BRAF

遺伝子名；BRAF

遺伝子名: v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B
別名：B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1
染色体番号: 7
遺伝子座: 7q34
関連する疾患:　心臓顔面皮膚症候群 Cardiofaciocutaneous syndrome

omim.org/entry/164757

機能

この遺伝子は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼのラフ/ミルファミリーに属するタンパク質をコードしています。このタンパク質は、細胞の分裂、分化、分泌に影響を与えるMAPキナーゼ/ERKsシグナル伝達経路の制御に役割を果たしています。この遺伝子の変異は、心臓障害、精神遅滞、特徴的な顔つきを特徴とする疾患である心筋梗塞症候群（CFC）[MIM:115150]と関連しています。また、この遺伝子の変異は、非ホジキンリンパ腫、大腸がん、悪性黒色腫、甲状腺がん、非小細胞肺がん、肺腺がんなど、さまざまながんと関連しています。

発現

Sithanandamら（1990）は、BRAFのキナーゼドメインに特有のオリゴマーを用いて、精巣cDNAライブラリーから全長のBRAFをクローニングした。この651アミノ酸のタンパク質は、計算上の分子量が72.5kDであった。BRAFは、RAFプロテインキナーゼに保存されている3つの領域、すなわち、仮説的なジンクフィンガー領域、セリン/スレオニンリッチ領域、C末端のキナーゼドメイン（仮説的なATP結合部位と触媒リジンを含む）をすべて含んでいる。また、BRAFのN末端はセリンリッチであり、CDC2（CDK1、116940）のリン酸化モチーフのコンセンサスとなっている。ノーザンブロット解析では、大脳、胎児脳、胎盤では10kbと13kbの転写産物が検出され、精巣では2.6kbと4.5kbの転写産物が検出された。また、精巣では10kbと13kbの転写産物の発現が少なかった。

Eycheneら（1992）は、BRAF遺伝子は、鳥類の細胞で検出される94kDのセリン/スレオニンキナーゼをコードする鳥類のc-Rmilプロトーンコジーンのヒトホモログであると述べている。このタンパク質は、mil/raf遺伝子ファミリーの他のタンパク質には見られないアミノ末端の配列を含んでいる。これらの配列は、鳥類ゲノムの3つのエクソンによってコードされている。Eycheneら（1992）は、これらの3つのエクソンがヒトのBRAF遺伝子に保存されており、鳥類の遺伝子と類似したアミノ酸配列をコードしていることを報告している。

自閉症スペクトラムASDとの関係

BRAF遺伝子のde novo missense variantは、Autism Sequencing Consortium（De Rubeisら、2014年）およびSPARKコホート（Wangら、2020年）のASDプロバンドで同定されている。16,000人以上の神経発達障害の症例における125の遺伝子の1分子分子反転プローブ（smMIP）シーケンシングと、ExACからの非精神疾患対照者との変異負荷の比較（Wang et al, 2020年、BRAFは、CADDスコアが30以上の超希少（MAF＜0.01％）なミスセンスバリアント（Mis30バリアント）が、偽発見率（FDR）5％未満で有意に多く存在する遺伝子として同定されました。この解析には、14人のBRAFにおける合計11個のMis30バリアントが使用され、このうち5人はASDの一次診断を受けたコホートから得られました。BRAF変異を媒介とする心筋梗塞症候群の患者は、2つの報告で、一般的に使用されているASD関連の診断ツールで測定すると、社会的障害や内在化／外在化の問題などの自閉症的特徴を頻繁に示すことが判明した（Alfieriら、2014；Advientoら、2014）。

その他の表現型

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