NIPTでわかる単一遺伝子疾患・ボーリング-オピッツ症候群

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

# 605039

BOHRING-OPITZ SYNDROME; BOPS

 

代替タイトル、記号

BOS
C様症候群
OPITZ TRIGONOCEPHALY-LIKE SYNDROME

遺伝子  ASXL1
遺伝子座  20q11.21
表現型   ボーリング-オピッツ症候群
表現型OMIM  605039
遺伝子遺伝子座OMIM  612990
遺伝形式  常染色体優性

 

テキスト

C様症候群としても知られるBohring-Opitz症候群は、染色体20q11上のASXL1遺伝子(612990)のde novoヘテロ接合突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

 

説明

Bohring-Opitz症候群は、重度の子宮内発育遅延、哺乳不良、重度の精神遅滞、三角頭症、顕著な後頭縫合、眼球突出、顔面の火焔状母斑、上方傾斜した眼瞼裂、多毛症、手関節および中手指節関節の偏位を伴う肘および手関節の屈曲を特徴とする奇形症候群である(Hoischenら、2011年の要約)。

C症候群(211750)も参照。C症候群は、染色体3q13上のCD96遺伝子(606037)のヘテロ接合突然変異によって引き起こされる同様の表現型を伴う疾患である。

 

臨床的特徴

Bohringら(1999)は、Opitz trigonocephaly (C)症候群(211750)に似た症候群の非血縁例4例を提示した。しかし、これらの症例は、子宮内発育遅延、口唇・口蓋裂、眼球突出、網膜病変、上肢の屈曲変形、橈骨頭の脱臼、前額多毛を基にC症候群とは異なっていた。著者らはまた、以前はC症候群であると報告されていた(Addor et al., 1995; Oberklaid and Danks, 1975)文献中の2症例を同定し、その症例と同様の表現型を示した。6例とも散発性であった。著者らは、これらの乳児がC症候群の最も重篤な型または新たな実体を表している可能性があることを示唆した。(3)

Addorら(1995)はC-trigonocephaly症候群と横隔膜ヘルニアを合併した6歳女児例を報告している。この症候群のこの合併症の他の2例を彼らの報告に含めた。患者の最初の患者は、後顎、高アーチ口蓋、広い歯槽隆起、および異常な口小帯を示した。他の2例も同様の口腔顔面所見を示した。(1)

Bohringら(2006)は、前額部膨隆、前頭部火焔状母斑、後鼻孔、眼球突出、眼球前弯症、上傾性眼瞼裂、口唇裂/口蓋裂を含む顔面奇形の非常に特徴的な表現型を示すBohring-Opitz症候群の非血縁症例4例を追加報告した。いずれも重度の発育不全、発育不全、脳異常、上肢の屈曲変形を示した。その他の特徴として、多毛と難聴の可能性があった。Bohringら(2006)は、以前に報告された患者のレビューを提供した。(2)

Pierronら(2009)はBohring-Opitz症候群の患者を報告している。出生時、低体重、両側頭部の狭小化、前額部の膨隆、顔面血管腫、高眼球症、広鼻梁、膨れ上がった頬、耳垂の厚さ、高弓状口蓋を有していた。また、肘と左膝の関節不安定性、手関節の屈曲変形、カンプトダクチル症、橈骨頭の脱臼を認めた。脳MRIでは脳梁の低形成と環椎の奇形による上位頚管の狭小化を認めた。非常に哺乳不良で発育不良であった。その後の特徴として、多毛、痙攣、無呼吸の遷延エピソードが認められた。5歳9カ月時、著明な精神運動遅滞を認めたが、体重が増加していた。CD96遺伝子のコード領域に変異は認められなかった。(13)

Hoischenら(2011)は、ASXL1遺伝子のde novoヘテロ接合突然変異によるBohring-Opitz症候群の非血縁患者7例を報告した(分子遺伝学参照)。全患者がBohringら(2006)が提案した主な基準を満たしていた。性別は女性6例、男性1例で、年齢は2.5~24歳であったが、2例は生後6歳、23時間で死亡した。最も一般的な臨床的特徴は、子宮内発育遅延、摂食不良、重度の精神遅滞、多毛症、肘と手首の屈曲を伴う固定性拘縮、手関節と中手指節関節の尺側偏位、筋緊張低下、脱臼、および脳奇形であった。頭蓋顔面異形も特徴的であり、三角頭症、小頭症、小/後頭症、顔面血管腫、突出眼、広い歯槽隆起、低セットまたは後方回転した耳、および近視が含まれた。3例は発作、3例は網膜または視神経の異常、3例は仙骨陥凹、4例は再発性感染症、4例は手掌深部のしわを有していた。14歳と24歳の2人の高齢患者を調べたところ、顔面の外観と目立つ眼は年齢とともにあまり目立たなくなり、顔面母斑も退色することが示唆された。腫瘍はなかった。(6)

Maginiら(2012)は、分子解析により確認されたBohring-Opitz症候群の非血縁患者2例を報告した。罹患した女児は、小頭症および低張を伴って生まれた。彼女は典型的な顔面外観を有し、顕著な額、顔面母斑、眼球突出、毛様突起過多、低位および後方の角張った耳、細長い口蓋、高および狭い口蓋、ならびに外転した下唇を含んでいた。また、肘関節拘縮、姿勢異常、軽度の多毛が認められた。その後、発作、高度近視を発症し、発育不全を呈した。脳MRIでは側脳室の拡張、軽度の薄い脳梁、明らかな中等度の脊髄の萎縮を認めた。3歳時、軽度の肝腫大、胸腰椎側弯、言語を伴わない重度の精神運動遅滞を認めた。血縁関係のない男児は、部分的に融合した後頭縫合、顔面毛細血管腫、立ち上がった眼瞼裂、眼窩上隆起が低形成の目立つ眼、口蓋上隆起が高く狭い眼、低位耳、短頸、体幹筋緊張低下、脊柱側弯、著明な多毛症、停留精巣、股関節、膝関節、足関節の拘縮を伴う典型的なBOS姿勢、足の距骨迷走神経変形を有する三角頭症であった。発育不全を伴う摂食困難、近視があった。脳MRIでは脳室拡大、脳室周囲白質の髄鞘形成不全、脳梁低形成を認めた。7歳時、言語はなく、重度の全般発達の遅れがあった。ハワー、彼はイメージ、手紙、サインを通してコミュニケーションをとることを学び、社交を楽しんでいるようだった。(9)

臨床的変動

大崎ら(2006)は、兄が表現型が正常であった二卵性双生児の1例で、発育不全を伴う子宮内発育遅延、前頭縫合部を含む三角頭症、狭前額部、視神経萎縮、高弓口蓋、四肢の屈曲変形、血管腫など、C様症候群に類似した臨床症状が多く認められた新生男児を報告している。しかし、C様症候群の特徴とされてきた眼球突出を欠いていた。Osakiら(2006)は、この患者における発現はC様症候群とC症候群の重複の指標であることを示唆した。Osakiら(2006)が報告した患者では、Kanameら(2007)はC症候群(211750)で破壊されるCD96遺伝子(606037.0002)のヘテロ接合性変異を同定した。Kanameら(2007)は、この患者はC症候群に対して比較的重度の特徴を有していたことを指摘しているが、C症候群患者の中に(1)軽症型(C症候群)から重症型(C様症候群)に至るC症候群にスペクトラムの勾配があるのか、(2)遺伝的不均一性があるのかは不明であると述べている。また、Kanameら(2007)は、古典的C症候群でバランスのとれた転座(606037.0001)を有する患者においてCD96遺伝子の破壊が認められたことから、CD96変異がその疾患の様々な重症度と関連していることが示唆されている。(12)

 

診断

Bohring-Opitz症候群における共通の表現型の観察は、小頭症、三角頭症、口蓋異常、目立った眼および眼窩上隆起の形成不全、眼瞼裂の立ち上がり、鼻梁の陥没および前傾の鼻孔、顔面の火焔状母斑、低セット、後屈の耳、発育不全、および重度の発達遅延を含む診断基準の開発につながっている。さらに、患者は、肩の外旋および/または内転、肘および手首の屈曲、中手指節(MCP)関節での手関節および/または手指の尺側偏位を伴う、珍しく特徴的な肢位を有する(Maginiら、2012による要約)。

 

遺伝

少数の例外を除き、Bohring-Opitz症候群は散発性疾患として発生する(Hoischenら、2011)。Nakaneら(2000)、Lindorら(2000)、Brunnerら(2000)はBohring-Opitz症例のさらなる症例を報告しており、いずれも散発性であった。

Greenhalghら(2003)はBohring-Opitz症候群の兄妹を記載しており、常染色体劣性遺伝の可能性が示唆されている。(5)

 

分子遺伝学

直接シークエンシングと組み合わせたエキソームシークエンシングにより、Hoischenら(2011)は、Bohring-Opitz症候群の非血縁患者13例中7例において、ASXL1遺伝子の7つの異なるde novoヘテロ接合ナンセンス変異または切断変異(例えば、612990.0001-612990.0005参照)を同定した。表現型を有する6名の患者は突然変異を保有しておらず、遺伝的異質性が示唆された。Hoischenら(2011)は機能喪失機構を仮定した。ASXL1遺伝子は、体のパターン形成に関与するHOX遺伝子の活性化とサイレンシングの両方の維持、ならびにクロマチンリモデリングに関与するが、患者には特異的なホメオティック形質転換は認められなかった。

Bohring-Opitz症候群の古典的特徴を有する非血縁患者2例において、Maginiら(2012)はASXL1遺伝子の2つの異なるde novoヘテロ接合性切断型突然変異(612990.0006および612990.0007)を同定した。

リファレンス

  1. Addor, M.-C., Stefanutti, D., Farron, F., Meinecke, P., Lacombe, D., Sarlangue, J., Prescia, G., Schorderet, D. F. C trigonocephaly syndrome with diaphragmatic hernia. Counsel. 6: 113-120, 1995. [PubMed: 7546453related citations]
  2. Bohring, A., Oudesluijs, G. G., Grange, D. K., Zampino, G., Thierry, P. New cases of Bohring-Opitz syndrome, update, and critical review of the literature. J. Med. Genet. 140A: 1257-1263, 2006. [PubMed: 16691589related citations] [Full Text]
  3. Bohring, A., Silengo, M., Lerone, M., Superneau, D. W., Spaich, C., Braddock, S. R., Poss, A., Opitz, J. M. Severe end of Opitz trigonocephaly (C) syndrome or new syndrome? J. Med. Genet. 85: 438-446, 1999. [PubMed: 10405439related citations] [Full Text]
  4. Brunner, H. G., van Tintelen, J. P., de Boer, R. J. Bohring syndrome. (Letter) J. Med. Genet. 92: 366-368, 2000. [PubMed: 10861670related citations] [Full Text]
  5. Greenhalgh, K. L., Newbury-Ecob, R. A., Lunt, P. W., Dolling, C. L., Hargreaves, H., Smithson, S. F. Siblings with Bohring-Opitz syndrome. Dysmorph. 12: 15-19, 2003. [PubMed: 12514360related citations] [Full Text]
  6. Hoischen, A., van Bon, B. W. M., Rodriguez-Santiago, B., Gilissen, C., Vissers, L. E. L. M., de Vries, P., Janssen, I., van Lier, B., Hastings, R., Smithson, S. F., Newbury-Ecob, R., Kjaergaard, S., and 11 others. De novo nonsense mutations in ASXL1 cause Bohring-Opitz syndrome.Nature Genet. 43: 729-731, 2011. [PubMed: 21706002related citations] [Full Text]
  7. Kaname, T., Yanagi, K., Chinen, Y., Makita, Y., Okamoto, N., Maehara, H., Owan, I., Kanaya, F., Kubota, Y., Oike, Y., Yamamoto, T., Kurosawa, K., Fukushima, Y., Bohring, A., Opitz, J. M., Yoshiura, K., Niikawa, N., Naritomi, K. Mutations in CD96, a member of the immunoglobulin superfamily, cause a form of the C (Opitz trigonocephaly) syndrome. J. Hum. Genet. 81: 835-841, 2007. [PubMed: 17847009imagesrelated citations] [Full Text]
  8. Lindor, N. M., Ramin, K. D., Kleinberg, F., Bite, U. Severe end of Opitz trigonocephaly C syndrome. (Letter) J. Med. Genet. 92: 361-362, 2000.
  9. Magini, P., Della Monica, M., Uzielli, M. L. G., Mongelli, P., Scarselli, G., Gambineri, E., Scarano, G., Seri, M. Two novel patients with Bohring-Opitz syndrome caused by de novo ASXL1 mutations. J. Med. Genet. 158A: 917-921, 2012. [PubMed: 22419483related citations] [Full Text]
  10. Nakane, T., Kubota, T., Fukushima, Y., Hata, Y., Ishii, J., Komiyama, A. Opitz trigonocephaly (C)-like syndrome, or Bohring-Opitz syndrome: another example. (Letter) J. Med. Genet. 92: 361-362, 2000. [PubMed: 10861668related citations] [Full Text]
  11. Oberklaid, F., Danks, D. M. The Opitz trigonocephaly syndrome: a case report. J. Dis. Child. 129: 1348-1349, 1975. [PubMed: 1190170related citations] [Full Text]
  12. Osaki, M., Makita, Y., Miura, J., Abe, N., Noguchi, S., Miyamoto, A. A Japanese boy with apparent Bohring-Opitz or ‘C-like’ syndrome. (Letter) J. Med. Genet. 140A: 897-899, 2006. [PubMed: 16528754related citations] [Full Text]
  13. Pierron, S., Richelme, C., Triolo, V., Mas, J. C., Griffet, J., Karmous-Benailly, H., Quere, M., Kaname, T., Lambert, J.-C., Giuliano, F. Evolution of a patient with Bohring-Opitz syndrome. J. Med. Genet. 149A: 1754-1757, 2009. [PubMed: 19606480related citations] [Full Text]

 

 

 

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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