然変異の予後カテゴリー》
O 既知の病原性:十分に確立された症候群を引き起こす臨床関連突然変異;
O おそらく病原性:臨床的に関連があると思われ、十分に確立された症候群を引き起こす可能性のある変異体。
以下の変異体は試験では報告されていない:
O 良性:既知の表現型徴候のない、または健常な親から遺伝した、正常な集団で一般的または観察される変異体;
O 臨床的意義不明の変異体(VUS):臨床的意義の明確な決定に利用可能なエビデンスが不十分な所見。

「陰性」

-検出された病原性/可能性のある病原性突然変異がない:
この結果は、スクリーニングされた標的遺伝子に突然変異を引き起こす疾患が検出されていないことを示しています。
-スクリーニングの結果が陰性：胎児がスクリーニングを受けた疾患のひとつであるリスクが非常に低いことを意味するが、胎児が実際に健康であることを保証するものではありません。

遺伝的変異を報告するために使用されるパラメータ

この検査では、下に挙げる遺伝子のみを分析します。
関連する科学文献およびClinVar – NCBI、dbSNP – NCBI、およびその他NCBI、Human Gene Mutation Database(HGMD)における現在の分類に従って、検体採取日に更新された「病原性が既知」および「病原性がありそう」に分類された突然変異のみを報告いたします。

デノボの精度

デノボ技術は最良の結果を保証いたします。
感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率ともにすべて100%となっています。
分析感度が99%を超え、バリデーション試験における分析特異度が99%を超える複合的なものとなっています。
これらの疾患の併発率が高いことから、妊娠9週以降のすべての単胎妊娠のスクリーニングに用いることができます。
この検査は非常に正確であるにもかかわらず、この分析の限界は常に考慮されるべきで、下記をご覧ください。

デノボテストの限界

出生前検査の結果は非常に正確であるが、結果が一致しないことがある。セルフリーDNA (cfDNA)検査は、
絨毛または羊水穿刺による出生前診断の精度および精度に取って代わるものではありません。
スクリーニング検査とは、胎児が遺伝性疾患のリスクが高いかどうかを示すことであり、侵襲的な出生前検査または
新生児検査の追跡を可能とするものです。 これは、妊娠中断の決定がデノボの結果のみに基づくべき
ではないことを意味します。
出生前検査はすべての健康問題を検査するわけではありません。このスクリーニングを実施することにより、選択された
疾患に関連する選択された遺伝子における既知の病原性および可能性のある病原性突然変異の評価が可能になるのみです。
正常な結果が出ても、あなたの妊娠が他の遺伝病や先天異常、その他の合併症を起こしている可能性を排除することは
できません。

代替法

この非侵襲的な出生前スクリーニング検査は、胎児単一遺伝性疾患のリスクが高い妊娠を検出するための唯一の選択肢である。
妊娠中に利用可能な他の診断法の選択肢は複数ある。
胎児の遺伝性疾患についてより決定的な情報を望むか、または必要とする女性には、絨毛または羊水穿刺などの一般的に
使用される侵襲的診断検査が利用可能であり、このスクリーニング検査では評価されない遺伝性疾患をも検査することが
可能です。