この記事の著者　仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）

NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR3遺伝子変異による軟骨形成不全をご説明します。

遺伝子　　FGFR3
遺伝子座　4p16.3
表現型　　軟骨形成不全
表現型OMIM　　146000
遺伝子・遺伝子型OMIM　　134934
遺伝形式　常染色体優性

# 146000

HYPOCHONDROPLASIA; HCH

テキスト

軟骨形成不全症は、軟骨形成不全症(ACH; 100800)で一貫して突然変異している4pに位置する線維芽細胞増殖因子受容体-3(FGFR3; 134934)の遺伝子の突然変異によって引き起こされうるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。軟骨形成不全症と推定されるすべての患者がFGFR3遺伝子の明らかな突然変異を有しているわけではなく、遺伝的異質性が示唆される。

説明

低軟骨形成症は、短肢の小人症、腰椎前弯、短く広い骨、および腰椎の椎弓根間距離の尾側の狭小化を特徴とする常染色体優性疾患である。軟骨無形成症にいくらか類似しているが、はるかに軽度であり、臨床的およびX線学的根拠により区別できる(Walkerら、1971)。

命名法

LamyとMaroteaux (1961)は低軟骨形成症という用語を示唆した。

臨床的特徴

Beals (1969)は、軟骨形成不全を分離する5つの家系を報告した。彼は、この障害の枝は通常は短く、リゾメリア（四肢の中で近位肢節つまり上腕と大腿の短縮が目立つもの）、メソメリア（中間肢節短縮型。四肢の中節、すなわち上肢では前腕、下肢では下腿が短縮する。）、またはアクロメリア（(遠位肢節短縮型。手足の短縮が目立つ）が存在しないが、メタフィルフレアリング（不正な骨幹端）が緩やかであることを発見した。短指症および肘関節伸展の軽度の制限が明らかになりうる。脊椎症状には、腰椎椎弓根の前後短縮が含まれることがある。脊柱管は狭窄していることもあれば、尾側に変化していないこともある。腰椎前弯が明らかなことがある。

Specht and Daentl (1975)は、中等度の近位性の身長短縮を伴い、頭蓋顔面の外観および手の形状が正常であった軟骨形成不全症の新規症例6例を報告した。

Glasgowら(1978)は、軟骨形成不全症の患者3例を記述している。診断の手がかりは、四肢が短く腰椎前弯を伴う身体比率の異常であったが、軟骨形成不全の極度の低身長または顔貌の特徴、手足が短く、頑丈であることであった。放射線学的特徴は、年齢が正常範囲よりも短い長管骨、ならびに広くわずかに弯曲し、軽度に発赤した骨幹端を含んでいた。椎体の変化は、脊柱管の軽度の先細りと腸骨上の仙骨の低関節形成から成っていた。骨盤は小さく、腸骨翼は正常に発赤していた。2例は大泉門閉鎖遅延を伴う大きな頭部を有していた。

Hall and Spranger (1979)は、軟骨形成不全症39例の検討で、大頭症が約半数の症例で認められたことを明らかにした。

軟骨形成不全症および軟骨形成不全症が対立遺伝子障害であるという証拠は、軟骨形成不全の父親および軟骨形成不全の母親の子孫における推定される遺伝的化合物の観察から得られた(McKusickら、1973)。Sommerら(1987)は、この小児について14歳時に追跡調査を行った。患者は重度の神経学的障害と深部腱反射とクローヌスの増加を有していた。彼女はほとんど言葉を話せず、歩けなかった。彼女の精神年齢は、10歳で試験したとき、約1歳であった。

遺伝

Beals (1969)は常染色体優性遺伝の明確な証拠を有する5家系を記載した。父から娘への伝播と母から娘への伝播の両方が報告されている。

診断

臨床的および放射線学的根拠に基づく軟骨形成不全症の診断はしばしば不明である。Appanら(1990)は、軟骨低形成症患者84例を対象に成長・成長ホルモン療法を検討しており、「頭蓋顔面がほぼ正常な低身長で、X線像上、L1からL5までの腰椎の椎弓根間距離の増加が、その他の肉眼的に測定可能なX線学的異常が認められない場合に不変であるという所見」に基づいて診断できることが示唆されている。「軟骨低形成症を、FGFR3遺伝子の変異を伴う軟骨低形成症様疾患、すなわち軟骨無形成症の軽度の対立遺伝子型と定義した場合、FGFR3遺伝子の完全な変異検索と照らし合わせて確認すると、上記の基準を用いることで、多くの偽陽性診断につながる可能性が高いと考えられる。

分子遺伝学

Bellusら(1995)は、FGFR3のチロシンキナーゼドメインの再発性突然変異が、軟骨形成不全症の非血縁患者14人中8人に存在することを示した。変異はヌクレオチド1620でCからAへのトランスバージョンを引き起こし、近位チロシンキナーゼドメイン(134934.0010)にasn540からlysへの置換をもたらした。したがって、軟骨形成不全症および軟骨形成不全症は、実際には致死性異形成症I型(例えば、134934.0004)およびII型(例えば、134934.0005)と同様に対立遺伝子である。軟骨形成不全症患者14例のうち6例はasn540からlysへの変異を保有していなかったため、軟骨形成不全症は他の遺伝子の変異、またはおそらくFGFR3の他の未検出の変異によって引き起こされたと考えられる。軟骨形成不全症患者の診療記録を再検討したところ、FGFR3のasn540-to-lys変異を有する人と有しない人との間に明らかな表現型の差は認められなかった。（3）

Rousseauら(1996)は、散発性低軟骨形成症患者13例と家族性症例の発端者16例を検討した。すべての散発性症例および16例中8例において、4p16.3に位置するFGFR3遺伝子のN540K突然変異が見出された。家族性症例6例では、4p16への連鎖は除外され、2家系は情報価値がなかった。臨床的比較では、4p16と連鎖していない患者の方が一般的に表現型が軽度であることが示された。（17）

Prinsterら(1998)は、最も一般的な放射線学的基準に基づいて、軟骨形成不全症と矛盾しない表現型を有する18人の患者を選択した。N540K突然変異の存在は、18人の患者のうち9人において制限酵素消化によって確認された。変異のない患者と表現型は類似していたが、これらの9人は相対的大頭症の付加的特徴を有していた。さらに、N540K突然変異を有する患者では、未変化または狭い椎弓根間距離と脛骨よりも長い脛骨との関連がより一般的であった。（15）

Ramaswamiら(1998)は、以前に記載された2つの突然変異、FGFR3における1620C-A (134934.0010)および1620C-G (134934.0012)について臨床的および放射線学的基準により診断された季肋形成不全の小児65人をスクリーニングした;65人の患者のうち28人(43%)が1620C-Aトランスバージョンについてヘテロ接合性であり、FGFR3のチロシンキナーゼドメインにおけるlys540からasnへの置換をもたらした。共通の1620C-A突然変異を有する小児は、軟骨形成不全の表現型に類似した重度の表現型、および幼児期の不均衡な身長を有するHCHの診断のための全ての基準を満たした。1620C‐A変異のない患者は比例的に短く、HCHと同じ放射線学的特徴と思春期成長促進の同じ失敗を伴って高齢で提示された。後者の群は平均年齢10.45歳まで注意を払わなかったが、1620C-A突然変異を有する群は診断時平均年齢5.8歳であった。（16）

Hugginsら(1999)は、父親がFGFR3遺伝子にG380R軟骨形成不全突然変異(134934.0001)を有し、母親がN450K軟骨形成不全突然変異(134934.0010)を有する軟骨形成不全/軟骨形成不全を有する8か月齢の女児を報告した。Chitayatら(1999)は、同時に、母親がG380R突然変異を有し、父親がN450K突然変異を有する軟骨形成不全/軟骨形成不全を有する幼児を報告した。分子解析の結果、両小児の複合ヘテロ接合性が確認され、ヘテロ接合条件ではどちらの条件よりも重度であったが、ホモ接合ACHよりも重度ではなかった中間の表現型を示した。（9）

Mortierら(2000)は、540位のアスパラギン残基がセリン残基(134934.0023)によって置換される結果となるAからGへの移行についてヘテロ接合である軟骨形成不全症の臨床的およびX線学的特徴を有する父親と娘を報告した。彼らは、軟骨形成不全の病因におけるチロシンキナーゼIドメインにおけるasn540部位の重要な役割に注目し、共通のN540K突然変異を有さない軟骨形成不全患者において、FGFR3のチロシンキナーゼIドメインの配列解析を実施して、その領域における他の変化を排除すべきであることを推奨した。（13）

Heuertzら(2006)は、共通の変異G380RおよびN540Kが除外された、軟骨形成不全を有する25人の患者および軟骨形成不全を有する1人の患者において、FGFR3遺伝子の18個のエキソンをスクリーニングした。著者らは、7つの新規ミスセンス突然変異を同定し、1つは軟骨形成不全患者(S279C; 134934.0030)、6つは軟骨形成不全患者(例えば、Y278C、134934.0031およびS84L、134934.0032参照)であり、突然変異は臨床的に軟骨形成不全と診断された残りの19人の患者では検出されなかった。Heuertzら(2006)は、6個の細胞外突然変異のうち4個が追加のシステイン残基を生じ、重度の表現型と関連していたことに注目した。（8）

Leroyら(2007)は、8歳時に黒色表皮腫とも診断された軽症型の軟骨形成不全症の女児において、FGFR3遺伝子(134934.0022)のミスセンス変異を同定した。（11）

ミクロアレイベースの次世代配列決定を用いて、軟骨形成不全を有する中国人女性を研究することにより、Wangら(2013)は、FGFR3の細胞外IgIIIループにおいてG342C突然変異(134934.0036)を同定した。この突然変異は、超音波スキャンで短い大腿骨と小人症が検出されたときに、女性の胎児にも認められた。Wangら(2013)は、塩基配列決定法により、HCHを他の骨格異形成と区別して、正確な診断が可能になると結論した。

異質性

Mullisら(1991)は、インスリン様成長因子I (IGF1; 147440)の欠損により、軟骨形成不全症の一部の症例が引き起こされることを示唆する所見を報告している。同博士らは、遺伝子組換えヒト成長ホルモンによる治療を受けているX線学的および臨床的基準により、軟骨形成不全に起因する低身長の小児20例を研究した。制限断片の特定のヘテロ接合パターンの頻度は、対照群よりも低軟骨形成症の小児で有意に高かった。r‐hGH治療に対する反応が脊髄脚長と坐骨下脚長の両方の比例的増加により特徴付けられた軟骨形成不全小児は、2つの共遺伝IGF1 RFLP対立遺伝子に対して全てヘテロ接合であった。r‐hGH処理による身体不均衡の強調を特徴とする反応を示した小児は、全てこれらの対立遺伝子のホモ接合体であった。ヘテロ接合の小児を含む5家系の研究では、IGF1遺伝子座のこの軟骨形成不全のサブグループへの強い連鎖(0組換え時のlodスコア=3.311)が実証された。2つのRFLP遺伝子座の各々における対立遺伝子は、この形質と強い連鎖不平衡にあった。（14）

Stoilovら(1995)は、23人の軟骨形成不全患者のうち21人でFGFR3遺伝子(134934.0001)におけるG380R突然変異を発見したが、研究された8人の軟骨形成不全患者では発見されなかった。さらに、軟骨形成不全を有する3世代家系における連鎖研究は、軟骨形成不全遺伝子座が位置する4p16.3領域におけるマーカーとの不調和な分離を示し、軟骨形成不全の少なくともいくつかの症例がFGFR3以外の遺伝子における突然変異によって引き起こされることを示唆した。（20）

Flynn and Pauli (2003)が報告した患者では、FGFR3遺伝子座および別の未同定遺伝子座の突然変異の二重ヘテロ接合体であると考えられたことから、軟骨形成不全症の遺伝的不均一性が明らかであると思われた。雌の発端者は軟骨無形成症の母親と軟骨低形成症の父親から生まれた二絨毛性、二羊膜性双生児であった。FGFR3遺伝子の突然変異は、一般的な軟骨形成不全突然変異の分子検査またはFGFR3遺伝子の配列決定のいずれによっても父親では同定されなかった。

リファレンス

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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