NIPTでわかる単一遺伝子疾患・ジャクソン-ワイス症候群

文責 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR2遺伝子変異によるジャクソン-ワイス症候群をご説明します。

遺伝子  FGFR1 FGFR2
遺伝子座 8p11.23 10q26.13
表現型  ジャクソン-ワイス症候群
表現型OMIM  123150
遺伝子・遺伝子型OMIM 136350 176943
遺伝形式 常染色体優性

# 123150

JACKSON-WEISS SYNDROME; JWS

概要

Jackson-Weiss症候群は線維芽細胞増殖因子受容体-2(FGFR2; 176943)をコードする遺伝子のヘテロ接合突然変異によって引き起こされるため、このエントリーでは数字記号(#)が用いられる。

Jackson-Weiss症候群と考えられる疾患を有する患者1例では、FGFR1遺伝子に変異が認められた(136350.0001参照)。

 

解説

Jackson-Weiss症候群(JWS)は、頭蓋縫合の早期癒合ならびに足のX線学的異常を特徴とする頭蓋骨癒合症からなる常染色体優性疾患である(Heikeら、2001年の要約)。

 

臨床的特徴

Jacksonら(1976)は、アーミッシュの家系における頭蓋骨癒合症、顔面中央部形成不全、および足の奇形の症候群を報告した。大趾の腫大と頭蓋顔面の異常はPfeiffer症候群(101600)を示唆したが、母指の異常は存在しなかった。全体で、88人の罹患者が観察され、別の50人が確実に罹患していると報告された。重症度が様々な常染色体優性家系パターンが観察された。実際に、表現型発現は非常に多様であったため、優性遺伝性頭蓋顔面異骨症および尖頭(古典的Apert症候群、101200を除く)の全スペクトラムが家系でみられた。Jacksonら(1976)は、CrossとOpitz (1969)によって、第2趾と第3趾の水かきを伴う同じ家系の1枝が、劣性遺伝を伴う非特異的な頭蓋骨狭窄を有すると報告されていることを指摘した。Jacksonら(1976)は、第2趾および第3趾の水かきを伴う他の家系員を同定した。彼らは、家族の罹患者全員が同じ優性疾患を有すると結論づけた。Jacksonら(1976)は精神遅滞は特徴ではないと結論しているが、Cross and Opitz (1969)が報告した患者の一部に存在していた。

Heikeら(2001)は、Jacksonら(1976)が報告した以前に認識されていなかった原家系の分枝を研究し、Jackson-Weiss症候群患者の臨床評価の一環として足部X線写真を含めることの重要性を強調した。分子遺伝学のセクションを参照。

Jackson-Weiss症候群の明らかな検証は、EscobarとBixler (1977)の報告によって提供された。

Winter and Reardon(1996)は、Jackson-Weiss症候群という指定は当面、「Crouzon症候群、Pfeiffer症候群、およびApert症候群の特徴を包含する頭蓋骨癒合症の表現型の極端な家族内変動を示す大きな家系のためにのみ使用すべきである」と提案した。FGFR関連頭蓋骨癒合症候群の病理学の混乱状態は、Cohen (1996)がWinter and Reardon(1996)の書簡で提起した論争によって示されている。

 

マッピング

10番染色体上の13のジヌクレオチド反復マーカーを用いた2点連鎖およびハプロタイプ解析により、Liら(1994)は、Jackson-Weiss症候群がクルーゾン症候群(123500)と同じ領域、10q23-q26にマップされることを示した。

除外試験

Lewanda et al. はJackson-Weiss症候群の原因遺伝子を第7番染色体短腕から除外するために、第7番染色体短腕全体にまたがるマーカーを用いており、Saethre-Chotzen症候群(101400)やGreig尖頭多合指症候群 (175700)が当てはまらないことを証明している。

 

分子遺伝学

Jackson-Weiss症候群が最初に記載されたファミリーの研究において、Jabsら(1994)は、線維芽細胞増殖因子受容体-2の遺伝子の免疫グロブリンIIIcドメインの保存領域にala344-to-gly (A344G; 176943.0007)変異を発見した。FGFR2遺伝子の突然変異は、クルーゾン症候群患者でも認められている。

Heikeら(2001)は、Jacksonら(1976)によって報告された元のファミリーの以前に認識されていない分枝を研究し、そして全ての罹患したメンバーにおいてFGFR2におけるA344G突然変異を見出した。この家系の発端者は、脚長の不一致と右足の第5指放線の片側性欠如を有していた。このファミリーは、この突然変異発現の広い可変性を示した。家族のこの分枝の罹患患者のうち、頭蓋骨癒合症の古典的な臨床的特徴を示したのは1名のみであり、全患者が足のX線学的変化を示した。

Jackson−Weiss症候群の患者において、Meyersら(1996)は、FGFR2遺伝子のエクソンIIIaにおける1045A−Cトランスバージョンのヘテロ接合性を同定し、gln289−to−pro (Q289P; 176943.0014)置換を生じた。

Roscioliら(2000)は、FGFR1 pro252-to-arg (P252R)突然変異を有するJackson-Weiss症候群と考えられるものを有する患者を報告した(136350.0001参照)。

リファレンス

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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