NIPTでわかる単一遺伝子疾患・ソトス症候群

文責 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

# 117550

SOTOS症候群1、SOTOS1

 

代替タイトル、記号

SOTOS SYNDROME
脳性巨人症
染色体5q35欠失症候群

遺伝子 NSD1
遺伝子座 5q35.3
表現型OMIM  117550
遺伝子・遺伝子座OMIM 606681
遺伝形式 常染色体優性

概要

Sotos症候群-1(SOTOS1)は、NSD1遺伝子のヘテロ接合突然変異(606681)またはNSD1遺伝子に加えてゲノム配列を含む5q35領域の欠失によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

解説

Sotos症候群は、出生前から小児期にかけての過成長を特徴とする神経疾患であり、骨年齢が高齢であること、頭蓋骨が大きく、先端巨大の特徴や尖った顎を有する珍しい顔貌、時に脳の異常や発作、知的発達の障害がみられることが特徴である(Kurotakiら、2002年のまとめ)。

Sotos症候群の遺伝的異質性

ソトス症候群-2(SOTOS2; 614753)は19p13染色体上のNFIX遺伝子(164005)の変異が原因で、SOTOS3(617169)は19p13染色体上のAPC2遺伝子(612034)の変異が原因である。

Sotos症候群とかなりの表現型重複を示すWeaver症候群(277590)は、染色体7q36上のEZH2遺伝子(601573)の突然変異によって引き起こされることが示されている。;

臨床的特徴

Sotosら(1964)は、過度に急速な成長、先端巨大症の特徴、および精神遅滞を伴う非進行性の脳障害を特徴とする障害を有する小児5例を記載している。その中のいくつかに高アーチ口蓋と突出した顎が認められた。出生長はいずれも90~97セントの間であった。骨年齢はほとんどが進行していた。(50)

フックとレイノルズ(1967)は、罹患した小児は出生時から手足が大きいと報告した。成長は生後数年で急速であるが、最終身長が過剰ではないこともある。骨年齢が高くなる。頭蓋骨は大きく、中等度の顎前突がある。脳室の軽度の拡張、非特異的なEEG変化、発作が観察されている。協調運動不良と精神遅滞が特徴である。Bejarら(1970)は2例の患者で、皮膚解剖学的異常、正常な成長ホルモン値、血中のバリン、イソロイシンおよびロイシンの高値を認めた。グリシン対バリン比は、患者と対照を区別するのに特に有用であると思われた。(26)

Ruvalcabaら(1980)は、Sotos症候群の男性2例において、腸の過誤腫性ポリープおよび陰茎のメラニン斑を発見した。Halal (1983)は、彼女が脳性巨人症と報告した男児の年長者は生殖器に色素斑があり、父親はRuvalcabaら(1980)が報告した血縁関係のない2人の成人男性のような直腸ポリープ所見を有することがわかったと報告した。(44)

Kanekoら(1987)は、典型的なSotos症候群患者10例中5例に先天性心臓欠損を認めた。Noreauら(1998)は、Sotos症候群患者14例中3例に先天性心臓欠損が認められたことを明らかにした。文献レビューでは、様々な心臓欠損、大部分が閉鎖欠損を有する別の17人の患者が発見され、全体の発生率は約8%であった。(29)

Goldsteinら(1988)は、大頭症、過剰成長、斜視、筋緊張低下および発達遅延、ならびに年齢による改善を伴う2人の血縁関係のない小児について述べている。(18)

Cole and Hughes (1990)はレビューにおいて、Sotos症候群におけるハンディキャップは以前に信じられていたよりも少なく、年齢とともに改善する傾向があることを強調した。後者の特徴は、罹患した成人の同定を困難にする。Cole and Hughes (1994)は、Sotos症候群の暫定診断を受けた79人の患者を臨床的に評価し、1~6歳の間の写真を評価した。これらの写真は、1~6歳の第一度近親者の写真とともに、4名の臨床遺伝学者がレビューした。発端者41人では、顔貌はソトス症候群に特徴的であると考えられたが、第一度近親者はいなかった。これら41人の発端者における身体測定値、骨年齢、および発達遅延の比較は、それらと残りの38人の発端者との間で顕著な違いを示した。長さは、最も有意に増加した出生前パラメータとして同定された。小児期では、後頭前頭囲(OFC)、身長、体重はすべて増加していた。OFCは小児期、成人期を通して1例を除く全例で97パーセンタイル以上を維持していたが、身長、体重は平均に戻る傾向があった。この「正常化」は雌でより顕著であり、おそらくそれらの早期思春期に関連していた。早期発育遅延と高度の骨年齢は、それぞれ症例の100%と84%で見られた。Cole and Hughes (1994)は、顔貌、成長パターン、骨年齢、発育遅延が主要な診断基準であることを示唆した。これらの基準を用いて、罹患した第一度近親者は同定されなかった。

Scarpaら(1994)は、巨大頭蓋と粗大顔貌(前頭隆起、高度に弓状の口蓋、前顎症、尖った顎、大きな耳)を有する姉妹と兄弟を記載している。また、骨成熟が高度であった姉の精神運動発達は、7歳時に有意に改善した。3.5歳時の兄に正常骨年齢、視神経萎縮、対側重複腎を伴う腎無形成、有意な精神遅滞(IQ,45)を伴う加速性成長を示した。これらの子供の父親は背が高く、大頭蓋と大きな手と足があった。彼は学校で学ぶことが困難であり、肉体労働者であった。Scarpaら(1994)は、これらの小児とその父親がソトス症候群の異なる症状を示すことを示唆した。Allanson and Cole (1996)は、1~25歳のソトス症候群患者45例を対象に頭部の身体計測的評価を提示した。年齢が上がるにつれて、顔は長くなり、あごはより著しくなる。(45)

Opitzら(1998)は罹患した母娘を報告している。母親は大児と表現され、「学校の教師と同程度の身長」であった。成人身長は185.4cmで、下顎前突症と突出した尖顎を有していた。娘は、前頭毛が疎で、特に鼻と口囲の「赤い」または顔面紅潮を伴う顕著な額を示した。先天性筋緊張低下/リンパ浮腫配列の顕著な特徴を有し、特に膝と足首、リンパ浮腫爪(特に足指爪)、指尖皮膚で総隆数(TRC)が多く、関節の可動性亢進が認められた。母親もTRCが多く、前頭毛線が後退していた。(42)

Robertson and Bankier(1999)は、皮膚の重複したヒダ、関節の過可動性、および3例中2例で膀胱尿管逆流に関連して、古典的Sotos症候群の身体計測的および形態異常の特徴を有する小児3例を報告した。RobertsonとBankier(1999)は、関連する特徴が共存する結合組織障害を示唆していると考えた。全例骨年齢は正常であった。Sotos症候群は古典的に記述された形態では存在しなかったが、RobertsonとBankier(1999)は、この疾患単位は関連した、おそらく対立遺伝子の状態を反映している可能性があると結論した。(43)

Tatton-Brownら(2005)は、NSD1異常を有する239人の臨床表現型を検討し、90%の人に顔面の異形、学習障害、小児期の過成長が存在することを明らかにしたが、身長、頭囲ともに10%の人で正常範囲内であり、過成長はSotos症候群の診断に必須ではないことを示している。関連する臨床的特徴の広範なスペクトルも存在し、その発生は主に遺伝子型とは無関係であった:同一の突然変異を有する個人は異なる表現型を有し、微小欠失を有する患者に存在するすべての特徴は突然変異を有する患者にも観察され、欠失サイズと臨床的表現型との間に相関はなかった。(52)

Kotilainenら(2009)は、Sotos症候群の歯の症状を検討し、罹患した小児および青少年13名中9名(69%)で1本以上の小臼歯が欠如していることを明らかにした。歯数不足の患者は全員、NSD1遺伝子のヘテロ接合突然変異を有していた。第2小臼歯、第3大臼歯のみならず、1下顎切歯を含む、歯の欠損の最も重度の表現型を示す患者は、NSD1遺伝子全体を包含する微小欠損を有していたが、最も軽度の歯の表現型を示す4人の患者はミスセンス変異のみを有する両患者を含んでおり、歯の欠損の重症度が変異の型に関連している可能性が示唆された。患者の半数以上はエナメル質欠損または過度の歯磨耗を有していた。歯の形成に基づく歯年齢は正常範囲内であった。(31)

Fryssiraら(2010)は、Sotos症候群の典型的な特徴とNSD1遺伝子の突然変異を有する男児2例を報告しており、1例は停留精巣と椎骨奇形も有していた。著者らは、広範な表現型の特徴にもかかわらず、分子解析によりSotos症候群を正確に同定できることに注目した。(17)

腫瘍形成

Maldonadoら(1984)は、Sotos症候群における悪性腫瘍の関連を報告した。Nanceら(1990)は、Sotos症候群および傍脊髄神経芽腫の15ヵ月齢の小児を記述している。この証拠および他の証拠から、同博士らは、この疾患を有する小児は腫瘍を発症するリスクが高い可能性があると結論付けた。Gorlinら(1990)は、Sotos症候群における良性または悪性腫瘍のリスクを3.9%と推定した。他の過成長症候群でも同じ過剰の新生物が存在する。Le Marecら(1999)は、両者ともSotos症候群を有する一卵性双生児ペアの1つが、26歳時に印環細胞を含むびまん性胃癌を発症したと報告している。この胃癌の発生年齢が若いことから、遺伝的要因が示唆された。Leonardら(2000)は、良性仙尾骨奇形腫を有するSotos症候群の小児2例を報告している。Sotos症候群および仙尾骨奇形腫はまれな事象であることを考慮すると、著者らは、これらの腫瘍は腫瘍発生に対する過成長の影響による可能性があることを示唆した。

 

診断

Opitzら(1998)は、Sotos症候群とWeaver症候群(277590)の2つの過成長症候群の鑑別、および類似性が1つの実体を考慮するのに十分であるかどうかの疑問について議論した。同博士らは、脊椎動物の発生はごく少数の最終的または共通の発生経路に制約されている;したがって、ヒトにみられる発生異常は1つの症候群に特有の(「特徴的な」)ものではないことに注目した。Opitzら(1998)が指摘しているSotos症候群とWeaver症候群の間で考えられる表現型の差は以下の通りである:Sotos症候群は癌症候群である可能性があるが、Weaver症候群はそうではない(ただし、後者の疾患では神経芽細胞腫が報告されている)。Sotos症候群では、著しく進行した歯の成熟がみられる;これはWeaver症候群でコメントされることはまれである。Weaver症候群では、より目立つ拘縮と、専門家がSotos症候群とは説得力のある違いを見つける顔貌がある。Opitzら(1998)は、Sotos症候群とWeaver症候群の類似性の説明として、対立遺伝子の不均一性を支持した。同博士らは、原因遺伝子または遺伝子のマッピングおよび単離が問題を解決するであろうことを示唆した。
(42)
Melchiorら(2005)は、NSD1における突然変異検出のための変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)スクリーニングプロトコルを開発し、直接シークエンシングと同等の突然変異検出の効率を達成した。(39)

鑑別診断

Schaeferら(1997)は、Sotos症候群の神経画像所見は、この症候群と大頭症を伴う他の精神遅滞症候群との鑑別を可能にするほど明確であると結論した。脳室の最も一般的な異常は三角の突出(90%)であり、次いで後頭角の突出(75%)および脳室拡大(63%)であった。テント上脳外液腔は70%の患者で年齢と共に増加し、後頭蓋かの液腔も70%で増加した。様々な正中線異常が認められたが、脳梁の異常はほぼ普遍的であった。

 

命名法

Fryns (1988)は、Sotos症候群が診断されていた脆弱X症候群(FXS; 300624)の症例を紹介した。そのため、この疾患をSotos配列または精神遅滞-過成長配列と命名することを提案した。

 

遺伝

Sotos症候群の報告例のほとんどは散発性であり、新たな優性突然変異を表している可能性がある。HookとReynolds (1967)は、罹患した一卵性双生児の一致したセットを報告した。Hooftら(1968)は、最初のいとこ2人の脳性巨人症について述べた。HansenとFriis (1976)は罹患した母子について述べた。Zonanaら(1976)は、罹患した母親と2人の子供(男女)を記載している。母親の父親が罹患していた可能性がある。Zonanaら(1977)は、男女で垂直伝播と同程度の重症度を示す3家系を報告しており、男性から男性への伝播は観察されなかった。補遺として、彼らは罹患した母親と息子の4例目についてコメントした。Smithら(1981)は、罹患した母と娘を、優性遺伝の推定第5例目と観察した。母親は橋本病による原発性甲状腺機能低下症であった。Halal (1982)は父親と息子の2人が罹患した家族を報告した。彼女は、男性から男性への伝播が立証された例を他に知らなかった。Winship(1985)は、罹患した父親と4人の子供をもつ「Cape Coloured」家族を、2人の異なる非血縁の妻によって記述した。Baleら(1985)により、母親と2人の娘にSotos症候群と推定されることが記載された。同博士らは、一見常染色体劣性遺伝の例が、不完全浸透、性腺モザイク現象、または遺伝的不均一性の例である可能性を示唆した。Goldsteinら(1988)が報告した非血縁罹患児2名の母親2名の軽微な変更から、Sotos配列の優性遺伝が示唆された。Brownら(1998)は、Sotos症候群に対して不一致であった5歳男性一卵性双生児のペアについて報告している。

Sotos症候群における片親性ダイソミーの可能性をSmithら(1997)により検討した。112のジヌクレオチド反復DNA多型を用いて、Sotos症候群患者29例を対象に、15番染色体を除くすべての常染色体対の親の遺伝を調べた。有益な症例はいずれも両親性遺伝を示し、UPDの症例は認められなかった。

 

異質性

Sotos症候群における中手指節パターンプロファイル(MCPP)の研究において、Butlerら(1985)は不均一性のエビデンスを認めず、MCPP変数を用いた診断ツールを開発しており、有用である可能性が示唆された。ButlerとMeaney (1986)はMCPPに関する最新情報を提供した。

 

マッピング

Schrander-Stumpelら(1990)は、6歳のSotos症候群の男児で、de novoで明らかに均衡のとれた転座、t(3;6)(p21;p21)も認めたことを報告している。同博士らは、Sotos症候群の常染色体優性遺伝子は3p21または6p21のいずれかに位置する可能性があることを示唆した。Tsukahara and Kajii (1991)は5例の高分解能バンド染色体に異常を認めなかった。3p21の遺伝子の関与もColeら(1992)によって報告された症例によって示唆された;非喫煙者であるSotos症候群の22歳女性が小細胞肺癌(182280)で死亡し、そのために3p21領域の遺伝的決定因子がヘテロ接合性喪失研究によって示唆された。Marounら(1994)は、Sotos表現型を有し、5qと15qの間にde novoバランスのとれた転座を有する4歳女児の症例を報告した: 46,XX,t(5,15)(q35;q22)。したがって、常染色体優性遺伝子決定Sotos症候群の部位として5q35または15q22が示唆された。

Faivreら(2000)は、20番染色体短腕の部分的重複(46,XY,dup(20)(p12.1-p11.2)[12]/46,XY[66])について、Sotos症候群とモザイク現象が明らかな小児を報告した。ソマトスタチン受容体−4(SSTR4; 182454)遺伝子は、重複によって包含される20p11.2に位置する。著者らは、この遺伝子の用量効果が患者の臨床所見の一部に関与している可能性があると提案した。

Imaizumiら(2002)は、典型的なSotos症候群の表現型を示す15カ月齢の女児において、5番染色体長腕と8番染色体長腕の間のde novoバランスの取れた相互転座、46,XX,t(5;8)(q35;q24.1)を記述した。彼らは、この疾患の原因となる遺伝子が第5染色体の遠位長腕領域に位置すると提唱した。

 

分子遺伝学

染色体転座を有するSotos症候群患者において、Kurotakiら(2002)は5q35切断点からNSD1(606681)遺伝子を分離した。同博士らは、Sotos症候群の散発性症例42例中、NSD1のナンセンス変異1例、フレームシフト3例、顕微鏡的欠失変異20例を同定した。結果は、NSD1のハプロ不全がSotos症候群の主要な原因であることを示した。

Kurotakiら(2002)が報告したSotos症候群42例にKurotakiら(2003)はさらに70例を加え、そのうち53例が日本人であった。全症例112例のうち、50の微小欠失(45%)と16の点突然変異(14%)を同定した。微小欠失の頻度については、日本人と外国人で大きな差が認められ、日本人95例中49例(52%)に認められたが、外国人17例中1例(6%)にのみ認められた。微小欠失の大部分はFISH分析により同一であることが確認された。Kurotakiら(2003)は、共通欠失の近位および遠位切断点に隣接する領域において、相同性の高い配列、すなわち可能性のある低コピー反復を同定した。このことから、低コピー反復が欠失を仲介する可能性が示唆された。このようなlow copy repeatの頻度は集団によって異なると考えられたことから、日本人症例と外国人症例の微小欠失の頻度の違いは患者選択バイアスが原因であった可能性が考えられる。

フィンランドのSotos症候群の父親と息子において、Hoglundら(2003)は、NSD1遺伝子のヘテロ接合突然変異(606681.0009)を同定した。著者らは、この家系における所見から、家族性Sotos症候群がNSD1遺伝子の突然変異によって引き起こされることが確認されていることに注目した。

Beckwith-Wiedemann症候群(BWS; 130650)は、過成長症候群であるSotos症候群と同様である。11p15領域内のインプリンティングされた増殖調節遺伝子の脱調節は、BWSの主要な原因である。同様に、NSD1遺伝子の欠損はSotos症候群の症例の60%以上を占める。Baujatら(2004)は、2つの症候群間の臨床的重複のため、原因不明のSotos症候群症例が11p15の異常と関連しうるかどうか、逆に原因不明のBWS症例がNSD1の欠失または突然変異と関連しうるかどうかを検討した。Sotos症候群患者20人のシリーズで2つの11p15異常が同定され、BWS患者52人のシリーズで2つのNSD1突然変異(606681.0011~606681.0012)が同定された。その結果、2つの障害は従来考えられていたよりも類似性が高く、NSD1が11p15領域のインプリンティングに関与し得ることが示唆された。

Turkmenら(2003)は、NSD1遺伝子の変異をSotos症候群患者20例および家族性症例1例、Weaver症候群患者5例、分類不能の過成長および精神遅滞患者6例、大頭症および精神遅滞患者6例でスクリーニングした。同博士らは、Sotos患者18例および家族性症例(90%)において、これまでに報告されていない17例の19の突然変異を同定した。分子所見と臨床所見の間の最良の相関は、過成長、大頭症、および発達遅延と関連した顔貌であった。Turkmenら(2003)は、Weaver症候群または他の過成長表現型を有する患者においてNSD1遺伝子の突然変異を認めず、Sotos症候群患者の大多数がNSD1に突然変異を有すると結論付けた。

Douglasら(2003)は、NSD1の遺伝子内変異および大きな欠失について、小児期の過成長患者75例を評価した。分子分析の前に、患者を4群に表現型スコア化した:1群を構成する37人の患者はSotos症候群に典型的な表現型を有し;2群を構成する13人の患者はSotos様表現型を有し、幾つかの非典型的特徴を有し;3群を構成する7人の患者はWeaver症候群(277590)と診断され;そして4群を構成する18人の患者はSotosまたはWeaver症候群のどちらでもない過成長状態を有した。1群の37例中28例(76%)にNSD1変異または欠失が認められたのに対し、4群の患者ではNSD1に変化が認められなかったことから、NSD1変異の存在と臨床的表現型との間には強い相関が認められた。Weaver症候群と診断されていた7例中3例にNSD1変異が認められた(606681.0006参照)。Tatton-Brownら(2005)は、Weaver症候群の診断を受け、Douglasら(2003)がNSD1遺伝子の変異を同定した3例の表現型を検討し、年齢の異なる複数の画像を基に、そのうち2例を「典型的なSotos症候群」、3例目を「可能性のあるSotos症候群」に再分類した。Tatton-Brownら(2005)は、「古典的な」Weaver症候群の患者にNSD1変異が認められた症例はなく、NSD1異常の存在が除外された場合にのみWeaver症候群の診断を行うべきであると述べた。

Kurotaki et al. (2005)は、中心性とテロメリックをNSD1に持つ2つの複雑なモザイク型低頻度反復配列(Low Copy Repeat;LCR)を特徴づけ、それぞれ近似Sos-REP (Sos-PREP、約390kb)とDistal Sos-REP (Sos-DREP、約429kb)を決定した。共通欠失を有する8名のSotos患者の間で、Sos‐PREP CとSos‐DREP C‐プライムサブユニットの間の非対立遺伝子相同組換えにより生成した約550‐kb接合断片が検出された。この患者特異的接合部断片は、日本人および外国人対照51例には存在しなかった。Kurotakiら(2005)は、共通欠失を有するSotos患者を解析した9例中6例において、2.5kbの不等交叉ホットスポット領域を同定した。

Douglasら(2005)は、NSD1変異および欠失が除外されていた過成長症候群78例において、NSD2(602952)およびNSD3(607083)に切断変異または遺伝子欠失を認めなかった。

Tatton-Brownら(2005)は、多様な表現型を有する530人の解析を通して、NSD1遺伝子を含む遺伝子内NSD1突然変異または5q35微小欠失を有する266人を同定した。写真が入手可能なNSD1異常を有する患者166人のうち、Sotos症候群は分子解析とは無関係に164人(99%)で臨床的に診断され、NSD1異常がこの病態に本質的に特異的であることを示した。イギリスの患者124人を分析した結果、臨床的にSotos症候群と診断された患者の93%が同定可能なNSD1異常を有し、そのうち83%が遺伝子内突然変異、10%が5q35の微小欠失であることが示唆された。Tatton-Brownら(2005)は家族性症例を13例のみ同定し、家族性症例は非家族性症例よりもミスセンス変異を保有する可能性が高いことを指摘しており(p = 0.005)、Sotos症候群における基礎となるNSD1変異機序が生殖適応度に影響を及ぼす可能性が示唆されている。

Van Haelstら(2005)は、NSD1遺伝子におけるミスセンス突然変異を同定した巨人症の3世代ファミリーを報告した(C2202Y; 606681.0013)。この家系における症状は、身長、体重、および頭囲の劇的な増加、長顔、大きな下顎骨、および大きな耳であった。罹患者は全員、知能は正常であった。

Sotos症候群とNevo症候群の両方の特徴を有する女児(225400参照)において、Kanemotoら(2006)は、第5染色体上のNSD1遺伝子を包含する2.2-Mb欠失(606681.0001)のヘテロ接合性を同定した。手足の屈曲拘縮、筋緊張低下、高ビリルビン血症で生まれた。患者の成長は加速したが、運動および言語発達は遅延した。生後17ヵ月時、発話がなく、全身性の筋緊張低下、胸椎後弯、円頭症、狭い高アーチ口蓋、大きな異常な低位耳、ウェッブドネック、掌側浮腫、手首下垂、紡錘形指を有していた。心エコーでは心房中隔欠損と動脈管開存を認めた。超音波で両側水腎症を認め、排尿時膀胱尿管造影で両側膀胱尿管逆流を認めた。

Kaminskyら(2011)は、14のコピー数変異領域を含む反復欠失および重複に焦点を当てて、15,749の細胞ゲノムアレイ国際標準症例および10,118の公表対照からなる、当時までの最大のコピー数変異症例対照研究を提示した。対照と比較して、14の欠失および7の重複は症例において有意に過剰表現され、病原性と臨床診断された。5q35欠失は8例で同定され、p値0.026、頻度1は1969例で対照はなかった。

 

遺伝子型/表現型相関

平井ら(2011)は、5q35に超顕微鏡的欠失を有する5例とNSD1遺伝子に変異を有する3例を含む日本人ソトス症候群患児8例の頭蓋顔面および口腔の特徴を検討した。8例全例が高口蓋、過度の歯磨耗、叢生を有し、1例を除く全例が歯数不足、深部咬傷であった。歯数不足は第2小臼歯のみが関与し、欠損歯数は微小欠失または変異を有する患者間で差はなかった。微小欠失患者でより頻度が高く、より顕著であった特徴は、下顎後退、はさみまたは後方交叉咬合、および上顎中切歯の唇斜台化を伴う小さな歯列弓であった。少数の患者で見られた他の特徴は、エナメル質形成不全および異所性歯牙萌出を含んでいた。平井ら(2011)は、Sotos症候群患者では、特に微小欠失患者における不正咬合について、可能性のある歯および口腔合併症を綿密に観察すべきであると結論した。

 

リファレンス

  1. Allanson, J. E., Cole, T. R. P. Sotos syndrome: evolution of facial phenotype subjective and objective assessment. J. Med. Genet. 65: 13-20, 1996. Note: Erratum: Am. J. Med. Genet. 79: 229-230, 1998. [PubMed: 8914735related citations] [Full Text]
  2. Bale, A. E., Drum, M. A., Parry, D. M., Mulvihill, J. J. Familial Sotos syndrome (cerebral gigantism): craniofacial and psychological characteristics. J. Med. Genet. 20: 613-624, 1985. [PubMed: 2581446related citations] [Full Text]
  3. Baujat, G., Rio, M., Rossignol, S., Sanlaville, D., Lyonnet, S., Le Merrer, M., Munnich, A., Gicquel, C., Cormier-Daire, V., Colleaux, L. Paradoxical NSD1mutations in Beckwith-Wiedemann syndrome and 11p15 anomalies in Sotos syndrome. J. Hum. Genet. 74: 715-720, 2004. [PubMed: 14997421imagesrelated citations] [Full Text]
  4. Bejar, R. L., Smith, G. F., Park, S., Spellacy, W. N., Wolfson, S. L., Nyhan, W. L. Cerebral gigantism: concentrations of amino acids in plasma and muscle. Pediat. 76: 105-111, 1970. [PubMed: 4312004related citations] [Full Text]
  5. Boman, H., Nilsson, D. Sotos syndrome in two brothers. Genet. 18: 421-427, 1980. [PubMed: 7449180related citations] [Full Text]
  6. Brown, W. T., Wisniewski, K. E., Sudhalter, V., Keogh, M., Tsiouris, J., Miezejeski, C., Schaefer, G. B. Identical twins discordant for Sotos syndrome. J. Med. Genet. 79: 329-333, 1998. [PubMed: 9781916related citations] [Full Text]
  7. Butler, M. G., Meaney, F. J., Kittur, S., Hersh, J. H., Hornstein, L. Metacarpophalangeal pattern profile analysis in Sotos syndrome. J. Med. Genet. 20: 625-629, 1985. Note: Erratum: Am. J. Med. Genet. 24: 761 only, 1986. [PubMed: 3993685related citations] [Full Text]
  8. Butler, M. G., Meaney, F. J. Metacarpophalangeal pattern profile analysis in Sotos syndrome: an update. (Letter) J. Med. Genet. 25: 761 only, 1986.
  9. Cole, T. R. P., Hughes, H. E., Jeffreys, M. J., Williams, G. T., Arnold, M. M. Small cell lung carcinoma in a patient with Sotos syndrome: are genes at 3p21 involved in both conditions? Med. Genet. 29: 338-341, 1992. [PubMed: 1316442related citations] [Full Text]
  10. Cole, T. R. P., Hughes, H. E. Sotos syndrome. Med. Genet. 27: 571-576, 1990. [PubMed: 2231650related citations] [Full Text]
  11. Cole, T. R. P., Hughes, H. E. Sotos syndrome: a study of the diagnostic criteria and natural history. Med. Genet. 31: 20-32, 1994. [PubMed: 7512144related citations] [Full Text]
  12. Dodge, P. R., Homes, S. J., Sotos, J. F. Cerebral gigantism. Med. Child Neurol. 25: 248-252, 1983. [PubMed: 6602075related citations] [Full Text]
  13. Douglas, J., Coleman, K., Tatton-Brown, K., Hughes, H. E., Temple, I. K., Cole, T. R. P., Rahman, N., The Childhood Overgrowth Collaboration. Evaluation of NSD2 and NSD3 in overgrowth syndromes. J. Hum. Genet. 13: 150-153, 2005. [PubMed: 15483650related citations] [Full Text]
  14. Douglas, J., Hanks, S., Temple, I. K., Davies, S., Murray, A., Upadhyaya, M., Tomkins, S., Hughes, H. E., Cole, T. R. P., Rahman, N. NSD1mutations are the major cause of Sotos syndrome and occur in some cases of Weaver syndrome but are rare in other overgrowth phenotypes. J. Hum. Genet. 72: 132-143, 2003. [PubMed: 12464997imagesrelated citations] [Full Text]
  15. Faivre, L., Viot, G., Prieur, M., Turleau, C., Gosset, P., Romana, S., Munnich, A., Vekemans, M., Cormier-Daire, V. Apparent Sotos syndrome (cerebral gigantism) in a child with Trisomy 20p11.2-p12.1 mosaicism. J. Med. Genet. 91: 273-276, 2000. [PubMed: 10766982related citations] [Full Text]
  16. Fryns, J. P. The Prader-Willi syndrome and the Sotos syndrome: syndromes or sequences? (Letter) Genet. 33: 457-458, 1988. [PubMed: 3168318related citations] [Full Text]
  17. Fryssira, H., Drossatou, P., Sklavou, R., Barambouti, F., Manolaki, N. Two cases of Sotos syndrome with novel mutations of the NSD1Genet. Counsel. 21: 53-59, 2010. [PubMed: 20420030related citations]
  18. Goldstein, D. J., Ward, R. E., Moore, E., Fremion, A. S., Wappner, R. S. Overgrowth, congenital hypotonia, nystagmus, strabismus, and mental retardation: variant of dominantly inherited Sotos sequence? J. Med. Genet. 29: 783-792, 1988. [PubMed: 3400723related citations] [Full Text]
  19. Gorlin, R. J., Cohen, M. M., Levin L. S. Overgrowth syndromes and postnatal onset obesity syndromes. Syndromes of the Head and Neck. (3rd ed.)New York: Oxford Univ. Press (pub.) 1990. Pp. 323-352.
  20. Halal, F. Male to male transmission of cerebral gigantism. J. Med. Genet. 12: 411-419, 1982. [PubMed: 7124794related citations] [Full Text]
  21. Halal, F. Cerebral gigantism, intestinal polyposis, and pigmentary spotting of the genitalia. (Letter) J. Med. Genet. 15: 161, 1983. [PubMed: 6859117related citations] [Full Text]
  22. Hansen, F. J., Friis, B. Familial occurrence of cerebral gigantism, Sotos’ syndrome.Acta Paediat. Scand. 65: 387-389, 1976. [PubMed: 1274571related citations] [Full Text]
  23. Hirai, N., Matsune, K., Ohashi, H. Craniofacial and oral features of Sotos syndrome: differences in patients with submicroscopic deletion and mutation of NSD1Am. J. Med. Genet. 155A: 2933-2939, 2011. [PubMed: 22012791related citations] [Full Text]
  24. Hoglund, P., Kurotaki, N., Kytola, S., Miyake, N., Somer, M., Matsumoto, N. Familial Sotos syndrome is caused by a novel 1 bp deletion of the NSD1 (Letter)J. Med. Genet. 40: 51-54, 2003. [PubMed: 12525543related citations] [Full Text]
  25. Hooft, C., Schotte, H., Van Hooren, G. Familial cerebral gigantism.Acta Paediat. Belg. 22: 173-186, 1968. [PubMed: 5678746related citations]
  26. Hook, E. B., Reynolds, J. W. Cerebral gigantism: endocrinological and clinical observations of six patients including a congenital giant, concordant monozygotic twins, and a child who achieved adult gigantic size. Pediat. 70: 900-914, 1967. [PubMed: 4290694related citations] [Full Text]
  27. Imaizumi, K., Kimura, J., Matsuo, M., Kurosawa, K., Masuno, M., Niikawa, N., Kuroki, Y. Sotos syndrome associated with a de novo balanced reciprocal translocation t(5;8)(q35;q24.1). J. Med. Genet. 107: 58-60, 2002. [PubMed: 11807869related citations] [Full Text]
  28. Kaminsky, E. B., Kaul, V., Paschall, J., Church, D. M., Bunke, B., Kunig, D., Moreno-De-Luca, D., Moreno-De-Luca, A., Mulle, J. G., Warren, S. T., Richard, G., Compton, J. G., and 22 others. An evidence-based approach to establish the functional and clinical significance of copy number variants in intellectual and developmental disabilities. Med. 13: 777-784, 2011. [PubMed: 21844811related citations] [Full Text]
  29. Kaneko, H., Tsukahara, M., Tachibana, H., Kurashige, H., Kuwano, A., Kajii, T. Congenital heart defects in Sotos sequence. J. Med. Genet. 26: 569-576, 1987. [PubMed: 3565472related citations] [Full Text]
  30. Kanemoto, N., Kanemoto, K., Nishimura, G., Kamoda, T., Visser, R., Shimokawa, O., Matsumoto, N. Nevo syndrome with an NSD1deletion: a variant of Sotos syndrome? J. Med. Genet. 140A: 70-73, 2006. [PubMed: 16329110related citations] [Full Text]
  31. Kotilainen, J., Pohjola, P., Pirinen, S., Arte, S., Nieminen, P. Premolar hypodontia is a common feature in Sotos syndrome with a mutation in the NSD1Am. J. Med. Genet. 149A: 2409-2414, 2009. [PubMed: 19876911related citations] [Full Text]
  32. Kurotaki, N., Harada, N., Shimokawa, O., Miyake, N., Kawame, H., Uetake, K., Makita, Y., Kondoh, T., Ogata, T., Hasegawa, T., Nagai, T., Ozaki, T., and 22 others. Fifty microdeletions among 112 cases of Sotos syndrome: low copy repeats possibly mediate the common deletion. Mutat. 22: 378-387, 2003. [PubMed: 14517949related citations] [Full Text]
  33. Kurotaki, N., Imaizumi, K., Harada, N., Masuno, M., Kondoh, T., Nagai, T., Ohashi, H., Naritomi, K., Tsukahara, M., Makita, Y., Sugimoto, T., Sonoda, T., and 11 others. Haploinsufficiency of NSD1causes Sotos syndrome. Nature Genet. 30: 365-366, 2002. [PubMed: 11896389related citations] [Full Text]
  34. Kurotaki, N., Stankiewicz, P., Wakui, K., Niikawa, N., Lupski, J. R. Sotos syndrome common deletion is mediated by directly oriented subunits within inverted Sos-REP low-copy repeats. Molec. Genet. 14: 535-542, 2005. [PubMed: 15640245related citations] [Full Text]
  35. Le Marec, B., Pasquier, L., Dugast, C., Gosselin, M., Odent, S. Gastric carcinoma in Sotos syndrome (cerebral gigantism). Genet. 42: 113-116, 1999. [PubMed: 10434127related citations]
  36. Leonard, N. J., Cole, T., Bhargava, R., Honore, L. H., Watt, J. Sacrococcygeal teratoma in two cases of Sotos syndrome. (Letter) J. Med. Genet. 95: 182-184, 2000. [PubMed: 11078573related citations] [Full Text]
  37. Maldonado, V., Gaynon, P. S., Poznanski, A. K. Cerebral gigantism associated with Wilms’ tumor. J. Dis. Child. 138: 486-488, 1984. [PubMed: 6324572related citations] [Full Text]
  38. Maroun, C., Schmerler, S., Hutcheon, R. G. Child with Sotos phenotype and a 5:15 translocation. J. Med. Genet. 50: 291-293, 1994. [PubMed: 8042674related citations] [Full Text]
  39. Melchior, L., Schwartz, M., Duno, M. dHPLC screening of the NSD1gene identifies nine novel mutations–summary of the first 100 Sotos syndrome mutations. Hum. Genet. 69: 222-226, 2005. [PubMed: 15720303related citations] [Full Text]
  40. Nance, M. A., Neglia, J. P., Talwar, D., Berry, S. A. Neuroblastoma in a patient with Sotos’ syndrome. Med. Genet. 27: 130-132, 1990. [PubMed: 2319581related citations] [Full Text]
  41. Noreau, D. R., Al-Ata, J., Jutras, L., Teebi, A. S. Congenital heart defects in Sotos syndrome. J. Med. Genet. 79: 327-328, 1998. [PubMed: 9781915related citations] [Full Text]
  42. Opitz, J. M., Weaver, D. W., Reynolds, J. F., Jr. The syndromes of Sotos and Weaver: reports and review. J. Med. Genet. 79: 294-304, 1998. [PubMed: 9781911related citations] [Full Text]
  43. Robertson, S. P., Bankier, A. Sotos syndrome and cutis laxa. Med. Genet. 36: 51-56, 1999. [PubMed: 9950366related citations] [Full Text]
  44. Ruvalcaba, R. H. A., Myhre, S., Smith, D. W. Sotos syndrome with intestinal polyposis and pigmentary changes of the genitalia. Genet. 18: 413-416, 1980. [PubMed: 7449178related citations] [Full Text]
  45. Scarpa, P., Faggioli, R., Voghenzi, A. Familial Sotos syndrome: longitudinal study of two additional cases. Counsel. 5: 155-159, 1994. [PubMed: 7917124related citations]
  46. Schaefer, G. B., Bodensteiner, J. B., Buehler, B. A., Lin, A., Cole, T. R. P. The neuroimaging findings in Sotos syndrome. J. Med. Genet. 68: 462-465, 1997. [PubMed: 9021022related citations] [Full Text]
  47. Schrander-Stumpel, C. T. R. M., Fryns, J. P., Hamers, G. G. Sotos syndrome and de novo balanced autosomal translocation (t(3;6)(p21;p21)). Genet. 37: 226-229, 1990. [PubMed: 2323093related citations] [Full Text]
  48. Smith, A., Farrar, J. R., Silink, M., Judzewitsch, R. Investigations in dominant Sotos syndrome. Genet. 24: 226-228, 1981. [PubMed: 6977303related citations]
  49. Smith, M., Fullwood, P., Qi, Y., Palmer, S., Upadhyaya, M., Cole, T. No evidence for uniparental disomy as a common cause of Sotos syndrome. Med. Genet. 34: 10-12, 1997. [PubMed: 9032642related citations] [Full Text]
  50. Sotos, J. F., Dodge, P. R., Muirhead, D., Crawford, J. D., Talbot, N. B. Cerebral gigantism in childhood: a syndrome of excessively rapid growth with acromegalic features and a nonprogressive neurologic disorder.New Eng. J. Med. 271: 109-116, 1964. [PubMed: 14148233related citations] [Full Text]
  51. Stephenson, J. N., Mellinger, R. C., Manson, G. Cerebral gigantism.Pediatrics 41: 130-138, 1968. [PubMed: 4169648related citations] [Full Text]
  52. Tatton-Brown, K., Douglas, J., Coleman, K., Baujat, G., Cole, T. R. P., Das, S., Horn, D., Hughes, H. E., Temple, I. K., Faravelli, F., Waggoner, D., Turkmen, S., Cormier-Daire, V., Irrthum, A., Rahman, N. Genotype-phenotype associations in Sotos syndrome: an analysis of 266 individuals with NSD1Am. J. Hum. Genet. 77: 193-204, 2005. [PubMed: 15942875imagesrelated citations] [Full Text]
  53. Tsukahara, M., Kajii, T. High resolution-banded chromosomes from patients with Sotos syndrome. (Letter) Genet. 39: 313-314, 1991. [PubMed: 2070551related citations] [Full Text]
  54. Turkmen, S., Gillessen-Kaesbach, G., Meinecke, P., Albrecht, B., Neumann, L. M., Hesse, V., Palanduz, S., Balg, S., Majewski, F., Fuchs, S., Zschieschang, P., Greiwe, M., Mennicke, K., Kreuz, F. R., Dehmel, H. J., Rodeck, B., Kunze, J., Tinschert, S., Mundlos, S., Horn, D. Mutations in NSD1are responsible for Sotos syndrome, but are not a frequent finding in other overgrowth phenotypes. J. Hum. Genet. 11: 858-865, 2003. [PubMed: 14571271related citations] [Full Text]
  55. van Haelst, M. M., Hoogeboom, J. J. M., Baujat, G., Bruggenwirth, H. T., Van de Laar, I., Coleman, K., Rahman, N., Niermeijer, M. F., Drop, S. L. S., Scambler, P. J. Familial gigantism caused by an NSD1Am. J. Med. Genet. 139A: 40-44, 2005. [PubMed: 16222665related citations] [Full Text]
  56. Winship, I. M. Sotos syndrome–autosomal dominant inheritance substantiated. Genet. 28: 243-246, 1985. [PubMed: 4064361related citations] [Full Text]
  57. Zonana, J., Rimoin, D. L., Fisher, D. A. Cerebral gigantism–apparent dominant inheritance.Birth Defects Orig. Art. Ser. XII(6): 63-69, 1976.
  58. Zonana, J., Sotos, J. F., Romshe, C. A., Fisher, D. A., Elders, M. J., Rimoin, D. L. Dominant inheritance of cerebral gigantism. Pediat. 91: 251-256, 1977. [PubMed: 889595related citations] [Full Text]

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

プロフィールはこちら

 

Pocket