NIPTでわかる単一遺伝子疾患・エーラース・ダンロス症候群VIIB型

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。COL1A2遺伝子変異によるエーラース・ダンロス症候群VIIB型をご説明します。

遺伝子  COL1A2
遺伝子座  7q21.3
表現型  エーラース・ダンロス症候群VIIB型
表現型OMIM  617821
遺伝子遺伝子型OMIM  120160
遺伝形式 常染色体優性

# 617821

EHLERS-DANLOS SYNDROME, ARTHALASIA TYPE, 2; EDSARTH2

テキスト

Ehlers-Danlos症候群関節形成症2型(EDSARTH2)は、染色体7q21上のCOL1A2(120160)遺伝子ヘテロ接合突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

骨形成不全症のいくつかの型(例えば、OI1、166200参照)もまた、COL1A2遺伝子突然変異によって引き起こされる。

 

説明

Arthrochalasia-type EDSは、反復性の関節亜脱臼を伴う先天性股関節脱臼や極度の関節弛緩の頻度、皮膚病変が最小限であることから、他のタイプのEDSと区別されている(Byers et al.、 1997; Giunta et al.、 2008)。

関節形成不全型EDSの遺伝的不均一性の考察については、130060を参照のこと。

 

臨床的特徴

Lichtensteinら(1973)は、低身長、小さな下顎骨、かなりの過伸展性、および皮膚の打撲傷の増加を含む、先天性関節症を有する患者を報告した。患者はもともとプロコラーゲンプロテイナーゼの欠損があると考えられていたが、Steinmannら(1980)は、この患者におけるI型コラーゲンのα-2ポリペプチドの構造的突然変異の証拠を見出した。Steinmannら(1980)は、突然変異によってプロコラーゲンが、通常はNH2末端から余分な断片を切り離すペプチダーゼの作用に対して抵抗性になったと仮定した。等量のpro-N-alpha-2およびalpha-2鎖が産生され、両親は影響を受けなかったことから、患者の異常は優性突然変異を表していると推定された。

Eyreら(1985)およびSteinmannら(1985)はそれぞれ、EDS VIIの同様の症例を報告している。

Viljoenら(1987)は、EDS VIIのXhosa家系を報告した。母親とその4人の子供は、全身性関節弛緩症、関節脱臼と亜脱臼、頭蓋骨にワーミアン骨を有していた。著者らは、最後の特徴が以前に認識されていたよりもEDS VIIでより一般的である可能性を示唆した。

Nichollsら(1991)は、出生時に両側股関節脱臼を認め、Ehlers-Danlos症候群VIIB型の他の特徴を有する29歳の男性を報告した。患者の罹患した娘は、両側股関節脱臼、関節過柔軟性、内反尖足位の足、過伸展性皮膚で生まれた。これは、この疾患の伝播に関する数少ない観察所見の1つであった。

Carrら(1994)は、遺伝子解析(120160.0032)によって確認されたEDS VIIBの32歳女性を報告した。両側股関節脱臼、両膝亜脱臼、全身関節過可動性のほか、両側鼠径ヘルニア、臍ヘルニアで出生した。生涯にわたり、中等度の外傷後に手足の小骨の多発性骨折があった。罹患した兄が両側股関節脱臼で生まれ、35歳時にその後の変形性股関節症と人工股関節置換術に至った。また、手の著明なスワンネック変形があり、中手骨、橈骨遠位端、尺骨遠位端の多発骨折、膝蓋骨および肘頭の骨折を認めた。骨折の頻度は十代後に著しく減少した。2例とも鼻梁が陥凹していた。発端者の真皮、ならびに罹患した兄からの深部筋膜および股関節包の電子顕微鏡検査では、横断面のコラーゲン原線維はほぼ円形であるが、辺縁が不規則であることが示された。この家族で見出された頻繁な骨折の歴史は、VIIB型Ehlers-Danlos症候群に対してわずかに非定型であり、骨形成不全症との表現型の重複を示唆した。

Byersら(1997)は、3世代にわたる5個体が遺伝子解析によりEDS VIIBが確認された家系を報告した(120160.0042)。発端者は、関節の弛緩と支持されずに座ることができないため、生後9か月時に紹介された女児であった。患者の足と手首は180度背屈でき、患者の皮膚は柔らかく過伸展性であった。X線像で両側股関節脱臼を認めた。股関節の安定化にブレーシングは不成功であったため、16か月後に両股関節の観血的整復、関節包リーフィング、ギプス固定による内反骨切り術を行った。しかしながら、これらの手技はさらなる脱臼の予防には成功しなかった。患児の父親は生後1ヵ月時に両側股関節脱臼が確認された;ギプス包帯およびブレーシングは成功しなかった。1母指の中手指節関節の亜脱臼、他方の脱臼、第1中足関節の亜脱臼も存在した。兄は矯正不成功の両側先天股関節脱臼を有し、平均身長であった。この男性は、7週齢で股関節脱臼と右肘、膝蓋骨、指、足趾の脱臼を指摘された息子を有していた。初発例の父方祖父のX線写真では両側股関節脱臼を認め、松葉杖を使用して歩行困難であった。罹患した近親者には、骨折、歯または聴覚の異常、青色強膜、創傷治癒不良、ヘルニアは認められなかった。しかしながら、さらに罹患した5家系の臨床的特徴および以前に報告されたCOL1A2の突然変異を有する患者のレビューに基づき、Byersら(1997)は、骨折はEDS VIIの表現型の一部と考えるべきであると結論付けた。

 

分子遺伝学

Ehlers-Danlos症候群VIIB型(EDSARTH2)患者におけるI型コラーゲンの研究から、Eyreら(1985)は、COL1A2遺伝子の1つの対立遺伝子が、N-プロペプチダーゼ切断部位およびN-テロペプチド架橋配列にまたがる接合ドメインの15~20残基の欠失をもたらすde novo突然変異(120160.0001)を有することを明らかにした。

Steinmannら(1985)およびWirtzら(1987)により報告されたEDS VIIB患者において、Weilら(1988)はCOL1A2遺伝子(120160.0002)にヘテロ接合突然変異を同定し、これによりエクソン6のスキッピングおよび適切なコラーゲンプロセシングに必要なN-プロテイナーゼ切断部位の除去がもたらされた。

Lichtensteinら(1973)およびSteinmannら(1980)によって以前に報告されたEDS VIIB患者において、Weilら(1989)はCOL1A2遺伝子(120160.0003)にde novoヘテロ接合突然変異を同定し、その結果、エクソン6のスキッピングおよび適切なコラーゲンプロセシングに必要な切断部位の欠失が生じた。この患者における選択的スプライシングの発現は温度依存性であることがわかった。細胞研究は、誤スプライシングが31℃で効果的に消失し、39℃で100%に徐々に増加することを示した。この突然変異はCOL1A1(120150.0026)で見出された突然変異と同一である。

EDS VIIBの患者において、Nichollsら(1991)はCOL1A2遺伝子ヘテロ接合突然変異(120160.0021)を同定した。

Viljoenら(1987)が以前に報告したEDS VIIBを有するXhosa家系の罹患小児において、Watsonら(1992)はCOL1A2遺伝子(120160.0021)にエクソン6のスキッピングをもたらすヘテロ接合突然変異を同定した。

EDS VIIBの非血縁家系6家系の罹患メンバーにおいて、Byersら(1997)はCOL1A2遺伝子突然変異ヘテロ接合性を同定した(例えば、120160.0042参照)。

リファレンス

  1. Byers, P. H., Duvic, M., Atkinson, M., Robinow, M., Smith, L. T., Krane, S. M., Greally, M. T., Ludman, M., Matalon, R., Pauker, S., Quanbeck, D., Schwarze, U. Ehlers-Danlos syndrome type VIIA and VIIB result from splice-junction mutations or genomic deletions that involve exon 6 in the COL1A1 and COL1A2 genes of type I collagen. J. Med. Genet. 72: 94-105, 1997. [PubMed: 9295084related citations] [Full Text]
  2. Carr, A. J., Chiodo, A. A., Hilton, J. M. N., Chow, C. W., Hockey, A., Cole, W. G. The clinical features of Ehlers-Danlos syndrome type VIIB resulting from a base substitution at the splice acceptor site of intron 5 of the COL1A2 gene. Med. Genet. 31: 306-311, 1994. [PubMed: 8071956related citations] [Full Text]
  3. Eyre, D. R., Shapiro, F. D., Aldridge, J. F. A heterozygous collagen defect in a variant of the Ehlers-Danlos syndrome type VII. Biol. Chem. 260: 11322-11329, 1985. [PubMed: 2993307related citations] [Full Text]
  4. Giunta, C., Chambaz, C., Pedemonte, M., Scapolan, S., Steinmann, B. The arthrochalasia type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS VIIA and VIIB): the diagnostic value of collagen fibril ultrastructure. (Letter) J. Med. Genet. 146A: 1341-1346, 2008. [PubMed: 18409203related citations] [Full Text]
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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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