NIPTでわかる単一遺伝子疾患・エーラース・ダンロス症候群心臓弁型

文責 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。COL1A2遺伝子変異によるエーラース・ダンロス症候群心臓弁型をご説明します。

遺伝子  COL1A2
遺伝子座 7q21.3
表現型  エーラース・ダンロス症候群心臓弁型
表現型OMIM  225320
遺伝子・遺伝子型OMIM  120160
遺伝形式 常染色体劣性

# 225320

EHLERS-DANLOS症候群、心臓弁型、EDSCV

 

 

テキスト

Ehlers-Danlos症候群(EDSCV)の心臓弁型は、染色体7q21上のCOL1A2遺伝子(120160)のホモ接合性または複合ヘテロ接合突然変異によって引き起こされるという証拠のため、このエントリーとともに数字記号(#)が用いられる。

Ehlers-Danlos症候群の遺伝的不均一性の考察については、130000を参照のこと。

 

臨床的特徴

Shohetら(1987)は、Ehlers-Danlos症候群の軽微な徴候を示したが、1例に致死的な合併症を伴う外科的修復を必要とする大動脈の重度の変化を有する、10歳および11歳の非血縁患者2例を報告した。患者のうちの1人は4歳と7.5歳でそれぞれ死亡した同様に罹患した姉と兄を持っていた。

Schwarzeら(2004)は、関節の過可動性、皮膚の過伸展性、および心臓弁膜欠損を特徴とするEhlers-Danlos症候群のまれな劣性遺伝型を有する非血縁患者3例を記述している。1例目は45歳男性で、小児期からの反復性肩関節脱臼、小関節過可動性、漏斗胸、筋・腱断裂、両側鼠径ヘルニア、顎下および前額部の小瘢痕、膝・すね上の萎縮性瘢痕、易挫傷性、全般的に過伸展性で薄い皮膚のため、EDS II型(130010参照)の診断を受けていた。近視で両側乱視を有していた。患者は重度の僧帽弁逆流と大動脈基部の境界拡張を伴う中等度の大動脈弁逆流を有していた(McKusick, 2002)。Schwarzeら(2004)は、不整脈および心房細動のエピソード後、患者は僧帽弁および大動脈弁置換手術を受けたと報告している。手技自体は良好であったが、いったん人工弁を留置すると、まず僧帽弁輪(人工弁ではない)が心室から離れ、次いで大動脈弁が房室溝から離れ、最終的に左室全体の崩壊を伴う左室心筋を介した大量の漏出があり、患者は死亡した。Hataら(1988)およびKojimaら(1988)によって記載されていた2番目の患者も、EDS II型と診断されていた。38歳時、動悸、汎収縮期雑音、呼吸困難、疲労のため評価を求め、僧帽弁閉鎖不全症と診断した。僧帽弁置換術は成功的に行われた;Schwarzeら(2004)の報告時、患者は65歳であった。3人目の患者は30歳の男性で、表現型は正常な2番目のいとこ両親の子供であった。両側鼠径ヘルニアで生まれ、10代に扁平足としょう骨外反の外科的修復を受けた。患者は常に有意な大関節および小関節の過可動性を有しており、両側性の膝が反跳していた。患者の皮膚は軟らかく、過伸展性であり、腹部の外側面に線条があった。容易に打撲し、創傷治癒が遅延した。患者は大きな二次型心房中隔欠損、著しい僧帽弁逆流を伴う僧帽弁逸脱、および重度の大動脈弁逆流を有していた。29歳時の大動脈基部直径は36mmで、正常上限であった。著明な左室拡大をきたし、大動脈弁および僧帽弁を人工弁に置換したが、手術合併症はなかった。術前診断的心臓カテーテル検査の経過中に大腿動静脈の穿孔をきたし、心臓外科医は組織を極めて軟らかいと記載した。弟は過伸展性小関節と柔らかいが有意ではない過伸展性皮膚を有し、大動脈弁閉鎖不全のため25歳時に大動脈弁置換術を必要とした。

 

分子遺伝学

Schwarzeら(2004)が検討したEDS患者のうち2例では、COL1A2 mRNAの不安定性は、COL1A2遺伝子のスプライス部位突然変異に対する複合ヘテロ接合性に起因した(それぞれ120160.0045~120160.0046および120160.0047~120160.0048)。第3の患者Schwarzeら(2004)は、ナンセンス突然変異(120160.0051)のホモ接合性を同定し、これもCOL1A2 mRNAの不安定性をもたらした。

Malfaitら(2006)は、I型コラーゲンのα-2鎖(120160.0052)が完全に欠損している6歳男児の臨床的特徴を記録し、軽度の過可動性EDS (225320)を思わせる表現型と関連していた。成人期に発症する心臓弁膜症のリスクがあるため、超音波検査による注意深い心臓追跡が強く推奨された。Malfaitら(2006)が報告した6歳の患者は、既に僧帽弁の異常膨隆を示していた。Malfaitら(2006)は、α-2鎖が完全に欠損している患者における可変的な表現型の機序の可能性を示唆した。ほとんどの場合、根底にあるCOL1A2突然変異はナンセンス媒介RNA崩壊(NMD)と機能喪失効果をもたらす。表現型の結果は、成人期に心臓弁膜症を合併し、小児期に可動性亢進を伴うEDSの形態のものである。

 

リファレンス

  1. Hata, R., Kurata, S., Shinkai, H. Existence of malfunctioning pro-alpha-2(I) collagen genes in a patient with a pro-alpha-2(I)-chain-defective variant of Ehlers-Danlos syndrome. J. Biochem. 174: 231-237, 1988. [PubMed: 3383844related citations] [Full Text]
  2. Kojima, T., Shinkai, H., Fujita, M., Morita, E., Okamoto, S. Case report and study of collagen metabolism in Ehlers-Danlos syndrome type II. Derm. 15: 155-160, 1988. [PubMed: 3049731related citations] [Full Text]
  3. Malfait, F., Symoens, S., Coucke, P., Nunes, L., De Almeida, S., De Paepe, A. Total absence of the alpha-2(I) chain of collagen type I causes a rare form of Ehlers-Danlos syndrome with hypermobility and propensity to cardiac valvular problems. Med. Genet. 43: e36, 2006. Note: Electronic Article. [PubMed: 16816023imagesrelated citations] [Full Text]
  4. McKusick, V. A. Personal Communication.Baltimore, Md. 5/3/2002.
  5. Schwarze, U., Hata, R.-I., McKusick, V. A., Shinkai, H., Hoyme, H. E., Pyeritz, R. E., Byers, P. H. Rare autosomal recessive cardiac valvular form of Ehlers-Danlos syndrome results from mutations in the COL1A2 gene that activate the nonsense-mediated RNA decay pathway. J. Hum. Genet. 74: 917-930, 2004. [PubMed: 15077201imagesrelated citations] [Full Text]
  6. Shohet, I., Rosenbaum, I., Frand, M., Duksin, D., Engelberg, S., Goodman, R. M. Cardiovascular complications in the Ehlers-Danlos syndrome with minimal external findings. Genet. 31: 148-152, 1987. [PubMed: 2952379related citations] [Full Text]

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

プロフィールはこちら

 

Pocket