自閉症スペクトラム障害(発達障害)パネル検査

この検査はお子さんを持つ前に当該ご夫婦で自閉症(発達障害)のお子さんを持つリスク評価や、すでに自閉症(発達障害)のお子さんがいらっしゃるご夫婦の次のお子さんの自閉症リスク評価をするための検査です。

1. 自閉症とはどういう疾患なのか?

自閉症は

①社会的相互作用(コミュニケーション)の障害:他人の気持ちを理解・共感できないなど
②固執傾向:決まった手順を踏むことへの強いこだわり
③常同行動:反復または限定された行動を取る

などといった特徴があります。

医学的には、
①社会的相互作用とコミュニケーションの困難さ,②限定された反復的で常同的な行動・興味・活動を中核症状とする幼児期早期から認められる神経発達障害と定義されます(DSM-5)。

こうしたさまざまな状態をスペクトラム(連続体)としてひっくるめる診断名として自閉症スペクトラム(autism spectrum disorder; ASD)と呼ばれます。

以前、
自閉性障害(自閉症),
アスペルガー症候群、
特定不能の広汎性発達障害、
小児期崩壊性障害
などと呼ばれていたものは、最新の診断基準であるDSM-5においては自閉症スペクトラム(ASD)という単一の診断名で表現することが再定義されました。

最近のアメリカ疾病予防管理センター(CDC;Centers for Disease Control and Prevention )の統計では,実に59人に一人が自閉症と診断されています。

ASDの診断的特徴

ASDの症状は、発達とともに次第に顕在化するので、典型的には生後2年目までに気づかれます。
しかし、社会との相互関係の障害であるため、症状の程度や環境によっては、必ずしも幼少期に明確になるとは限りません。
障害がごく軽度の場合は、社会的に自立して生活することが可能と考えられます。
しかし、社会生活を営むうえでストレスを受けやすく、不安や抑うつなどを呈しやすいため、成人してから診断される場合があります。
☛社会との相互関係の障害なので、早期に発見して適切な療育をすることが肝心だと思います。

診断基準

1.社会的相互作用とコミュニケーションの障害
言語的および非言語的な障害を指します。
言語的な障害とは,完全に会話が欠如しているものから、言葉の遅れ・会話の理解が乏しい・反響言語・格式ばった字義どおりの言語の使用などを指し、多くのASD罹患者において言語的障害が認められます。
非言語的な障害とは、他者の行動の模倣の障害・他者との情動の共有の障害が認められます。
しばしば,コミュニケーションが一方的となるようです。
また、周囲の状況に合わせて自分の振る舞いをコントロールすることに障害が見られます。
2.限定された反復的で常同的な行動・興味・活動
運動・発声・行動の繰り返しや、習慣への頑ななこだわり、変化への適応の障害といった、いわゆる柔軟性
の障害が見られます。
また、視覚・聴覚・味覚・嗅覚・触覚などの感覚の過敏さ・鈍感さや,特異な興味などが認められることも特徴の1つとして挙げられています。

自閉症スペクトラム障害(ASD)と遺伝の関係はあるのか?

遺伝性検討の歴史

自閉症スペクトラム障害の家族内での遺伝性については検討が重ねられてきました。

ASDは、 家族研究から遺伝率が~95%と非常に高く、遺伝因子の関与が強いのです。
ASDの有病率は02~1 .0%で、男女比は4:l と男性に多くなっています。
また, 遺伝因子と環境因子が組み合わさった多因子疾患であると考えられています。
疾患概念が拡大し、普及したことにより、有病率が劇的に増加しました。

ASDの遺伝学的研究

ASDの遺伝率は、50~95%と推定されています。
両親が同じ兄弟では3~10%程度と報告されています。
*Schaefel GB, Mendelsohn NJ ;Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders;Genet Med 15,399-407,2013
再発リスクは罹患者が女性の場合は7%、男性の場合は4%です。
複数の罹患者がいる場合には、少なくとも30%の再発リスクがあるようです。

しかし、こういう研究ではDSM-5の定義しているASDの診断基準よりも前の、より自閉症の臨床症状を拡大して用いているものが多いことに注意が必要で、拡大概念を用いた場合、診断率は高くなることに注意が必要です。

遺伝子変異による発症メカニズム

ASDの遺伝要因としては、 頻度(多い、稀、希少)、遺伝形式(常染色体遺伝性、X連鎖性、de novo多型)、 変化のタイプ(構造的異数体)、 コピー数多型(CNV:copy number variant)、 indel (挿入/欠失)、snp/”>一塩基多型(SNV:single nucleotide variant)、作用機序(相加的、劣性、優性、半接合) といった、すべての遺伝的リスクが関係するとされています。
これまでのゲノムワイド関連解析では個々のSNPの効果が非常に弱く、サンプルサイズが不足しているために検出でしたが、非常に多くのSNPの多遺伝子リスクがASDの変異の主たる要因である可能性が考えられています。

ASDの遺伝子研究が進むにつれて、リスクとなる遺伝子の異常は増える一方でしたが、それもだいぶおちついてきています。
現在、極めて詳細に同定できる稀な染色体の再配列が明らかになり、超顕微鏡的欠失や重複(CNVか、 より小さな構造的多型)、SNV、小欠失や重複のすべてがリスクとなり得ます。
*Genetics and genomics of autism spectrum disorder: embracing complexity Silvia De Rubeis, Joseph D. Buxbaum Human Molecular Genetics, Volume 24, Issue R1, 15 October 2015, Pages R24–R31

稀な変異は、罹患していない親からの遺伝か、減数分裂における配偶子形成の間に新生突然変異と考えられています。
常染色体性の機能を喪失する申請突然変異のSNVは優性遺伝し、非常に大きなリスクとなります。
タンパクの機能を障害するようなバリアントは優性遺伝、劣性遺伝、X連鎖の遺伝形式をとります。、
遺伝的な要因以外のASDのリスクはあるのですが、そのメカニズムはいまだ明確ではありあせん。
父と母の年齢は相関性があります。
父が高齢であるほど新生突然変異のSNVとCNVが増えるとされています。
父の年齢と比較して、母の年齢については解明されていませんが、母が高齢であるほど染色体異常が増えます。

以上より、ASDの遺伝的な発症メカニズムは、ありふれた多型と稀な多型の両方が感受性を決定し
そこに高リスクの遺伝的な因子や環境因子などが加わり、易罹患性の閾値を上回るとASDを発症するのではないか
と考えられるようになってきています。

染色体異常

染色体の異常は、ASDにおいて一貫して報告されています。
ASDの推定CNV頻度は5~21%で、たとえば16p11.2におけるCNVはASD罹患者の0。5~l%に認められます。

the Simons Foundatio Autism Reseach Initiative (SAFRI)
ASDの遺伝子研究の結果を統合しているリサーチリソースデータベース。
関連進伝子はCalegories lから6までスコアリングされていて、信頼性が高い順となっています。

GWAS

2000年代後半から,全ゲノム関連解析研究(GWAS)が行われ、3つの別の研究でCadherin9,Cadherin10,Semaphorin5A,MACROD2が自閉症関連遺伝子として示唆されました。

2015年にNatureに掲載された論文です。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25621899

アブストラクト:自閉症スペクトラム障害(ASD)は遺伝的に多様であり,数百の感受性遺伝子座が見つかっている.過去行われたマイクロアレイおよびエクソーム配列決定研究では,この疾患の散発性型と推定される単純家系(両親および1人のASD患児)におけるゲノムの一部が調査されている。われわれは、ASD患者170人からなる85の四人組(両親および2人のASD罹患同胞)の全ゲノムシークエンシング(WGS)を用いて明らかに家族性のASDの形態で、すべてのクラスの遺伝的変異(非コード変異を含む)および付随する表現型を包含する包括的データを作成した。

過去にASDまたはその他の神経発達障害と関連があると報告された遺伝子の新規およびまれな遺伝的一塩基変異および構造的変異を調べたところ、罹患した兄弟姉妹の一部(69.4%)が異なるASD関連遺伝子変異を保有していることがわかった。異なる遺伝子変異を有するこれらの兄弟姉妹は,同じ遺伝子変異を共有する兄弟姉妹よりも臨床的多様性を示す傾向があった。われわれの研究では,ASDにはかなりの遺伝的異質性が存在し、研究および臨床診断におけるすべての遺伝的および非遺伝的感受性変異を明らかにするためにWGSの使用が必要であることが強調されている。

自閉症スペクトラム障害の遺伝子パネル検査をなぜ扱うのか?

いろんな意見があると思いますが、当院は臨床遺伝専門医として地域で新型出生前診断NIPTを扱い、たくさんの患者さんたちが来院されます。
そんななか、上のお子さんが自閉症で下のお子さんも障害があると育てられない、本当は自閉症のリスクそのものを検査してほしい、というお声をたくさん頂戴いたしました。

また、お子さんが珍しい遺伝病だということがはっきりしていて、何年も通院しているのに,まったく次のお子さんを妊娠していいのかとか、どうなるのかとかということがご両親と医療従事者の間で話し合われていなくて、突然妊娠して当院に全国から駆け込んでくる、ということもあり、遺伝診療部がまだまだまったく大学病院にしかなくて敷居が高いため、気軽に相談できる状況にないという現実と、たとえ大学病院の遺伝診療部に行ったとしても、本当に乗ってほしい相談には乗ってもらえないという現実。

こうした現実のはざまで実際に苦しんでいる人々に手を差し伸べることは、やってはいけないことなのか?

臨床遺伝専門医として多くの新型出生前診断と一例一例向き合ってきたからこそ、こうした声を一つ一つ拾い上げ、わたしもともに歯がゆい思いをしてきました。
いろいろご批判もあるでしょうが、ミネルバクリニックでは専門医としてギリギリのところで患者さんのニーズと急速に進歩する科学技術の橋渡しをしていきたいと思います。

ミネルバクリニックの自閉症遺伝子検査の特徴

自閉症スペクトラム障害は多因子疾患ですので、ご自身で自閉症の遺伝子検査についてお調べになるときにどの遺伝子について調べたらよいのか悩まれると思います。当院の自閉症遺伝子検査では一度の検査で自閉症と関係する106遺伝子を検査することが可能であり、現時点で報告されている自閉症と関係する遺伝子をもれなく検査することができます。

Options

塩基配列(料金に含まれる)

欠失挿入(追加料金がかかります)

至急:結果が出るまでの期間が3-5営業日短縮されます

VUS除外:*VUS(variant of unknown significance)とは、病的意義がよくわかっていない変異のことを指します。

出生前検査の際の母体側のコンタミネーション解析 : この検査に関しては当面お取り扱いいたしません.

発端者とその親(両親)の同時検査

 

対象遺伝子

ANK3, ANKRD11, AP1S2, ARX, ATRX, AUTS2, AVPR1A, BDNF, BRAF, CACNA1C, CASK, CDKL5, CHD7, CHD8, CNTNAP2, CNTNAP5, CREBBP, DHCR7, DLGAP2, DMD, DOCK4, DPP10, DPP6, EHMT1, FGD1, FMR1, FOLR1, FOXG1, FOXP1, FOXP2, GABRB3, GABRG1, GNA14, GRIN2B, GRPR, HOXA1, HPRT1, HUWE1, IL1RAPL1, IMMP2L, KATNAL2, KCTD13, KDM5C, KIRREL3, L1CAM, LAMC3, MBD5, MECP2, MED12, MEF2C, MET, MID1, NEGR1, NHS, NIPBL, NLGN3, NLGN4X, NRXN1, NSD1, NTNG1, OCRL, OPHN1, PAFAH1B1, PCDH19, PCDH9, PDE10A, PHF6, PIP5K1B, PNKP, PON3, PQBP1, PTCHD1, PTEN, PTPN11, RAB39B, RAI1, RBFOX1, RELN, RPL10, RPS6KA3, SATB2, SCN1A, SCN2A, SHANK2, SHANK3, SLC16A2, SLC6A4, SLC9A6, SLC9A9, SMC1A, SMG6, SNRPN, SOX5, SPAST, ST7, STK3, SYNGAP1, TCF4, TSC1, TSC2, UBE3A, VPS13B, ZEB2, ZNF507, ZNF804A, ZNHIT6 ( 106 遺伝子 )

 検体

血液

抽出DNA

唾液*

口腔粘膜ぬぐい液*

*唾液・口腔ぬぐい液の場合、遠隔地の方でも遠隔診療(ビデオスルーでの診察の事をいいます)で遺伝カウンセリングをしたのち検体を当院にお送りいただく形で、当院にお越しにならずに検査が可能です。遠方の方でもお受けいただけます。

検査の限界

全ての配列決定技術には限界があります。この検査は次世代シークエンサー(NGS)によって行われ、コード領域とスプライシングジャンクションを調べるためにデザインされています。次世代配列決定技術および我々のバイオインフォマティクス分析は、偽遺伝子配列または他の高度に相同な配列の寄与を優位に減少させますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において、病原性の対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を妨害する場合があります。サンガー法は、低品質スコアのバリアントを確認し適用範囲の基準を満たすために用いられます。整理されていれば、欠失/重複分析により、1つの全遺伝子(口腔ぬぐい液検体及び全血検体)を含み大きさが2つ以上の連続したエクソン(全血検体のみ)であるゲノム領域の変化を同定できます。この検査で単一エクソン欠失または重複が時々同定されることがありますが、日常的に検出されるものではありません。同定された推定上の欠失または重複は、直交法(qPCRまたはMLPA)によって確認されます。このアッセイは、限定されるものではありませんが、転座または逆位・反復身長(例:トリヌクレオチドまたはヘキサヌクレオチド)・大部分の調節領域(プロモーター領域)または深部イントロン領域(エクソンから20bpを超える)における変化のような疾患を引き起こし得る特定のタイプのゲノム変化を検出しません。このアッセイは、体細胞モザイク現象または体細胞突然変異の検出のためにデザインまたは妥当性が確認されていません。

特記事項

遺伝子 特記事項
MECP2 現在利用可能なMECP2技術(NGSおよびqPCR)は、MECP2遺伝子におけるエクソン1の単一エクソン欠失/重複の検出には適していません。
PTEN PTENを含めると、この解析にはPTENプロモーター領域の検査が含まれます。欠失/重複分析はこのプロモーター領域を含まず、コピーナンバーバリアントはこの領域について評価されません。
SHANK3 この遺伝子のエクソン1は現在の配列決定法には適用できないため、この領域については配列決定および欠失/重複分析は行いません。

結果が出るまでの期間

3-5週間

料金

25万円(遺伝カウンセリング料金は別途)※ご両親とお子さんの同時検査は各5万円で追加させていただきます.

カバー率

96% at 20x

 

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