高齢出産父親のリスク評価|デノボ


デノボは、高齢出産において父親側の高齢がもたらすリスクをNIPT(新型出生前診断/新型出生前検査) で評価いたします。
染色体異常は母親側の原因ですが、精子・卵子という配偶子ができる段階で突然変異を起こして赤ちゃんが重い疾患になるのは精子側に原因があることが多く、年齢と相関します。精子は卵子と異なり、短い期間で天文学的数字に増えるため、コピーの最中に間違いが起こりやすくなり、精子が持つ 母体の年齢と全く関係なく1/600とダウン症候群(21トリソミー)より多いのです。いわば、トリソミーの検査は母親のためのNIPT、デノボ(新生突然変異)は父親のためのNIPTなのです。ミネルバクリニックは2020年7月16日より「デノボ」取り扱い開始いたしております。
障害の原因は女性だけではありません
今まで、障害のあるお子さんが生まれると、暗に『女性側に一方的に原因がある』かのように女性が罪悪感を持ったり 男性側から責められるという風潮がありましたが、実際にはお子さんの障害のうち、染色体異常は1/3にすぎません。
染色体異常はお母さん側から、微細欠失はお母さん、お父さん、どちら側からも起こります。そして、赤ちゃんができる段階で 突然変異を起こして赤ちゃんが重い疾患になる場合は、お父さん側に原因が多いです。実は、このことは、1970年代から論文が出て いたため、遺伝子専門医の間では知られていました。しかし、父親に原因があることは広く知られてきませんでした。
ミネルバクリニックにNIPTを受けにやってくる患者さんのアンケートでは、NIPTをお父さんが高齢だから受けたいと回答されるている 方が少なからずいらっしゃいました。しかし、残念ながら今まで普通のNIPTでは検査することができませんでした。
そこで、ミネルバ クリニックでは、様々な検査機関や方法を精査、日本で初めて父親が原因の検査を提供することを実現いたしました。
De novoは新しいという意味で、ご両親が疾患を起こす病的な遺伝子変異を持っていなくても赤ちゃんができる配偶子を作る段階で コピーの間違いでたまたま病的遺伝子に
なってしまったものを言います。 デノボでは、44の疾患を知ることができます。
今まで、障害のあるお子さんが生まれると、暗に『女性側に一方的に原因がある』かのように女性が罪悪感を持ったり 男性側から責められるという風潮がありましたが、実際にはお子さんの障害のうち、染色体異常は1/3にすぎません。
染色体異常はお母さん側から、微細欠失はお母さん、お父さん、どちら側からも起こります。そして、赤ちゃんができる段階で 突然変異を起こして赤ちゃんが重い疾患になる場合は、お父さん側に原因が多いです。実は、このことは、1970年代から論文が出て いたため、遺伝子専門医の間では知られていました。しかし、父親に原因があることは広く知られてきませんでした。
ミネルバクリニックにNIPTを受けにやってくる患者さんのアンケートでは、NIPTをお父さんが高齢だから受けたいと回答されるている 方が少なからずいらっしゃいました。しかし、残念ながら今まで普通のNIPTでは検査することができませんでした。
そこで、ミネルバ クリニックでは、様々な検査機関や方法を精査、日本で初めて父親が原因の検査を提供することを実現いたしました。
De novoは新しいという意味で、ご両親が疾患を起こす病的な遺伝子変異を持っていなくても赤ちゃんができる配偶子を作る段階で コピーの間違いでたまたま病的遺伝子に
なってしまったものを言います。 デノボでは、44の疾患を知ることができます。
父親のためのNIPT
デノボの特徴
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日本で初めての
父親側の検査を
提供日本で初めての
父親側の検査を提供ミネルバクリニックでは、日本で初めて父親の高齢化とともに上昇するリスクを検査するNIPT(新型出生前診断)メニューを導入しました。
*ミネルバクリニックは2020年7月16日より「デノボ」取り扱い開始。2022年11月28日現在、他に行っているクリニックはございません。
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赤ちゃん(胎児)の
『新生突然変異』による
遺伝性疾患を検査赤ちゃん(胎児)の
『新生突然変異』による
遺伝性疾患を検査ご両親が疾患を起こす病的な遺伝子変異を持っていなくても赤ちゃんができる配偶子を作る段階でのコピーの間違いでたまたま病的遺伝子になってしまったものを検査します。
胎児におけるゲノムワイドな重度の遺伝学的障害をスクリーニングする初めての非侵襲的出生前検査。 -
9週0日から
検査可能9週0日から検査可能
他ののNIPT検査と同様に、デノボも妊娠9週から受けることが可能です。
-
父親が高齢
(40歳以上)で
あることと
相関する
遺伝性疾患も
スクリーニング父親が高齢(40歳以上)で
あることと相関する
遺伝性疾患も
スクリーニング父親の高齢と相関する疾患は、典型的には精子を作るときに生じるDNAの誤り(突然変異)によって引き起こされます。
男性の年齢が上がるにつれて、これらの過誤が起こる可能性は大幅に高くなります。
いくつかの遺伝性疾患は、父親の年齢の高さとより強い相関性を示します。
デノボでは父親が高齢(40歳以上)であることと相関する遺伝性疾患もスクリーニングすることができます。 -
あらゆる年齢の
母親に
共通する
リスクを検査あらゆる年齢の母親に
共通するリスクを検査母親の年齢にかかわらず、デノボによってスクリーニングされる遺伝的状態のリスクはまったく同じです。
各疾患の発症は比較的まれですが、これらの疾患の累積罹患率(600人に約1人、300人に約1人、発達障害を引き起こす突然変異については、若い女性ではダウン症候群(21トリソミー)より格段に高くなっています。 -
その他方法では
出生後まで
わからない
可能性
のある重篤な
病態
を早期に同定その他方法では
出生後までわからない
可能性のある重篤な
病態を早期に同定デノボでは、これまでのNIPT技術では検出できない遺伝性疾患を検査することができます。
この検査でスクリーニングされる多くの疾患は典型的には出生前超音波検査の異常(特に妊娠初期)と関連しておらず、妊娠中期・後期または出産後まで明らかにならないことがあります。
これらの突然変異が両親には一般的には存在しないため、標準的キャリアスクリーニングでは検出できないDe novo (遺伝性ではない新生)突然変異によって引き起こされているものだからです。
デノボでは、家族歴が全くないところに起こる44種類の
新生突然変異”de novo mutation”を早期に同定することができます。
デノボ(新生突然変異)とは?
-
父親の高齢と相関する疾患は、典型的には精子を作るときに生じるDNAの誤り(突然変異)によって引き起こされます。
男性の年齢が上がるにつれて、これらの過誤が起こる 可能性は大幅に高くなります。いくつかの遺伝性疾患は、父親の年齢の高さとより強い相関性を示します。
従来のNIPTスクリーニングでは、典型的には母体の高齢に関連する赤ちゃんの疾患がスクリーニングされています。
25遺伝子44疾患に関してご両親が持たず、赤ちゃんだけが持っている遺伝子の病的変異による疾患発症リスクは積算して1/600。ダウン症候群平均1/1000より高いものです。
例えば、軟骨無形成症のようないくつかの遺伝性疾患のリスクは、父親が高齢になると最大8倍高くなります。
胚モザイク現象も父親の年齢効果も、精原細胞の補充の仕方に基礎をもつようです。Clermont (1966)が概説しているように、 精原細胞は成熟した精子につながる減数分裂を開始する前に、数回の有糸分裂を経るのです が、有糸分裂の産物の一部は、精原細胞の供給を補充するために「細胞バンク」に戻されます。したがって、DNA複製の際に起こる突然変異が蓄積し、父親の年齢効果や胚モザイク現象の原因となるのです。
Crow (1997)は、「男性主導の進化」について考察し、一般に男性の方が女性よりも突然変異率が高いことを示す証拠を述べる中で、30歳の男性の精子細胞をつくるのに必要な細胞分裂の回数は400回と推定されているが、卵をつくる細胞分裂の回数は、年齢に関係なく24回である、と述べています。突然変異率が細胞分裂回数に比例するならば、男女比は17に等しいはずですが、実際、複製の数よりも高い速度で突然変異率が増加するかのように、データはより高い比率を示しています。もし転写の忠実度と修復機構の効率が加齢とともに低下するならば、このことは驚くにあたらないものです。
父親の高齢に関連する他の遺伝性疾患は、Pfeiffer症候群、Crouzen症候群、Apert症候群、致死性異形成および骨形成不全症などです。
縦軸は父親からの新生突然変異の数、横軸は父親の年齢を示しています。
デノボは現在、高齢の父親の年齢に関連した有病率の増加を伴う疾患を検出するための初めての非侵襲的な出生前スクリーニングであり、高齢の夫婦に対するより包括的なスクリーニングを提供しています。
どんな人が受けるといい?
対象
妊娠9週以上のすべての妊婦さん(低リスク妊娠を含む)
検査に適している人とは?
単胎および双胎の両方の妊娠卵子提供による妊娠
または代理妊娠を含む体外受精技術により妊娠が達成された患者
適格性(検査を受けたらよい方々)
- ・母親の年齢関連リスク(=35歳)
- ・母体血清スクリーニングでの陽性結果
- ・異常な超音波所見
- ・異数性を伴う妊娠歴
- ・親の転座
- ・早期の正確な検査を希望し、異数性のリスクが平均的である患者
- ・父親の高齢(40歳以上の男性)*
- ・単一遺伝子障害を示唆する異常な超音波所見*
- ・侵襲的な診断手技を回避することを望む患者
- ・スクリーニングを受けた遺伝的状態のリスクがある患者*
どのように検査するの?
母親の血液サンプルからのセルフリー胎児DNAを分析することによって、選択された単一遺伝子疾患に関連する病原性および可能性のある病原性突然変異の検査スクリーニングを行います。男性側の口腔粘膜も採取します。
セルフリー胎児DNAは、まず抗凝固母体全血の血漿成分から精製されます。
次世代シークエンシング(NGS)技術と呼ばれる最新技術のプロセスを通して、25の遺伝子が、高い読み取り深度(>500X)で完全に配列決定されます(エキソンおよび隣接するイントロン領域、±5ヌクレオチド)。
得られた遺伝子配列は、最新のバイオインフォマティクス解析によって解析され、検査対象の胎児遺伝子に潜在的な突然変異が存在するかどうかがチェックされます。
専門家によって開発されたこのスクリーニングでは、胎児のDNAについて病原性変異および病原性変異の可能性のある変異を評価し、意義不明の変異または良性変異を報告しません。
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※ 当検査には父親の口腔粘膜採取が必要になりますので、予約時間の1時間前からは男性は絶飲食でお願いします。
女性は検査直前でも何を召し上がっても結構です。
※ 旦那様が一緒に来られない場合は、先に検体採取キットをお送りすることも可能ですので、ご相談ください。
検査結果について
「陽性」
-病原性/可能性病原性突然変異が検出された:
この結果は、検査が1つ以上の遺伝子において1つ以上の病原性/可能性病原性突然変異を検出したことを示します。
-スクリーニング結果が陽性:
胎児がスクリーニングを受けた疾患の1つを有するリスクが高いことを意味します。
検査結果が陽性の患者は遺伝カウンセリングに紹介されるべきであり、いかなる医学的決定を下す前に、検査結果の確認のための侵襲的診断検査によるフォローアップを常に行うべきです。
《検査で検出可能な突然変異の予後カテゴリー》
O 既知の病原性:十分に確立された症候群を引き起こす臨床関連突然変異;
O おそらく病原性:臨床的に関連があると思われ、十分に確立された症候群を引き起こす可能性のある変異体。
以下の変異体は試験では報告されていない:
O 良性:既知の表現型徴候のない、または健常な親から遺伝した、正常な集団で一般的または観察される変異体;
O 臨床的意義不明の変異体(VUS):臨床的意義の明確な決定に利用可能なエビデンスが不十分な所見。
「陰性」
-検出された病原性/可能性のある病原性突然変異がない:
この結果は、スクリーニングされた標的遺伝子に突然変異を引き起こす疾患が検出されていないことを示しています。
-スクリーニングの結果が陰性:胎児がスクリーニングを受けた疾患のひとつであるリスクが非常に低いことを意味するが、胎児が実際に健康であることを保証するものではありません。
遺伝的変異を報告するために使用されるパラメータ
この検査では、下に挙げる遺伝子のみを分析します。
関連する科学文献およびClinVar – NCBI、dbSNP – NCBI、およびその他NCBI、Human Gene Mutation Database(HGMD)における現在の分類に従って、検体採取日に更新された「病原性が既知」および「病原性がありそう」に分類された突然変異のみを報告いたします。
デノボの精度
デノボ技術は最良の結果を保証いたします。
感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率ともにすべて100%となっています。
分析感度が99%を超え、バリデーション試験における分析特異度が99%を超える複合的なものとなっています。
これらの疾患の併発率が高いことから、妊娠9週以降のすべての単胎妊娠のスクリーニングに用いることができます。
この検査は非常に正確であるにもかかわらず、この分析の限界は常に考慮されるべきで、下記をご覧ください。
精度 | |
感度 特異度 ともに | > 99.9% |
偽陽性 | < 0.1% |
デノボテストの限界
出生前検査の結果は非常に正確であるが、結果が一致しないことがある。セルフリーDNA (cfDNA)検査は、
絨毛または羊水穿刺による出生前診断の精度および精度に取って代わるものではありません。
スクリーニング検査とは、胎児が遺伝性疾患のリスクが高いかどうかを示すことであり、侵襲的な出生前検査または
新生児検査の追跡を可能とするものです。 これは、妊娠中断の決定がデノボの結果のみに基づくべき
ではないことを意味します。
出生前検査はすべての健康問題を検査するわけではありません。このスクリーニングを実施することにより、選択された
疾患に関連する選択された遺伝子における既知の病原性および可能性のある病原性突然変異の評価が可能になるのみです。
正常な結果が出ても、あなたの妊娠が他の遺伝病や先天異常、その他の合併症を起こしている可能性を排除することは
できません。
代替法
この非侵襲的な出生前スクリーニング検査は、胎児単一遺伝性疾患のリスクが高い妊娠を検出するための唯一の選択肢である。
妊娠中に利用可能な他の診断法の選択肢は複数ある。
胎児の遺伝性疾患についてより決定的な情報を望むか、または必要とする女性には、絨毛または羊水穿刺などの一般的に
使用される侵襲的診断検査が利用可能であり、このスクリーニング検査では評価されない遺伝性疾患をも検査することが
可能です。
デノボで知ることができる
遺伝子と疾患
44の疾患は25の遺伝子の病的変異により起こり、骨格異常、先天性心疾患、先天重複奇形症候群、自閉症スペクトラム・てんかん・ 知的障害のような神経発達障害やその他の孤発性のメンデル遺伝疾患を惹起します。
異常の出る部位 | 遺伝子数 | 特徴 |
骨系統疾患 | 4 | 先天的に全身の骨・軟骨に異常を来す病気の総称です。 低身長、骨や関節の変形、骨が脆弱で折れやすい (抱っこするだけで折れる子もいます)などの症状が多い。 骨や軟骨の成長に関係する遺伝子の変異が原因として判明しています。 病気そのものを治す治療法がありません。 |
頭蓋骨縫合早期癒合症 | 1 | 頭蓋骨縫合が早期に癒合した結果生じて頭蓋骨が変形します。 頭蓋が大きくならないと脳が大きくなれば押しつぶされます。 その結果でいろいろな臨床症状が出ます。 頻度は2千から3千人に一人と言われています。 |
全身性症候性疾患 | 9 | 全身にたくさんの症状が出る重篤な疾患たちです |
ヌーナン症候群 | 12 | 低身長、思春期遅発、心奇形、眼間開離、翼状頚、外反肘などの 奇形がある先天奇形症候群です。 知的障害、難聴、出血性素因、男児外性器形成障害もみられ、 胎児水腫、白血病、固形腫瘍も見られることがあります。 1000-2500人に1人とされていて、多くは孤発例(新生突然変異)です。 |
骨系統疾患疾患をきたす遺伝子変異
COL2A1 | 軟骨形成不全 |
FGFR3 | 軟骨無形成症 |
FGFR3 | CATSHL症候群 |
FGFR3 | 黒色表皮腫を伴うクルーゾン症候群 |
FGFR3 | 軟骨形成不全 |
FGFR3 | ムエンケ症候群 |
FGFR3 | 致死性骨異形成1型 |
FGFR3 | 致死性骨異形成2型 |
COL1A1 | Ehlers-Danlos syndrome, classic |
COL1A1 | エーラース・ダンロス症候群VIIA型 |
COL1A1 | 骨形成不全1型 |
COL1A1 | 骨形成不全2型 |
COL1A1 | 骨形成不全3型 |
COL1A1 | 骨形成不全4型 |
COL1A2 | Eエーラース・ダンロス症候群心臓弁型 |
COL1A2 | Eエーラース・ダンロス症候群VIIB型 |
COL1A2 | 骨形成不全2型 |
COL1A2 | 骨形成不全3型 |
COL1A2 | 骨形成不全4型 |
頭蓋骨癒合症候群をきたす遺伝子変異
FGFR2 | Antley-Bexier症候群2型 |
FGFR2 | アペルト症候群 |
FGFR2 | クルーゾン症候群 |
FGFR2 | ジャクソン・ワイス症候群 |
FGFR2 | ファイファー症候群1型 |
FGFR2 | ファイファー症候群2型 |
FGFR2 | ファイファー症候群3型 |
全身の異常をきたす遺伝子変異
JGA1 | アラジール症候群 |
CHD7 | CHARGE症候群 |
HDAC8 | コルネリア・デランゲ症候群5型 |
NIPBL | コルネリア・デランゲ症候群1型 |
MECP2 | レット症候群 |
NSD1 | ソトス症候群 |
ASXL1 | ボーリング・オピッツ症候群 |
SETBP1 | Schninzel-Giedion症候群 |
ヌーナン症候群をきたす遺伝子変異:1000~2000人に一人の罹患率です
BRAF | 心臓顔面皮膚症候群1型 |
CBL | CBL症候群(若年性骨髄単球性白血病を伴う/伴わないヌーナン症候群様疾患) |
KRAS | ヌーナン症候群3型 |
MAP2K1 | 心臓顔面皮膚症候群3型 |
MAP2K2 | 心臓顔面皮膚症候群4型 |
NRAS | ヌーナン症候群6型 |
PTPN11 | 若年性骨髄単球性白血病 (JMML) |
RAF1 | ヌーナン症候群8型 |
SHOC2 | 成長期脱毛を伴うヌーナン症候群類縁疾患 |
SOS1 | ヌーナン症候群4型 |
よくある質問
Q双子やvanishing twinでも検査可能ですか
はい。可能です。
Q妊娠何週から受けられますか?
9週から検査可能です。
Q父親は必ず同席しないといけませんか?
男性側の口腔粘膜も採取するため、当日はご両親揃って来院ください。旦那様が一緒に来られない場合は、先に検体採取キットをお送りすることも可能ですので、ご相談ください。
Q父親は何歳から高齢出産とみなされるのでしょうか?
大体40歳以上とされていますが、若い父親だと突然変異が起こらないという事ではありません。
Q男性の年齢が高齢であることが原因の疾患はどのようなものがありますか?
軟骨無形成症、Pfeiffer症候群、Crouzen症候群、Apert症候群、致死性異形成および骨形成不全症などがあります。これらの父親の高齢と相関する疾患は、典型的には精子を作るときに生じるDNAの誤り(突然変異)によって引き起こされ、生命予後やクオリティーオブライフに重大な影響があることが特徴です。
院長紹介
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つらいときや心細いとき、
必ずあなたに寄り添います。院長 仲田 洋美
妊娠したけど不安なあなたへ
情報が氾濫し、妊娠したことを屈託なく喜べない人が増えています。高齢出産が増えていることや、情報が氾濫していることから障害のある赤ちゃんじゃないかな?健康じゃない赤ちゃんだと育てられるのかな?と不安が大きくて。
その不安、遺伝専門医の私と一緒に解消しませんか?
おそらく日本一おせっかいな性格でなおかつ自身の初出産時の事故でつらい経験もしており、つらいとか心細い時、あなたに必ず寄り添います。
陽性になった方には全員、院長の携帯電話番号をお伝えして24時間連絡取れるようにしています。
略歴
- 1995年
- 高知医科大学医学部医学科卒業
高知医科大学医学部第三内科学教室(血液・呼吸器・感染症内科学教室)入局
- 2005年
- 高知医科大学第二外科学教室(心臓血管外科・消化器外科・呼吸器外科・乳腺外科)入局
高知医科大学第二外科学教室助教
- 2008年
- 香川大学医学部大学院がんプロフェッショナル養成プラン
- 2011年
- 兵庫医科大学医学部付属病院臨床遺伝部
- 2014年12月
- 新宿ミネルバクリニック開院
- 2018年3月
- 移転により、ミネルバクリニック開院
専門医・認定医・その他
▶︎ 日本内科学会認定内科専門医
▶︎ 日本臨床腫瘍学会認定がん薬物 療法専門医
▶︎ 臨床遺伝専門医制度委員会認定臨床遺伝専門医
▶︎ 日本プライマリ・ケア連合学会プライマリ・ケア指導医
▶︎ 麻酔科標榜医
▶︎ ICD制度協議会認定インフェクションコントロールドクター
▶︎ 日本化学療法学会認定抗菌化学療法認定医
▶︎ 日本癌治療学会認定がん治療認定医