自閉症遺伝子検査｜本人の診断・両親のリスク・次子の再発リスクを評価

1.　自閉症スペクトラム障害ASDとは？

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、社会性やコミュニケーション能力の発達が障害される疾患です。
かつて別の症候群であると考えられていた自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、小児期の崩壊性障害、および広汎性発達障害の4つの疾患が含まれています。徴候や症状は、多くの場合、生まれてからの2〜3年で明らかになり、人によって大きく異なります。自閉症スペクトラム障害ASDの人に共通する症状としては、制限的で反復的な行動、社会的障害、コミュニケーションの困難などが挙げられます。自閉症スペクトラム障害ASDの根本的な原因は一般的には不明であり、様々な要因が自閉症スペクトラム障害ASDの発症に寄与している可能性が高いと考えられています。自閉症スペクトラム障害ASDはいくつかの家族に共通しているようで、遺伝がいくつかのケースで役割を果たしている可能性が示唆されています。自閉症スペクトラム障害ASDの治療法はありませんが、薬物療法、作業療法、言語療法、理学療法などの組み合わせで患者さんの長期的な見通しを大幅に改善する治療法があります。

自閉症スペクトラム障害ASDは以下の特徴があります。

• ①社会的相互作用（コミュニケーション）の障害：他人の気持ちを理解・共感できないなど
• ②固執傾向：決まった手順を踏むことへの強いこだわり
• ③常同行動：反復または限定された行動を取る

医学的には、
①社会的相互作用とコミュニケーションの困難さ，②限定された反復的で常同的な行動・興味・活動を中核症状とする幼児期早期から認められる神経発達障害と定義されます(DSM-5)｡

こうしたさまざまな状態をスペクトラム（連続体）としてひっくるめる診断名として自閉症スペクトラム（autism spectrum disorder; ASD）と呼ばれます。

以前は以下のように呼ばれて呼ばれていたものは、最新の診断基準であるDSM-5においては自閉症スペクトラム（ASD）という単一の診断名で表現することが再定義されました。

• 自閉性障害（自閉症）
• アスペルガー症候群
• 特定不能の広汎性発達障害
• 小児期崩壊性障害

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、幼少期の発達の非常に早い時期に現れ、重症度に差があり、社会的スキルの低下、コミュニケーションの問題、および反復的な行動によって特徴づけられる状態です。これらの問題は、社会的、学問的、雇用的な環境で機能する能力を阻害する可能性があります。また、自閉症スペクトラム障害ASDを持つ人は、不安、抑うつ、強迫性障害、摂食障害などの精神医学的問題のリスクが高くなります。

自閉症スペクトラム障害ASDの人は、1～2歳の早い時期から、他人との対話能力が低下し、物を扱うことに慣れていることが多い。また、アイコンタクト、表情、ジェスチャー、ボディランゲージなどの非言語的な社会的合図を理解し、使用することが困難である。これらの手掛かりを認識し、使用することができないため、他人の感情を理解したり、自分の感情を適切に伝えたりすることが困難になります。アイコンタクトや社会的相互作用の低下などの自閉症スペクトラム障害ASDの行動徴候は、2歳前に発見されることもあります。しかし、通常は2歳から4歳の間に診断されます。この時期には、他人と遊ぶことを学ぶなど、より高度なコミュニケーション能力や社会性が発達し始めます。

自閉症スペクトラム障害ASDにおける反復行動には、揺さぶったり、手を叩いたり、言葉や音の繰り返し（エコーリア）などの単純な動作が含まれることがある。このような行動は、忍耐と呼ばれている。自閉症スペクトラム障害ASDの人は、確立された日常生活に固執する傾向があり、スケジュールの変更などの混乱に対して強く抵抗することがあります。また、大きな音や明るい光などの感覚的な刺激に耐えられないこともあります。

社会性やコミュニケーションの困難さや異常な行動が自閉症スペクトラム障害ASDを定義していますが、自閉症スペクトラム障害ASDに罹患した人は、幅広い知的能力や言語能力を持つことができます。自閉症スペクトラム障害ASDの人の大多数は軽度から中等度の知的障害を持っていますが、他の人は平均的から平均以上の知能を持っています。中には、音楽、数学、記憶などの分野で、全体的な機能レベルを大幅に上回る特定の認知能力を持つ人もいます。

自閉症スペクトラム障害ASDの人の中には、全く話さない人もいれば、流暢に言語を使う人もいます。しかし、流暢に話す自閉症スペクトラム障害ASDの人は、しばしば言語コミュニケーションに関連した問題を抱えています。彼らは単調な声で話したり、変わった発声の仕方をしたり、変わった話題を選んだりすることがあります。

以前は別個の症状として分類されていたいくつかの診断は、現在では自閉症スペクトラム障害ASDの診断の下にグループ化されています。例えば、自閉症は、言語コミュニケーションが制限されているか、または欠如している場合に使用される用語であり、多くの場合、知的障害と組み合わせて使用されていました。対照的に、アスペルガー症候群は、以前は、平均的または平均以上の知能の影響を受けた個人に適用された診断であり、彼らの言語発達に遅れはありませんでした。広義の自閉症スペクトラム障害ASDの診断が確立されたのは、多くの影響を受けた個人が狭義の診断の厳密な定義から外れており、彼らの知的およびコミュニケーション能力は時間の経過とともに変化する可能性があるためです。しかし、以前はいずれかのサブタイプと診断されていた人の中には、新しい包括的診断のすべての基準を満たしていない人もいます。

2.　自閉症スペクトラム障害ASDの頻度

自閉症スペクトラム障害ASDは一般的な疾患であり、男性の約5倍、女性の約5倍の割合で発症しています。
最近のアメリカ疾病予防管理センター（CDC；Centers for Disease Control and Prevention ）の統計では，実に５９人に一人が自閉症と診断されています。

自閉症スペクトラム障害ASDと診断される子供の数は、過去数十年の間に急速に増加しています。米国におけるこの障害の有病率は、2014年には68人に1人と推定され、わずか2年前の88人に1人から増加しています。自閉症スペクトラム障害ASDという言葉が使われる前の1980年代には、自閉症の有病率は約2,000人に1人と報告されていました。しかし、これが自閉症スペクトラム障害ASDの有病率の本当の増加を表しているのか、それとも自閉症スペクトラム障害ASDに特徴的な行動が診断され分類されてきた方法の変化を反映しているのかは不明です。

日本でも約2～4％のお子さんが発達障害と報告され、20年前の実に10倍となっています。

3.　自閉症スペクトラム障害ASDの診断的特徴

ASDの症状は、発達とともに次第に顕在化するので、典型的には生後2年目までに気づかれます。
しかし、社会との相互関係の障害であるため、症状の程度や環境によっては、必ずしも幼少期に明確になるとは限りません。
障害がごく軽度の場合は、社会的に自立して生活することが可能と考えられます。
しかし、社会生活を営むうえでストレスを受けやすく、不安や抑うつなどを呈しやすいため、成人してから診断される場合があります。
☛社会との相互関係の障害なので、早期に発見して適切な療育をすることが肝心だと思います。

診断基準

１．社会的相互作用とコミュニケーションの障害

言語的および非言語的な障害を指します。

言語的な障害とは，完全に会話が欠如しているものから、言葉の遅れ・会話の理解が乏しい・反響言語・格式ばった字義どおりの言語の使用などを指し、多くのASD罹患者において言語的障害が認められます。

非言語的な障害とは、他者の行動の模倣の障害・他者との情動の共有の障害が認められます。

しばしば，コミュニケーションが一方的となるようです。
また、周囲の状況に合わせて自分の振る舞いをコントロールすることに障害が見られます。

２．限定された反復的で常同的な行動・興味・活動

運動・発声・行動の繰り返しや、習慣への頑ななこだわり、変化への適応の障害といった、いわゆる柔軟性の障害が見られます。
また、視覚・聴覚・味覚・嗅覚・触覚などの感覚の過敏さ・鈍感さや，特異な興味などが認められることも特徴の1つとして挙げられています。

4.　自閉症スペクトラム障害ASDの症状

自閉症スペクトラム障害の徴候や症状は、一般的に生後2～3年で明らかになり、人によって大きく異なります。
一般的に、自閉症スペクトラム障害ASDの人に共通する特徴としては、制限的で反復的な行動、社会的障害、コミュニケーションの困難などがあります。

制限的・反復的な行動:

症状としては以下が挙げられます。

• 日常の変化に敏感
• 反復的な体の動き
• 動いている物体や物体の一部など、興味が過度に集中している。
• 数字、詳細、または事実など、特定のトピックに対する持続的で激しい関心。

社会的障害:

症状としては以下が挙げられます。

• 友達作りの難しさ
• インタラクティブなゲームができない
• アイコンタクトや笑顔に反応しない、またはアイコンタクトを避けることがある
• 他人と一緒にいるよりも一人でいることを好む
• 共感を得られない

コミュニケーションの困難さ:

症状としては以下が挙げられます。

• 言語の発達が遅い、または全く発達しない
• 会話の開始と維持に問題がある
• 言葉の代わりにジェスチャーを使う
• 他の人が興味を持っていないことに気づかず、あるいは他の人に反応する機会を与えずに、好きなテーマについて長々と話す。
• 奇妙な、場違いな、またはその人のコミュニケーション方法に精通している人だけが知っている特別な意味を持つ言葉を使用しています。
• 表情や動作、身振り手振りが、言われていることと一致しない場合があります。
• 歌のように聞こえたり、フラットでロボットのように聞こえたりするような珍しい声のトーン
• コマーシャルなどの単語や暗記した文章を繰り返す

5　自閉症スペクトラム障害ASDの原因

1,000以上の遺伝子の変化がASDと関連していることが報告されているが、その多くは確認されていません。多くの一般的な遺伝子変異は、そのほとんどが同定されていないのですが、自閉症スペクトラム障害ASD発症のリスクに影響を与えると考えられています。しかし、その遺伝子変異を持つすべての人が発症するわけではありません。遺伝子変異のほとんどはわずかな影響しかなく、多くの遺伝子の変異は、親の年齢、出生時の合併症、その他同定されていない環境的危険因子と組み合わされて、この複雑な状態を発症する個人のリスクを決定します。遺伝子以外の要因は、自閉症スペクトラム障害ASDリスクの最大40％に寄与していると考えられています。

対照的に、自閉症スペクトラム障害ASD患者の約2～4％では、まれな遺伝子変異または染色体異常がこの疾患の原因であると考えられており、多くの場合、身体の様々な部分に影響を及ぼす追加の徴候や症状を伴う症候群の特徴となっています。例えば、ADNP遺伝子の変異は、ADNP症候群と呼ばれる障害を引き起こします。ASDおよび知的障害に加えて、この状態は、特徴的な顔の特徴および他の多種多様な徴候および症状を伴います。希少な突然変異が自閉症スペクトラム障害ASDと関連し、しばしば他の徴候および症状を伴う他の遺伝子のいくつかは、ARID1B、ASH1L、CHD2、CHD8、DYRK1A、POGZ、SHANK3、およびSYNGAP1です。まれな遺伝子変異によって引き起こされる自閉症スペクトラム障害ASDを有するほとんどの個体では、変異は単一の遺伝子にのみ発生します。

ASDに関連する遺伝子の多くは、脳の発達に関与しています。これらの遺伝子から産生されるタンパクは、神経細胞（ニューロン）の産生、成長、組織化など、脳の発達の様々な側面に影響を与えています。産生されるニューロンの数に影響を与えるものもあれば、細胞間のコミュニケーションが行われるニューロン間の接続部（シナプス）や、シナプスで受信した信号をニューロン本体に運ぶ細胞突起（樹状突起）の発達や機能に関与するものもあります。多くは、他の遺伝子やタンパク質の活性を制御（調節）することで、神経系の発生に影響を与えています。

こうした遺伝子や他の遺伝子の変化が自閉症スペクトラム障害ASDの発達にどのように関係しているかはまだ不明です。しかし、研究によると、脳の発達の過程で、自閉症スペクトラム障害ASDの人の中には、通常よりも多くのニューロンが存在し、脳の外側の表面（大脳皮質）の一部で過成長を起こしている人がいることがわかっています。また、大脳皮質の正常な層の構造が乱れている部分がパッチ状になっていることもしばしばあります。通常、大脳皮質は6つの層から成り立っていて、出生前の発達過程で確立され、各層には特殊な神経細胞が存在し、神経接続のパターンも異なっています。大脳皮質の前頭葉と側頭葉では、感情や社会行動、言語などに関わる神経細胞や脳の異常が発生します。これらの異常は、ASDに特徴的な社会化、コミュニケーション、認知機能の違いの根底にあると考えられています。

6　自閉症スペクトラム障害ASDと高齢出産

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4068119/

高齢の親から生まれた子どもの自閉症に関するこれまでの報告では、どちらの親がリスクに寄与しているのか、あるいはどちらか一方がリスクに寄与しているのか、あるいは両方がリスクに寄与しているのかについて、相反する結果が得られている。我々は、約500万人の子供からなるカリフォルニア州の10年間の出生を分析した。自閉症の症例は、カリフォルニア州発達サービス省のデータベースから特定され、1990年から1999年までの出生ファイルにリンクされている。この母集団の規模の大きさから、他方の親の狭い年齢範囲に限定して、各親の年齢に対する自閉症リスクの傾向を観察することができた。分析は、両親の年齢と教育レベルに関する完全なデータを持つ単身出生に限定した（n=4,947,935、症例数=12,159）。我々は、父親の年齢に関係なく、母親の年齢が進むにつれて自閉症のリスクが一貫して段階的に増加することを観察したが、父親の年齢が進むにつれてリスクが増加したのは、主に若い母親、すなわち30歳未満の母親の間で観察された。母親の年齢によって父親の年齢の効果が異なることは、30歳を過ぎた母親の年齢の上昇による自閉症のリスクが父親の年齢によって寄与されたリスクを圧倒することを示しているのかもしれない。さらに、もし母親の年齢分布が1990年から1999年の間に変化する唯一の要因であったならば、1990年から1999年までの10年間に累積罹患率は4.6％しか上昇しなかったと予想されることを示した。

自閉症スペクトラム障害ASDと高齢出産の科学的概要

自閉症と親の年齢に関する報告では、母親、父親、またはその両方がリスクの増加に寄与しているかどうかについて、相反する結果が得られている。我々は、10年間のカリフォルニア州の出生コホートにおいて、親の年齢を限定した層を分析し、各親からの独立または従属効果を決定した。カリフォルニア州発達サービス局の記録から自閉症の症例を州の出生ファイル（1990-1999年）にリンクした。親の年齢と教育に関する完全なデータを持つ単身出生のみを対象とした（n=4,947,935、症例数=12,159）。多変量ロジスティック回帰モデルでは、母親の年齢の上昇は、父親の年齢に関係なく自閉症のリスクを単調に増加させた。25～29歳の母親と比較すると、40歳以上の母親の修正オッズ比（aOR）は1.51（95％CI：1.35～1.70）、または25歳未満の母親と比較すると、aOR＝1.77（95％CI：1.56～2.00）であった。対照的に、自閉症リスクは、主に30歳未満の母親の間で父親の年齢の上昇と関連していた：aOR =1.59（95％CI、1.37-1.85）対25-29歳の父親40歳以上を比較した。しかし、30歳以上の母親の間では、AORは40歳以上の父親対25-29歳で1.13（95％CI、1.01-1.27）であり、25歳未満の父親のAORとほぼ同じであった。親の年齢効果の異質性の最初の検討に基づいて、自閉症を発症する子供を出産する女性のリスクは生殖年齢を通して増加するようであるが、母親が30歳未満の場合は父親の年齢が自閉症のリスク増加をもたらすが、母親が30歳を過ぎている場合はほとんど影響を与えない。我々はまた、出産の遅れに向かって最近の傾向は、10年間でカリフォルニア州の自閉症診断の約4.6％の増加に貢献していることを計算した。

自閉症スペクトラム障害ASDと高齢出産の科学的概要のポイント

• 1．子どもの自閉症発症リスクと母親の出産年齢との間に顕著な相関性が認められた。
• 2．母親の出産年齢が5歳上がるごとに、子どもの自閉症リスクは18％ずつ上昇することが明らかになった。
• 3．なかでも、出産年齢が40歳以上の女性では、25～29歳で出産する女性よりも子どもの自閉症リスクが倍増することがわかった。
• 4．男性の高齢は女性が30歳未満の場合、子どもに高い自閉症リスクがあった
• 5．なかでも、夫が40歳以上で25歳未満で出産した女性では、夫の年齢が25～29歳の同年代女性よりも、子どもの自閉症リスクが約2倍高くなった。
• 6．夫の年齢が子どもの自閉症リスクに及ぼす影響は、「夫が年上で30歳未満で出産した女性」を除いては、ほとんど認められなかった。

関連記事

高齢出産と障害│自閉症の子供が生まれてくる確率とリスク

7.　自閉症スペクトラム障害（ASD）と遺伝の関係はあるのか？

自閉症と診断された方には、遺伝子検査を受けることをお勧めします。

残念ながら、日本では自閉症の人のほとんどの人が受けていません。遺伝子検査の世界が急激に進化しているので、診療している小児科、小児神経科の医師などがこうした状況を熟知できていないことに問題があります。

現在の遺伝子検査は、すべての人に答えを与えるものではありませんが、検査をしなければ、自閉症の考えられる原因や将来起こりうる病状を説明できるような情報を、一部の個人や家族に与えることができません。

あなたが遺伝子検査を受けるこころの準備ができたら、ミネルバクリニックにどうぞ。オンライン診療で全国から患者さんを受け入れております。この検査自体は検体は口腔粘膜で結構ですから、ミネルバクリニックからのキットを発送し、検体をとって送り返すだけです。遺伝子検査で得られるもの、得られないもの、結果の解釈などを事前に理解してもらうには、臨床遺伝専門医がが最適です。

通常の小児科などでは自閉症の検査としてマイクロアレイ検査と呼ばれる現在の標準的な遺伝子検査が提供されるでしょう。その中で、自閉症の原因と思われる遺伝子変異が見つかるのは、3〜10％と言われています。このような割合が少ない理由の一つは、マイクロアレイ技術の限界にあります。マイクロアレイ技術は、両親から受け継いだ60億文字のDNAのうち、ほんのわずかしかカバーしていません。

遺伝学的検査は急速に変化しています。2019年6月には、臨床家と科学者のグループが、標準的な遺伝子検査をエクソームシーケンスに移行することを推奨しました。この検査では、人間を作るのに関わる約2万個の遺伝子をコード化している遺伝情報のうち、エクソームと呼ばれる部分をより詳しく調べます。このように、より詳細な情報を得ることで、これまで見えなかった自閉症に関連する遺伝子変異を見つけることができます。この検査は、将来的には、標準的な検査として提供される可能性があります。

エクソームシークエンスは、遺伝子をコードするDNAを調べる、より詳細な検査です。この検査では、自閉症の潜在的な原因を約10～30％の確率で見つけることができ、知的障害のある人の場合は、より高い確率で遺伝子を発見することができます。

また、米国小児科学会は、発達障害、知的障害、自閉症の診断を受けた人には、マイクロアレイやエクソームシークエンスでは拾えないフラジールX症候群の特定の遺伝子検査を受けることを推奨しています。

また、遺伝子検査では、自閉症との関連性についてまだ十分な情報が得られていないDNAの変化を見つけることもできます。今後、より多くの研究が行われ、より多くの人々が参加するようになれば、これらの関連性についてより多くの情報が得られるようになるでしょう。遺伝子検査は進化しており、常に新しい情報が出てきますので、遺伝子検査の提供者と連絡を取り合うことが重要です。

遺伝子検査やその結果でわかることが更新されることがあります。以前の検査では検出されなかったDNAの変化や、検出されたが自閉症との関連性がわからなかった変化が、将来的にあなたにとって重要になる可能性があります。臨床遺伝専門医は新しい情報が利用可能になったときに、あなたに知らせることができます。 遺伝学的検査には多くの利点があります。ある人にとっては、自閉症の原因の可能性が高いことを知ることで、安心感を得ることができますし、答えを得るために医療機関を転々とする診断の旅を減らすことができます。

また、あなたと医療従事者が将来の計画を立て、適切な健康モニタリングを行い、将来的に医療検査の回数を減らすことができます。 もし、あなたの検査で、他の健康状態に関連することがわかっている特定の遺伝子変異が見つかった場合には、あなたの健康状態や日々の生活の質を向上させることができる治療法や療法をより早く受けることができるかもしれません。

遺伝子検査は、命を守るためのスクリーニングツールになります。自閉症に関連する遺伝子変異の中には、他の重篤な疾患のリスクが高いものがあります。例えば、PTEN変異体を持つ人は、がんやその他の合併症のリスクが通常よりも高くなります。この情報があれば、この遺伝子変異を持つ人は、がんのスクリーニングをより頻繁に受けることができます。てんかんやその他の健康状態のような深刻な病気に関連する遺伝子の変化があることを知ることは、あなたが健康で生き生きとした生活を送るために役立ちます。 また、検査結果から、自閉症の人に共通する他の健康状態についての情報を得ることができます。例えば、ある遺伝子の変化が特定の胃腸症状やホルモン分泌に関連している場合、医療機関はその情報をもとに、診察時にこれらの問題をスクリーニングし、モニタリングすることで、早期に治療したり、予防したりすることができます。 遺伝子検査は、自閉症の人にとって有益な健康情報をたくさん提供してくれます。

8.　自閉症スペクトラム障害（ASD）事例集

１．高齢出産だから

２．仕事がうまくいかない発達障害じゃないかと病院で言われた

３．自閉症遺伝子検査（ADHD）｜マネージメントが必要と判明

• 
• 仲田洋美総合内科専門医、臨床遺伝専門医、
  がん薬物療法専門医
  医療法人社団ミネルバ　神宮外苑ミネルバクリニック　院長

さらに詳しいプロフィールはこちら