革新的NIPT｜カリオセブン|全染色体を部分欠失重複までカバー

欧州研究機構のアドバンスグラントで行われるNIPTの臨床試験に日本から共同参加する栄誉を頂きました。 ミネルバクリニックでは、世界中の国際認証を受けた遺伝子検査機関を厳選して業界オンリーワンの検査体制を整えています。

当院では高い専門性と技術を提供する診療を行っています。美容・脱毛クリニックのような無料カウンセリングは行っておりません。問診票は医師が状態を把握するため作成しており、診察の一部ですので配布時点で料金が発生しますことをご了承下さい。

当院の遺伝子検査は、世界的にも幅広い検査項目を扱っています。先進的医学検査としてその後のフォローアップも行い、検査精度に反映させていく必要があり、すべて臨床研究という形で行っていることをご了承ください。

革新的NIPT｜カリオセブン|全染色体を部分欠失重複までカバー

現在最も技術的に進歩した全ゲノムの非侵襲的出生前検査（NIPT）です。染色体の異数性と染色体構造異常（7mbの大きさの欠失または重複）を全胎児ゲノムを全染色体の全領域において検出。さらに日本最大級の9疾患の微細欠失症候群を検出します。ミネルバクリニック（東京）のみで検査可能です。

商品名はカリオセブンで、2020年7月16日より取扱開始しました。カリオセブンの検査会社は世界中でNIPTをはじめとする遺伝子検査を全般的に提供している巨大遺伝子検査ラボグループですのでご安心ください。

現在最も技術的に進歩した全ゲノムベースの非侵襲的出生前検査（NIPT）です。母体血漿からが検出されるセルフリー胎児DNA（cfDNA）を分析いたします。染色体の異数性と染色体構造異常（7Mbの大きさの欠失または重複）を全胎児ゲノムを全染色体の全領域において検出。さらに日本で最多の9疾患の微細欠失症候群を検出します。最近ではこうした小さな欠失や重複がお子様の知的・身体的発達障害に関係していることが注目されていますが、欠失や重複の部位や大きさにより症状は異なりますので専門家でないと結果の解釈が非常に困難です。

こちら、youtubeに説明動画をUpしてありますので、ご覧ください。

check!NIPT（新型出生前診断/非侵襲的出生前検査）関連コラム

第2世代とその他の世代の違いとは？

check!NIPTの世代とは？第1・第2・第3世代の違いを解説

リンク先のページに詳しく記載しておりますので、ぜひご覧ください。

ミネルバクリニックでは、ベリナタのベリファイが第1世代、カリオセブン、デノボが第2世代、スーパーNIPTが第3世代となります。

カリオセブンの特徴とは？

以下、カリオセブンの特徴を皆さんにお伝えしていきます。

１．全ての染色体ゲノムを網羅的に分析できる

カリオセブンは、胎児のすべての染色体のゲノムを分析し、核型に関して羊水検査に匹敵する内容を提供します。こうした点で非常に先進的NIPTです。

カリオセブンは、現在利用可能な最も技術的に進歩したゲノムワイドな非侵襲性出生前検査(NIPT)です。母体血漿からのセルフリー胎児DNA (cfDNA)分析を通して、カリオセブンは:胎児ゲノムを網羅的に調べて、異数性（トリソミーなど数の異常）のみならず、染色体の部分的な構造的異常(欠失または重複)を7Mb（700万塩基対の大きさ）で検出致します。

つまり、今までの第一世代の「全染色体検査」では、染色体の数の異常（トリソミー、モノソミーなど）という、1本単位で大きく増えている、減っているというものしかわからなかったのですが、カリオセブンでは染色体の部分的な増減がわかるようになりました。

非侵襲的出生前検査が誕生して現在までに利用可能な最も包括的な検査内容

カリオセブンは、非侵襲的検査において利用可能な先進的情報を提供するために、リーディングテクノロジーと他に類を見ない洞察を組み合わせました。カリオセブン、セルフリー胎児DNA (cfDNA)ベースの非侵襲性出生前検査で、胎児ゲノムのすべての染色体を分析いたします。

ほとんどのNIPTと同様に、21トリソミー(ダウン症（21トリソミー）候群)、18トリソミー(エドワーズ症候群（18トリソミー）)、13トリソミー(パトー症候群)および性染色体異数性(モノソミーX、トリソミーX、XXYおよびXYY)などの一般的な染色体異常をスクリーニングすることができます。しかし、胎児ゲノム全体にわたる構造的染色体異常(欠失または重複)、まれな異数体(12，18，21番以外の常染色体のトリソミー)など、出生時まで診断されなかった可能性のある他の染色体変化も見つけることができ、9つの臨床的に重要な微小欠失を分析致します。

カリオセブンで検査可能な微細欠失とは？

以下の9疾患が検査可能です。微細欠失症候群のパネルとしては最大となっています。

カリオセブンは、非侵襲的出生前検査の次世代型です。

カリオセブンは、一般的な異数体(21トリソミー、18トリソミー、13トリソミーおよび性染色体異数性)の検出のみに焦点を当てる他の非侵襲性出生前検査(NIPT)とは異なり、従前は侵襲性の出生前診断手技(羊水穿刺および絨毛検査)を用いて実施される胎児核型分析（染色体検査）からのみ得られていたレベルの情報を提供いたします。

胎児分画2％から4％に異常が多いことがわかりました。

胎児分画が2%から4%のサンプルでは、胎児分画FFが4%オーバーのサンプルと比較して、異数性の発生率が6倍増加する(6.9% vs. 1.1%, p<0.001)ことがわかりました

これらの高リスク妊娠は、4% の胎児分画（FF）のカットオフ値が使用されていれば同定されなかったものです。

胎児分画が低い検体は胎児の染色体異数性（トリソミー）のリスクが高い

胎児の異数性の発生率増加(4～10倍)が、胎児分画が低いためにcfDNA検査で報告可能な結果が得られなかったサンプルで報告されています。このことは、カリオセブンとして、低胎児分画で実証された精度のNIPT法を用いて、胎児のcfDNA量が非常に少ない検体を検査することの重要性を強調するものです。

カリオセブンは羊水検査や絨毛検査といった侵襲的検査に遜色ない高い染色体異常検出率を誇ります

検査方法異常検出率％
NIPT　13/18/21のみ71
NIPT　13/18/21/XY83.1
NIPT　全染色体7Mb＋9種微細欠失（マルチNIPTカリオセブン）95.5
古典的細胞遺伝学的核型検査（G分染法など）:　羊水・絨毛96.8
分子遺伝学的核型検査（FISH, マイクロアレイ、ゲノムシークエンス）:　羊水・絨毛99.9

微細欠失症候群は旧来のNIPTではスクリーニングできません

 染色体異常全体に占める割合％
T2152.5
T1813.2
T135.2
モノソミーX7.5
性染色体トリソミー4.9
染色体異常検出されず16.9
total100

旧来のNIPTで検出できなかった16.9％にカリオセブンを施行してみた結果

 旧来の染色体検査マルチNIPTカリオセブン
全染色体分析〇〇
7Mb以上の欠失・重複×〇
非侵襲的×〇
不均衡型転座転座〇〇
染色体分節の欠失・重複〇〇
微細欠失症候群の検出×〇
3倍体の検出〇×
診断的〇×

旧タイプNPTでは検出できなかった異常例の約75％が同定可能でした。

旧タイプNIPTとのパフォーマンスの比較

 旧型NIPTマルチNIPTカリオセブン
N1211412114
異常検出166196
確定診断例151169
偽陽性1527
偽陰性120
真陽性151169
真陰性1193611918
感度92.64100
特異度99.8799.77
陽性的中率90.9686.22
陰性的中率99.9100

特筆すべきは偽陰性がゼロであることです。

どうやってはかるの？

カリオセブンは、母体と胎児の双方らのDNAを含む母体の血液サンプルに対して実施されます。妊娠９週以上の女性に使用できます。血液サンプルを採取することによる身体的リスクは、通常ごくわずかです。

どこが違うの？

High resolution genome-wide Massively Parallel Sequencing (MPS)法を採用しています

塩基配列決定の深さの増大と出生前診断における業界をリードする専門知識を組み合わせることにより、カリオセブンは、現在までに利用可能な他の非侵襲性出生前検査とは異なり、幅広い解像度を提供いたします。
カリオセブンは、他のNIPT(50百万未満)よりも多くのシークエンスリードを使用しています。
シークエンスリードの多さは、より高い解像度、より高い感度および正確さを実現します。

MPSとは？

次世代シークエンシング(NGS)、または大規模並列シークエンシング(MPS)は、数百の遺伝子マーカーの同時分析を可能としています。MPSは各領域の基礎となるDNA配列を決定いたします。

利点

カリオセブン は、出生時に観察されるであろう染色体異常の99.1%を胎児のうちに検出致します。
カリオセブン では、出生前に羊水検査等で検出された染色体異常の92.6%、出生後に血液検査等で観察された染色体異常の96.2%が同定されます。

出生前に検出された染色体異常の95.5%と出生時に観察された異常の99.1%を出生前カリオセブン で同定し、侵襲的で出生前診断技術で得られた従来の胎児核型検査(96.9%)に非常に近い検出率レベルを達成いたしました。

カリオセブンのパフォーマンス

カリオセブンは、これまでの他の非侵襲的な出生前検査とは異なり、以前は侵襲的な出生前診断手技(羊水穿刺および絨毛検査)を用いて実施される胎児の核型分析からのみ利用可能であったレベルの情報を提供致します。

スクリーニングのレベル

全ての染色体に対する7Mbサイズのゲノムスクリーニングを致します。

胎児ゲノム全体にわたりる一般的な異数性、7Mbのサイズで染色体の構造的異常(欠失または重複)、まれな異数性(例えば9トリソミー、16トリソミー、22トリソミー)のスクリーニングが可能です。

カリオセブン検査ではすべての染色体異常のスクリーニングを行い、胎児ゲノム全体での7Mb（700万塩基対）のサイズの染色体物質の獲得または喪失、また9つの臨床的に重要な微小欠失を分析し、これらに関する情報を提供致します。

この検査は妊娠9週以上で、以下のいずれかの基準を満たす患者さんを対象といたします

  • 母親の年齢関連リスク(=35歳以上)
  • 母体血清スクリーニングでの陽性結果
  • 異常な超音波所見
  • 異数性を伴う妊娠歴
  • 親の染色体転座
  • 低リスク妊娠
  • 早期の正確な検査を希望し、異数性のリスクが平均的である患者
  • 侵襲的な診断手技を回避することを望む患者

つまり、どういう妊婦さんでもお受けになれます。

この検査は、以下の条件でも受けることが可能です

  • 単胎
  • 双胎
  • 卵子提供による妊娠または代理妊娠を含む体外受精技術により妊娠が達成された患者。

精度

カリオセブンの技術は最良の結果を保証いたします。

 T21T18T13性染色体稀な染色体のトリソミーCNV: Copy Number Variation
感度％100100100100100100
特異度％99.9999.9999.9999.9999.9999.99
陽性的中率％98.9995.3888.5784.6266.6768.75
陰性的中率％100100100100100100

やはりここでも特筆すべきは陰性的中率が100%であることです。

カリオセブンパフォーマンス・1

Positive cases
n=1011
Total follow-up
n=868		Trisomy 21Trisomy 18Trisomy 13性染色体
SCA		その他の
常染色体トリソミー、
染色体構造異常、
微細欠失		 Overall performance
真陽性
True positives
437
933715658781
偽陽性
False positives
3
18175483
真陰性
True negatives
71392
7177571828655984657770872
偽陰性
False negatives
2
00114
感度
Sensitivity(95%CI)
99.54%
(98.36% - 99.94%)
100%
(96.11% - 100.00%)		100%
(90.51% - 100.00%)		99.36%
(96.50% - 99.98%)		98.31%
(90.91% - 99.96%)		99.49%
(98.70% - 99.86%)
特異度
Specificity(95%CI)
100%
(99.99% - 100.00%)
100%
(99.99% - 100%)		99.99%
(99.98% - 100.00%)		99.97%
(99.96% - 99.99%)		99.88%
(99.98% - 99.99%)		99.88%
(99.86% - 99.91%)
陽性的中率
PPV(95%CI)
99.32%
(97.92% - 99.78%)
98.94%
(92.91% - 99.85%)		82.22%
(69.82% - 90.24%)		90.17%
(85.08% - 93.66%)		51.79%
(45.08% - 58.42%)		90.39%
(88.36% - 92.11%)
陰性的中率
NPV(95%CI)
100%
(99.99% - 100.00%)
100%
(99.99% - 100%)		100%
(99.99% - 100.00%)		100%
(99.99% - 100.00%)		100%
(99.99% - 100.00%)		99.99%
(99.99% - 100.00%)

経過がフォローできなかった陽性ケースが除外されています。T21(49)/T18(14)/T13(10)/SCA(36)/その他染色体(34)

カリオセブンパフォーマンス・性染色体

Sex
chromosome aneuploidies
X0
XXXXXYXYY
真陽性
True positives
52
275126
偽陽性
False positives
13
031
真陰性
True negatives
65724
657756574765776
偽陰性
False negatives
1
000
感度
Sensitivity(95%CI)
98.11%
(89.93% - 99.95%)
100%
(87.23% - 100.00%)		100%
(93.02% - 100.00%)		100%
(86.77% - 100.00%)
特異度
Specificity(95%CI)
99.98%
(99.97% - 99.99%)
100%
(99.99% - 100%)		99.99%
(99.99% - 100.00%)		99.99%
(99.99% - 100.00%)
陽性的中率
PPV(95%CI)
80%
(69.88% - 87.34%)
100%
(99.99% - 100%)		94.44%
(84.57% - 98.14%)		96.3%
(78.55% - 99.46%)
陰性的中率
NPV(95%CI)
100%
(99.99% - 100.00%)
100%
(99.99% - 100%)		100%
(99.99% - 100.00%)		100%
(99.99% - 100.00%)

陽性例のうちフォローアップされなかった例が除外されました。XO(18)/XXX(6)/XXY(7)/XYY(6)

カリオセブンパフォーマンス・その他

Other
abnormalities
RAA
基本以外の
常染色体トリソミー
Segmental abnormalities
(>7 Mb)
7Mbより大きな
染色体構造異常		Microdeletions*
(Segmental abnormalities <7Mb)
7Mbより小さな
染色体構造異常（微細欠失）
真陽性
True positives
33
205
偽陽性
False positives
36
162
真陰性
True negatives
46630
4668128743
偽陰性
False negatives
0
01
感度
Sensitivity(95%CI)
100%
(89.42% - 100.00%)
100%
(83.16% - 100.00%)		83.33%
(35.88% - 99.58%)
特異度
Specificity(95%CI)
99.92%
(99.89% - 99.95%)
99.97%
(99.96% - 99.99%)		99.99%
(99.99% - 100.00%)
陽性的中率
PPV(95%CI)
47.83%
(39.81% - 55.96%)
55.56%
(43.37% - 67.11%)		71.43%
(37.40% - 91.27%)
陰性的中率
NPV(95%CI)
100%
(99.99% - 100.00%)
100%
(99.99% - 100.00%)		100%
(99.99% - 100.00%)

陽性で経過が追えなかった症例を除外しています。RAA(25)/7Mbより大きな構造異常(7)/微細欠失(2)

費用

264000円
その他の検査との組み合わせは以下のリンクをご覧ください。
関連記事：ミネルバクリニックのNIPTの費用

異常のみつかった症例集

リンクをご覧ください。
染色体検査では見つからない欠失が見つかった症例
染色体検査では見つからない重複が見つかった症例
染色体検査では見つからない不均衡型転座が見つかった症例
染色体検査では見つからない微細欠失症候群が見つかった症例
染色体検査では見つからないコピー数の異常が見つかった症例

よくあるご質問

Q.双子でも検査可能ですか？
はい。単胎、双胎で検査がすべて可能です。
但し、双胎の場合、２絨毛膜（二卵性）の場合はこの検査はできません。（スーパーNIPTはどのメニューも可能です）
Q.カリオセブンで検出できるのはなんですか？
1.常染色体・性染色体、すべての染色体の異数性を検出いたします。
2.常染色体・性染色体、すべての染色体を7Mb幅でスキャンし、過不足のある領域をレポートします。（領域の数に制限はありません。）
3.微細欠失症候群は以下の9種類の疾患を検出いたします。

1p36欠失症候群
4p16.3欠失症候群
5p-症候群
15q12欠失症候群　：Prader-Willi症候群、Angelman症候群
22q11.2欠失症候群
Smith-Magenis症候群 (17p11.2)
11q23-q24.3欠失症候群(Jacobsen症候群)  OMIM# 147791  　　症例報告論文
8q24.11-q24.13欠失症候群（Langer-Giedion症候群）

4.あかちゃんの性別（単胎のみ）

Q.第一世代と第二世代の測定方法の違いはなんですか？
どちらもワイドゲノム法であることは同じですが。
ビン・フラグメントを計測する解析方法
第一世代ではビン・フラグメントを計測する解析方法（定性）であるのに対し、第2世代ではハプロタイプ再構成とモデル適合の手法で解析することです。正確性に影響が大きいリード回数も前者は50、後者は300以上となっていて、このため、第一世代と比べると第二世代では格段に正確性が増しています。

この記事の筆者：仲田洋美（医師）

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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