NIPTでわかる単一遺伝子疾患・ムエンケ症候群

文責 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR3遺伝子変異によるムエンケ症候群をご説明します。

遺伝子  FGFR3
遺伝子座  4p16.3
表現型  ムエンケ症候群
表現型OMIM  602849
遺伝子遺伝子型OMIM  134934
遺伝形式  常染色体優性

# 602849

MUENKE SYNDROME; MNKES

概要

Muenke頭蓋症候群は、染色体4p16上の線維芽細胞増殖因子受容体-3遺伝子(FGFR3; 134934)、pro250 to arg (P250R; 134934.0014)の特異的ヘテロ接合突然変異によって引き起こされるので、数字記号(#)がこのエントリーに使用される。

 

解説

ムエンケ症候群は常染色体優性遺伝疾患で、片側または両側の癒合、大頭症、顔面中央部の低形成、発達遅延を特徴とする。その他のより多様な特徴には、チムブル型の中節骨(指ぬき型手中節骨)、短指症、手根/足根骨癒合、および難聴がある。表現型は様々であり、検出可能な臨床症状がないことから複雑な所見まで幅がある(Abdel-Salamら、2011による要約)。

 

臨床的特徴

FGFR3遺伝子のP250R突然変異によって冠状骨癒合症が引き起こされた非血縁家系20家系の61人を基に、Muenkeら(1997)は、Pfeiffer症候群(101600)、Crouzon症候群(123500)、Jackson-Weiss症候群(123150)、Apert症候群(101200)など、以前に定義された頭蓋骨癒合症候群とは異なる新たな臨床症候群を定義した。頭蓋骨所見に加えて、一部の患者は、指ぬき型手中節骨、円錐骨端、手根および足根融合を含む、手および足のX線写真上の異常を有した。一部の症例では短指症がみられたが、Apert症候群またはPfeiffer症候群を示唆する臨床的に有意な合指症または母趾の偏位は、それぞれ認められなかった。感音難聴は一部に存在し、発達遅滞は少数にみられた。手足のX線所見は本症候群の認識に役立つが、他の頭蓋骨癒合症候群と臨床的に明確に区別できるわけではなかった。したがって、Muenkeら(1997)は、この疾患の特に頻度が高く、特徴的な特徴である冠状動脈癒合症の患者は全て、この特異的突然変異について検査すべきであることを示唆した。

FGFR3遺伝子のP250R突然変異を有する9人の報告において、Reardonら(1997)は、3人において単縫合頭蓋骨接合症を指摘した。彼らは様々な臨床像を記録した。9例中4例では精神遅滞が認められたが、頭蓋骨癒合症の管理とは無関係であった。ドイツの大家系において、Gollaら(1997)は、同一の突然変異を有する個人間でかなりの表現型のばらつきに注目した。Gripp et al. (1998)は、シノストーシス性前側斜頭症(文字通り「斜頭」)患者37例中4例にP250R突然変異を認めた。完全な親研究を有する3人の突然変異陽性患者において、極めて軽度の表現型を有する親が同じ突然変異を有することが明らかにされた。非癒合性斜頭症6例のうちFGFR3変異を認めたものはなく、縫合癒合症を追加した4例のうちFGFR3変異を認めたものはなかった。

Hollwayら(1998)は、P250R突然変異が中等度の常染色体優性先天性両側感音難聴と関連していた家系を報告した。ファミリーメンバーのいくつかはまた、P250R突然変異の既知の発現である頭蓋骨癒合症を有した。この5世代家系における症候性頭蓋骨癒合症の低い浸透率は、P250R突然変異を有するいくつかの家系が難聴単独で存在し得る可能性を高めた。(7)

Lajeunieら(1999)は、散発性または家族性の冠状頭蓋骨癒合症患者62例を対象に検討した。P250R突然変異は、27の無関係な家系(74%)からの20の発端者において同定されたが、35の散発性症例のうち6例(17%)のみがこの突然変異を有することが見出された。家族性および散発性症例のいずれにおいても、女性の方がより重度に罹患しており、女性の68%であったが、短頭症を有する男性はわずか35%であった。最も重度の罹患者では、両口側頭蓋骨癒合症は、側頭窩の遠視および著明な膨隆と関連しており、Lajeunieら(1999)が結論づけた特徴が臨床診断に役立つ可能性がある。Lajeunieら(1999)は、P250R突然変異は最もしばしば家族性であり、男性よりも女性においてより重篤な表現型と関連すると結論付けた。(9)

Lowry et al. (2001)は、冠状頭蓋骨癒合症、手の骨格異常、および感音難聴のメンバーがP250R突然変異を有していた家系を報告した。また、女性家系員1名にSprengel肩奇形(184400)とKlippel-Feil奇形(118100)に一致する多発性頸椎奇形が認められた。著者らは、突然変異を伴わない同一の表現型を示す追加症例を報告した。(10)

Muenke症候群と同様に、軟骨形成不全症(HCH; 146000)はFGFR3遺伝子の変異によって引き起こされる。FGFR3は神経系の発達を制御する役割を果たすことが知られている。Grossoら(2003)は、Muenke症候群患者および軟骨形成不全症患者の臨床所見および神経放射線学的所見を記述しており、これらの患者はそれぞれ内側側頭葉構造の両側性発育不全を有していた。両者は精神的に正常であり、早期発症側頭葉関連発作において類似性を示した。両患者で、EEGは両側側頭部放電を記録した。MRIでは側頭葉奇形が検出され、白質と灰白質の鑑別が不十分であり、回旋欠損、海馬の形が異常であった。軟骨形成不全患者はasn540‐to‐lysミスセンス突然変異(134934.0010)を有し、Muenke症候群患者はP250R突然変異を有した。

Kressら(2006)は、FGFR3 P250R突然変異によって引き起こされたMuenke症候群の24家系由来の42人の患者と、TWIST1遺伝子(601622)の突然変異によって引き起こされたSaethre-Chotzen症候群(SCS; 101400)の39家系由来の71人の患者との表現型比較を提供した。古典的SCS患者は、低セットの前頭毛線、眼瞼の肉眼的下垂、正常下耳長、拡張した頭頂孔、趾間ウェッビング、および二裂した末節骨を伴う広い母趾の存在により、Muenke表現型と区別できた。SCS患者はまた、早期進行性多縫合固定と正常な精神発達の結果として頭蓋内高血圧を有する傾向があり、ムエンケ症候群患者は精神遅滞と感音難聴を有する傾向があった。Kressら(2006)は、SCSとMuenkeは別々の症候群と考えるべきであると結論した。(8)

Shahら(2006)は、P250R突然変異によるMuenke症候群を有する女児が生後3日目に突然死した家系を報告し、おそらく頭蓋骨癒合症に関連する上気道閉塞に起因する呼吸不全に起因する。彼女の罹患した母親もこの突然変異を有しており、乳児期にTreacher Collins症候群(154500)と診断されていた。2歳女児もP250R突然変異を有していたが、呼吸障害を示さなかった。(15)

三角頭症の男児において、van der Meulenら(2006)は、母親にも存在するP250R突然変異を同定したが、この突然変異は両口腔癒合症の後遺症がほとんど検出されなかった。著者らは、FGFR1、FGFR2、およびFGFR3遺伝子のミューテーション分析は、非シンドロミックな引き金となっている子どもたちにおいて日常的に行われるべきであると提案した。

Dohertyら(2007)は、P250R突然変異に起因するミューンケ症候群を有する9人の患者、5人の小児および4人の成人を評価した。6例は二冠状骨癒合症、3例は単冠状骨癒合症であった。摂食および/または嚥下困難は、全ての小児で認められた。最も多い眼合併症は斜視であり、9例中4例に認められた。口腔所見は主に歯牙不正咬合と高度に弓状口蓋から成っていた。これらの患者およびさらに13人のムエンケ症候群患者のオージオグラムを再検討したところ、95%に軽度から中等度の低周波感音難聴が認められた。Dohertyら(2007)は、難聴はFGFR3変異の直接的な結果であり、頭蓋骨癒合症の二次的な影響ではないことを示唆した。患者および以前に報告されたMuenke症候群の312症例からのデータは、P250R突然変異を有する女性が男性よりも頭蓋骨症候群を有すると報告される可能性が有意に高いことを示した(p<0.01)。(2)

Mansourら(2009)は、P250R突然変異によるMuenke症候群患者37例の聴力を評価した。Muenke症候群患者は、有意ではあるが不完全浸透性、主に低周波感音難聴を示した。この所見はMuenke症候群のマウスモデルで確認された。(11)

Escobarら(2009)は、同一のde novo P250R突然変異を有するにもかかわらず、Muenke症候群の様々な症状を有する一対の同一の女性双生児を報告した。妊娠35週で生まれ、出生時に異常な頭部形状を有することが指摘された。出生前超音波で異常を示さなかった重症度の低い双生児は、突出した額、広く開いた前泉門、冠状頭蓋骨癒合症、頬骨形成不全を伴う重大な顔面中央形成不全、短い上向き鼻、低セット耳、および高アーチ状口蓋を伴う先頭脳症を有した。彼女はまた、5番目の指の短縮および軽度の斜指症を伴う近指症を有していた。行動異常は発達遅滞、全般性不安障害、ADHDなどであった。より重度の影響を受けた双生児は、妊娠25週で中脳水道狭窄による水頭症であることが認められた。バッグマスク換気を必要とする新生児無呼吸と徐脈があった。脳MRIでは左室後頭角の巨大な孔脳囊胞、水頭症、脳梁の欠如を認めた。手術を要した気管食道瘻を伴う心房・心室中隔欠損症、食道閉鎖症を有していた。頭蓋と顔面の特徴は他の双生児と同様であった。認知障害には広汎性発達障害、発達遅滞、ADHDがあった。両例とも両側感音難聴を発症した。妊娠はノルトリプチリンへの出生前曝露を合併していたが、Escobarら(2009)はこれが表現型に影響したとは考えていなかった。(3)

Abdel-Salamら(2011)は、FGFR3遺伝子におけるヘテロ接合性P250R突然変異による頭蓋骨接合症を有する、血縁系親から生まれた少年を報告した。右冠状、矢状、ラムドイド縫合癒合症に加え、白質と灰白質の分化不良の左半巨大脳症、脳梁発達不良、海馬異常を認めた。これらの頭蓋所見にもかかわらず、患者は軽度の発達遅延と対称的な筋力、緊張、および反射を有し、反射亢進を伴っていた。異形性の特徴は、左前頭隆起を伴う頭蓋顔面の非対称性、顔面中央部の形成不全、眼球突出、耳低位、および短指症であった。18か月齢で、第3脳室ろうを必要とする非対称性水頭症を発症した。術後の頭部MRIではChiari I様奇形を認めたが、大脳皮質の異形成は少なかった。さらに、腹部、下肢、背部にカール状、淡毛、楕円形の低メラニン斑があり、鼠径部に色素沈着過剰斑が1個認められた。これらの特徴の一部はこれまでMuenke症候群では報告されていなかったが、Abdel-Salamら(2011)は、この家系に血縁性があるため、追加的な遺伝的影響を否定できないと指摘した。(1)

 

遺伝

Muenke症候群は常染色体優性遺伝疾患である(Muenkeら、1997)。

Rannan-Eliyaら(2004)は、FGFR3におけるヘテロ接合性de novo P250R突然変異によるMuenke症候群の19症例を研究した。10例の情報が得られた症例はすべて父親由来であり、全19例の出生時平均父親年齢は34.7歳であった。(13)

 

集団遺伝学

Muenke FGFR3 P250R突然変異の出生率は、1,000,000当たり7.6であると推定される(Wilkie,1997)。

 

動物モデル

Mansourら(2009)は、Muenke症候群のマウスモデルとして、ヒトP250R突然変異と同等であるFgfr3遺伝子におけるP244R突然変異についてホモ接合性およびヘテロ接合性のマウスを作製した。Fgfr3 P244R/+およびP244R/P244Rマウスは、優性で完全浸透性の低頻度難聴を示したが、これはムーンケ症候群患者と同様であったが、より重度であった。マウス難聴は、蝸牛管の全長に沿った支持細胞(Deiters‐to‐pillar細胞)の運命の変化と相関し、特に頂端または低周波末端で顕著であった。頂端部に過剰な外有毛細胞発生が認められた。ホモ接合体はヘテロ接合体よりも重度の影響を受けたため、難聴は用量感受性であった。(11)

 

  1. Abdel-Salam, G. M., Flores-Sarnat, L., El-Ruby, M. O., Parboosingh, J., Bridge, P., Eid, M. M., El-Badry, T. H., Effat, L., Curatolo, P., Temtamy, S. A. Muenke syndrome with pigmentary disorder and probable hemimegalencephaly: an expansion of the phenotype. J. Med. Genet. 155A: 207-214, 2011. [PubMed: 21204234related citations] [Full Text]
  2. Doherty, E. S., Lacbawan, F., Hadley, D. W., Brewer, C., Zalewski, C., Kim, H. J., Solomon, B., Rosenbaum, K., Domingo, D. L., Hart, T. C., Brooks, B. P., Immken, L., and 9 others. Muenke syndrome (FGFR3-related craniosynostosis): expansion of the phenotype and review of the literature. J. Med. Genet. 143A: 3204-3215, 2007. [PubMed: 18000976related citations] [Full Text]
  3. Escobar, L. F., Hiett, A. K., Marnocha, A. Significant phenotypic variability of Muenke syndrome in identical twins. J. Med. Genet. 149A: 1273-1276, 2009. [PubMed: 19449410related citations] [Full Text]
  4. Golla, A., Lichtner, P., von Gernet, S., Winterpacht, A., Fairley, J., Murken, J., Schuffenhauer, S. Phenotypic expression of the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutation P250R in a large craniosynostosis family. Med. Genet. 34: 683-684, 1997. [PubMed: 9279764related citations] [Full Text]
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  8. Kress, W., Schropp, C., Lieb, G., Petersen, B., Busse-Ratzka, M., Kunz, J., Reinhart, E., Schafer, W.-D., Sold, J., Hoppe, F., Pahnke, J., Trusen, A., Sorensen, N., Krauss, J., Collmann, H. Saethre-Chotzen syndrome caused by TWIST1 gene mutations: functional differentiation from Muenke coronal synostosis syndrome. J. Hum. Genet. 14: 39-48, 2006. [PubMed: 16251895related citations] [Full Text]
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  12. Muenke, M., Gripp, K. W., McDonald-McGinn, D. M., Gaudenz, K., Whitaker, L. A., Bartlett, S. P., Markowitz, R. I., Robin, N. H., Nwokoro, N., Mulvihill, J. J., Losken, W., Mulliken, J. B., Guttmacher, A. E., Wilroy, R. S., Clarke, L. A., Hollway, G., Ades, L. C., Haan, E. A., Mulley, J. C., Cohen, M. M., Jr., Bellus, G. A., Francomano, C. A., Moloney, D. M., Wall, S. A., Wilkie, A. O. M., Zackai, E. H. A unique point mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) defines a new craniosynostosis syndrome. J. Hum. Genet. 60: 555-564, 1997. [PubMed: 9042914related citations]
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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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