ベリナタ社との契約締結のお知らせはこちらをご覧ください。

全染色体について

keyword: 染色体異常 微細欠失(微小欠失) ダウン症候群 新生児 障害 全染色体 NIPT 新型出生前診断 非侵襲的出生前診断

https://minerva-clinic.or.jp/nipt/cgc_nipt/prenatal-prevalence/

こちらのページで認定遺伝カウンセラーの中山さんが判りやすく説明しています。

 

下のグラフは、2000年~2006年の間に、ヨーロッパの11か国の生後1年以内の赤ちゃん、
妊娠20Wまでの胎児死亡・性染色体異常による
妊娠中絶のデータから、染色体異常の頻度とタイプを分類したものです。
10,323症例のデータをまとめています。
これをみると、39%、つまり4割は通常のトリソミー検査(13・18・21)ではわからない異常だということになります。

出生前の染色体異常の割合

Rare chromosome abnormalities,prevalence and prenatal diagnosis rates from  population-based congenital anomaly

registers in Europe. Eur J Hum Genet.2012 May;20(5):521-6

 

染色体の異常はなぜ起こるの??

 

まず,染色体の異常がなぜ起こるかというと,細胞分裂の時,生殖細胞(精子,卵子)を作るのは通常の分裂とは違い減数分裂と言って,22本の常染色体と1本の性染色体のセットからなる2セットの染色体が1セットずつに分かれるというという特殊な分裂方法を取ります.

このとき,交叉したり分離したりするのですが,それがうまくいかないと疾患を引き起こします.これらは大きく二つに分類されます.

一つは染色体の部分的な異常で,通常,交叉の失敗によって引き起こされることが多いです.部分トリソミー(重複),部分モノソミー(欠失),転座などが挙げられます.

二つ目は異数体(数的異常)と呼ばれる,染色体の不足あるいは過剰による異常です.不完全な染色体の分離によって引き起こされることが多いとされています.

通常,染色体は2本で対をなしている(ダイソミーといいます)が,これが1本になるのが「モノソミー」,3本になるのが「トリソミー」です.

染色体にはくびれがあって,そこを境に短腕(p)と長腕(q)にわけられます.例えば5番染色体の片方の短腕が欠失することを5pモノソミーといい,5p-(ごピーマイナス)と表記いたします.

染色体の数や形態の異常を伴わない遺伝子の異常による病気は遺伝子疾患に,原因の明らかでない先天奇形症候群は奇形症候群に分類されます.

 

常染色体トリソミーとは?

トリソミーはほとんどの場合一方的に女性の年齢の高さと正の相関をします.卵子は女性が胎生期から存在し,細胞分裂もせず,生まれ変わったりもしない大変特殊な細胞です.

 われわれの細胞は一つ当たり一日5万から50万か所のDNA損傷を受けておりますが,DNA修復酵素があるため,たいていは問題になりません.しかし,DNA修復酵素が100万回に一回程度でエラーを起こします.このため,DNA損傷はどの細胞でも蓄積されていくのですが,通常の細胞は時間経過とともに死んで生まれ変わる為,これが大きく問題になる事はありません.しかし,卵子はDNAの損傷が積み重なっていく一方である為,女性の年齢とだけ正の相関をすると言われています.

ある常染色体がトリソミーとなると,その染色体にある遺伝子が1.5倍になるため,読み込まれるタンパク量も通常の1.5倍になって様々な影響を及ぼすと考えられます.理論的にはどの常染色体にもトリソミーは起こるのですが,常染色体の完全なトリソミーは13番染色体,18番染色体,21番染色体の3種類以外はごくまれにしか存在しません.この理由は,他の常染色体には遺伝情報が多いため,トリソミーによる変化が致死的となり着床しない,または早期に流産するためとされています.

 

常染色体のトリソミーは染色体に含まれる遺伝子が多ければ多いほど,また重要な遺伝子が含まれる数が多いほど重症になる傾向にあります.

染色体の番号は基本的には染色体のサイズが大きい方から順番に振られているのですが(21番と22番は大きさと番号が逆転しています),染色体のサイズと遺伝子の量・重要性は正確に連動せず,常染色体で一番遺伝子の数が少ないのは一番小さい21番染色体の337個ですが,2番目に少ないのは18番の400個,3番目が13番の496個となっているのです.これに対して,21番と染色体のサイズの近い22番は遺伝子数701個,また,20番は710個となっています.このように,遺伝子数が少ない13・18・21の3種類の染色体は完全なトリソミーでも生存への悪影響が比較的小さく,出生時まで生存できる可能性がある程度あるのですが,これ以外の出生例が稀なのは生存への悪影響が大きすぎるからと考えられています.

1から6という大きい染色体では部分トリソミー除いてモザイクも含めて致死で,1トリソミーに至っては着床できません.

出生可能な常染色体トリソミーものでも,流産・死産で出生前に淘汰されることも多く,一番軽い21トリソミーでも7~8割は出生前に淘汰されるとされています.

 

 

1トリソミー        致死(出生報告なし)

2トリソミー        致死(出生報告なし)

3トリソミー        致死(出生報告なし)

4トリソミー        致死(出生報告なし)

5トリソミー        致死(出生報告なし)

6トリソミー        致死(出生報告なし)

7トリソミー        モザイクでのみごく稀に出生例あり(完全型は致死)

8トリソミー        ごく稀に出生例あり

9トリソミー        ごく稀に出生例あり

10トリソミー      モザイクでのみごく稀に出生例あり(完全型は致死)

11トリソミー      致死(出生報告なし)

12トリソミー      モザイクでのみごく稀に出生例あり(完全型は致死)

13トリソミー      パトウ症候群

14トリソミー      モザイクでのみごく稀に出生例あり(完全型は致死)

15トリソミー      致死(出生報告なし)

16トリソミー      モザイクでのみごく稀に出生例あり(完全型は致死)

17トリソミー      致死(出生報告なし)

18トリソミー      エドワーズ症候群

19トリソミー      致死(出生報告なし)

20トリソミー      モザイクでのみごく稀に出生例あり(完全型は致死)

21トリソミー      ダウン症候群

22トリソミー      ごく稀に出生例あり

 

 従って,NIPTで全染色体をする必要性に乏しいのではないか,ということで世界のガイドラインでは「やらない」ということになっています.

 しかし,選択肢としてあったほうがいい,というお声も多く頂戴しておりましたことから,今回,当院ではベリナタ社との契約を契機に全染色体検査を選択肢として提示できる体制にすることにしました.

 

Trisomy 21 (Down syndrome)

 

21番染色体のコピー数が多いことで起こり,ダウン症候群とも呼ばれます.

遺伝子の問題で起こる知的障害としては最も多いのがダウン症です.ダウン症候群の患者さんは,さまざまな程度の知的障害を抱え,平均IQは50です.

また,ダウン症候群の中には先天性心疾患などの臓器障害を抱えるお子さんもいて,外科的または医学的に治療が必要となったりします.

また,なかには視覚障害・聴覚障害が見られることもあり,大きくなってから認知機能障害が認められることもあります.

 

Trisomy 18 (Edwards syndrome)

 

18番染色体のコピー数が多いことで起こり,エドワーズ症候群と呼ばれます.

ほとんどが脳・心臓その他に先天的欠損を複数抱えています.子宮内での発育不全も一般的で,多くは流産や死産となります.

生きて生まれても1歳未満で亡くなることが多いです.生存している子供たちは知的障害・発育障害という問題に直面します.

 

risomy 13 (Patau syndrome)

 

13番目の染色体のコピー数が多いことで起こり,パトウ症候群とも呼ばれます.

ほとんどの子供たちは脳やその他の臓器に先天的欠損を抱えます.多くは流産や死産となり,生きて生まれても1年未満で亡くなることが多いです.

 

微細欠失(微小欠失)症候群について

 

 検査可能な5種類の微細欠失(微小欠失)症候群の頻度を合計すると,この5つのいずれかの微細欠失(微小欠失)症候群の出生確率は約0.07%となります.1000人で約0.7人.これを低いととらえるか,高いと捉えるのかは個々人により異なるのでしょう.しかし,該当する個体にとっては,当たる当たらないは0か1の世界.確率の世界と現実との間には埋められない溝があります.現実は何もかもを凌駕するのです.だから,「実際に当たるかどうか教えてほしい」というご意見はあってしかるべきであって,それを受けて自己決定したいという要求を間違っていると決めつけることは出来ないと思います.

 

微細欠失(微小欠失)症候群ってなあに?

微細欠失(微小欠失)症候群は染色体の一部の小さな断片がなくなることが原因で起こる疾患群です.
通常の染色体検査では検出できません.

ある一定の染色体に特異的かつ一般的に起こり,よく知られた遺伝性症候群に関連しています.ほとんどは両親からの遺伝ではなく新生突然変異(祖先から受け継いだものではなく精子や卵子ができるときにおこる突然変異のことです.)で起こり,危険因子や家族歴がありません.

 

検査の利益はなあに?

多くの微細欠失(微小欠失)症候群は,身体的精神的双方に障害をもたらし,深刻な健康問題を起こします.これらは血清マーカーテストや超音波検査では検出できません.ベリファイ・プラスでは絨毛検査や羊水検査といった侵襲的な検査に比較して非侵襲的な検査オプションとして微細欠失(微小欠失)症候群を提供いたします.

 

なぜベリファイ・プラス?

 ベリファイでは新型出生前診断を5つの微細欠失(微小欠失)症候群の検出に拡大しました.妊娠期のマネージメントや新生児を迎えるにあたり準備をすることができることを意図しています.

 

ベリファイ・プラスでは,臨床や研究のサンプル11万5千のなかから検討し,偽陽性の低さと22q11欠失で99.0%という陽性的中率,10.5%から66.7%というその他の微細欠失(微小欠失)症候群の陽性的中率を得ることができました.

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陽性的中率が10%くらいというものもあるので,意味がないのではという方もいますが
それは誤りです.
この検査はスクリーニング検査といって,正常と思われる人から異常かもしれない人をはじき出して確定診断につなげるための検査です.
検査の役割が違うのです.
肺がん検診でも,異常なしは確定,異常があれば診断までいろんな検査を重ねますよね?
それと同じです.

 

1p36欠失症候群 

1p36の欠失.発生頻度は1/4,000-10,000.

成長障害,重度精神発達遅滞,難治性てんかんなどの症状を来たします.

落ちくぼんだ眼,尖った顎などの特徴的な顔貌もほぼ全例に認められます.乳児期には筋緊張低下,哺乳不良が認められることもあります.合併症として先天性心疾患,難聴,斜視,白内障,肥満,稀に神経芽細胞腫を生じることがあります.

 

4p16.3欠失症候群 

Wolf-Hirschhorn Hirschhorn 症候群.頻度は1/9,6000.

  4番染色体短腕に位置する遺伝子群の欠失により引き起こされる疾患で,重度の精神発達の遅れ,成長障害,難治性てんかん,多発形態異常を主徴といたします.

   特徴的顔貌,成長障害,重度の精神発達の遅れ,筋緊張低下,難治性てんかん,摂食障害などが認められます.

 

5p-症候群

猫鳴き症候群

1/15,000~50,000.

低出生体重(2,500g未満),成長障害,新生児期から乳児期に認める甲高い猫のなき声のような啼泣は高頻度に認められる特徴的所見です.この他に小頭,丸顔,眼間開離,小顎,内眼角贅皮,耳介低位などの顔貌所見や筋緊張低下,精神運動発達の遅れの所見を伴います.

 

15q12欠失症候群

 Prader-Willi 症候群 父由来. 出生1/10,000~1/25,000 .

   内分泌・神経・奇形症候群.内分泌学的異常(肥満,低身長,性腺機能障害,糖尿病など),神経学的異常(筋緊張低下,特徴的な性格障害,異常行動)がみられる.小さな手足,アーモンド様の目,色素低下など奇形徴候を示します.臨床症状の特徴は,年齢毎に症状が異なることです.乳児期は,筋緊張低下による哺乳障害,体重増加不良,幼児期から学童期には,過食に伴う肥満,思春期には二次性徴発来不全,性格障害,異常行動,成人期には,肥満,糖尿病などが問題となります.

 Angelman 症候群. 母由来.出生 1/12,000.

   重度の発達障害(特に言語表出障害),失調性歩行,睡眠障害,容易に惹起される笑い発作,多動傾向,水の嗜好性,色白の皮膚,顔貌の特徴,小頭症,など.一方,他人との関わりをもちたがる点,洞察力や観察力が鋭い点,感受性が豊かな点などの長所も知られている.重症精神遅延,難治性てんかん(非定型欠神発作,ミオクロニー発作など),発達遅延,心合併症(肥大型心筋症,心奇形,不整脈),嚥下障害,呼吸不全,斜視などを合併.

 

22q11.2欠失症候群

  DiGeorge症候群.出生1/4.000.

  患者の80%は先天性心疾患を合併し,胸腺発達遅延・無形成による免疫低下,特徴的顔貌,口蓋裂・軟口蓋閉鎖不全,低カルシウム血症などを主徴とする.心疾患は,ファロー四徴症,肺動脈弁欠損,肺動脈閉鎖,主要体肺側副動脈の合併などがある.さらに,合併する免疫低下,血小板減少,肺高血圧などにより手術死亡の報告もあり,未だ効果的な治療方法は未確立,予後不良の疾患である.患者はたとえ生存しても,発達遅延や精神疾患,統合失調症などによる生活面の長期にわたる支障を来す.発達遅延,特徴的顔貌,先天性心血管疾患,口蓋裂,胸腺低形成,低カルシウム血症など多様な臨床症状を伴う.重症な心奇形に加え,低身長,血小板減少,汎血球減少,痙攣,斜視,気管支軟化症,脳萎縮,白内障,尖足,側弯症,腎奇形,尿道下裂,鎖肛,鼠径ヘルニアなど180以上の臨床症状が報告されている.

NIPT検査会社(ベリナタ社)契約締結のお知らせ

更新日 2018年7月吉日

神宮外苑ミネルバクリニックは、アメリカのベリナタ社と契約締結の運びとなりました。

NIPTに使用するセルフリー胎児DNA(cffDNA)は、イルミナ社の次世代シークエンサーNGSだけが分析できるようになっているため、この分野に限ってはイルミナのシェアは100%となっています。NIPTはアメリカのシーケノム社、ベリナタ社、アリオサ、ナテラ社が先行して開発し、それぞれ違うアルゴリズムを開発して判定していますが、分析する機器とそれを動かすプラットフォームは世界中すべてイルミナ社のものなのです。現在、たくさんの検査会社が世界中でNIPTの検査を行っていますが、この4社から技術移管を受けて行っているものが殆どだと考えられます。
ベリナタ社はのちに、そのイルミナ社が買収したため、イルミナ社の子会社となっています。

当院は、我が国の医療機関としては初めて、由緒正しいベリナタ社と直接契約することを許可されました。「専門医を持っていないと保険会社が契約してくれない」ので医師のほとんどが何らかの専門医をちゃんと取得しないと医師として仕事ができない「専門医文化」が確立している国がアメリカ。その国のNGSの世界のリーディングカンパニーから、臨床遺伝専門医が運営する医療機関であることを評価していただき、小さな国の小さなクリニックでも、専門医のライセンスだけできちんと認めてもらえるということを、今回当院がベリナタと契約できたことでお示しできたということは、非常に大きいことだと考えています。
当院は最先端の医療であることは間違いない遺伝診療の世界で、我が国の最先端をこれからも力強く歩んでいきたいと思います。
当院とベリナタ社の契約に際して、お世話になりました関係者の皆様に、謹んで深謝申し上げます。

医療機関としての規模や経営母体にかかわらず、専門医が専門医としてきちんと認められる社会にしていきたい、専門医の1人としてそう願っています。そういう意味で、今回、個人経営の医療機関である当院がアメリカの巨人に認められたことは本当に大きいと感無量です。これからも、専門医のライセンスだけを武器に、群れを嫌い、権威を嫌い、束縛を嫌い、自由に発想し、大胆かつ繊細に行動し、国民の皆様のための医療を提供していけるよう精進したく存じます。

仲田洋美 拝

 

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