ヌーナン症候群4型
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。SOS1遺伝子変異によるヌーナン症候群4型をご説明します。
遺伝子 SOS1
遺伝子座 2p22.1
表現型 ヌーナン症候群4
表現型OMIM 610733
遺伝子・遺伝子型OMIM 182530
遺伝形式 常染色体優性
概要
Noonan症候群-4(NS4)は染色体2p22上のSOS1遺伝子(182530)のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。
表現型の説明およびヌーナン症候群の遺伝的不均一性の考察については、NS1(163950)を参照のこと。
臨床的特徴
Robertsら(2007)およびTartagliaら(2007)は、ヌーナン症候群の範囲内にあるが特徴的なSOS1遺伝子の突然変異によって引き起こされるヌーナン症候群の表現型を描写した。Robertsら(2007)は2つの有意差を指摘している:肺動脈弁狭窄はSOS1変異やPTPN11変異のない患者よりもSOS1変異のある患者で頻度が高く、心房中隔欠損はPTPN11変異のある患者と比較してSOS1変異のある患者では比較的稀であった。Tartagliaら(2007)は、一般のヌーナン集団と比較して、SOS1突然変異を有する個人に有意に多い毛孔性角化症および巻毛を含む外胚葉性の特徴に注目した。彼らは、SOS1突然変異を有する15人のうち3パーセンタイル未満の身長を観察したのはわずか2人であったが、ヌーナン症候群全般の患者およびPTPN11突然変異を有する患者における有病率は約70%である。対照的に、大頭症は、SOS1突然変異を有する人々の間で過剰に表現された。SOS1突然変異を有する1人のみが精神遅滞を有し、新生児としての重篤な疾患に起因する可能性があった。これに対して、ヌーナン症候群の小児全体の30%は特別な教育を必要とする。（4）
Zenkerら(2007)は、SOS1変異を有するNoonan症候群患者では、一般的に顔面毛孔性角化症、まばらな眉毛、カール状毛、1例で魚鱗癬様皮膚変化などの外胚葉性症状を呈することを報告している。以前の研究から得られたPTPN11変異を有する患者42人のコホートの臨床的特徴をSOS1変異を有する患者28人の現在の研究のものと比較することにより、Zenkerら(2007)は、PTP11変異を有する患者と比較して、SOS1変異を有する患者における毛孔性角化症/過角化性皮膚および治毛の有病率が有意に高いことを確認した(それぞれ、58%対6%および78%対34%)。さらに、眼瞼下垂は、PTPN11突然変異を有する患者よりもSOS1突然変異を有するNS患者において高頻度に観察された(80%対54%)。（8）
Ferreroら(2008)は、SOS1突然変異によるNoonan症候群を有する新生児を報告した(T266K; 182530.0002)。顔面の異形と出生前奇形を呈したが、他の先天性欠損とは関連しなかった。妊娠の特徴は羊水過多と胎児項部透光性亢進であった。異形性顔貌は、遠視症、眼角上部ひだ、平坦な鼻梁、低セット後方回転耳、短い頚であった。その他の特徴としては、中等度の肺動脈弁狭窄と両側停留精巣があった。発達のマイルストーンは24か月齢で正常であった。凝固異常はなかった。（9）
Van Trierら(2017)は、NS4を有する3世代家系のメンバー10例を報告した。年齢が8歳から73歳までの患者は、臨床的特徴がほとんどないものから典型的な症状まで、様々な表現型発現を示した。3名の家族はNS4の顔貌を示唆したが、2名は典型的な顔貌を示した。4例は漏斗胸であった。7例は眼瞼下垂、6例はまばらな眉毛であった。1例は知的遅延、5例は運動遅延であった。2例は感音難聴であった。低身長、リンパ系異形成、停留精巣、皮膚所見、先天性心疾患はなかった。（6）
その他の特徴
Mascheroniら(2008)は、13歳時に右足部および足関節に腫脹と激痛を呈し、色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS)に起因することが判明したNS4の女児を報告した。組織学的には滑膜は過形成で、多層に反応性に見える滑膜細胞に覆われたじゅう毛と組織‐線維芽細胞および毛細血管増殖を認めた。既往歴として、先天性肺動脈弁狭窄症と心室中隔欠損症、第VIII因子と第XI因子の部分欠損を伴う凝固障害があることが明らかになった。身体診察では、低身長、カール状毛髪、まばらな眉毛、多眼症、平坦な鼻梁、眼角上部ヒダ、目立った淡青色眼瞼、両側性眼瞼下垂、厚い唇、ヘリックスが肥厚した低セット後傾耳、毛孔性顔面角化症、広い間隔をおいた乳頭、漏斗胸、側弯症を認めた。精神運動発達と認知発達は正常であった。Mascheroniら(2008)は、PVNSがNoonan症候群の表現型スペクトラムの一部となりうる増殖性病変であることを示唆した。（3）
Hannaら(2009)は、多発性巨細胞病変を伴うNoonan症候群様疾患を有する血縁親から生まれた兄弟2例を報告している。1人の男児が4.5歳時に両側下顎骨の進行性腫脹の2年間の病歴で来院した。ケルビズム(118400)の予備診断について考察した。X線検査では、下顎枝の多房性病変が認められ、巨細胞病変と一致していた。男児の6.5歳の兄は重度の肺動脈弁狭窄を呈し、兄と同様の下顎の多房性病変を有することが判明した。両男児とも前頭隆起を伴う前頭部の高毛線、前頭部の毛包性過角化症(毛孔性角化症)、鼻梁の陥凹、多眼症、眼瞼裂の下方移植、太いらせんを有する低セットおよび後方角化耳など、ヌーナン症候群の特徴的な顔貌を有していた。その他の特徴としては、頸部が短く、乳頭の間隔が広いことが挙げられた。いずれも正常発育と正常身長を示した。父親は、顔長、眼瞼裂の下方移植、耳低位、乳頭の広い間隔を伴う、疾患のより軽度の特徴を示した。分子研究により、3人全ての個体においてSOS1遺伝子(W432R; 182530.0006)におけるヘテロ接合性突然変異が同定された。（2）
分子遺伝学
Robertsら(2007)およびTartagliaら(2007)は、PTPN11(176876)またはKRAS2(190070)に変異を認めないヌーナン症候群患者において、SOS1遺伝子(182530)に変異を認めた。チロシンホスファターゼSHP2をコードするPTPN11の機能獲得型変異は、ヌーナン症候群症例の約50%を引き起こし、KRAS2の変異によって引き起こされる症例は5%未満である。SHP2はRAS-ERK MAPキナーゼ(MAPK;176948参照)カスケード活性化に必要であり、Noonan症候群突然変異体はex vivoおよびマウスにおいてERK活性化を増強する。表現型に関連した心顔面皮膚症候群(CFCS; 115150)は、KRAS、BRAF (164757)、MEK1(176872)、またはMEK2(601263)の4つの異なる遺伝子のうち1つにおける機能獲得変異によって引き起こされる。これらの疾患の共通の特徴は、おそらくERK活性化の増加に起因する(Robertsら、2007)。これらの疾患遺伝子の発見により、調節不全のRAS-MAPKシグナル伝達の障害としてNoonan症候群および関連形質が確立されている(Tartagliaら、2007)。ヌーナン症候群関連SOS1突然変異は、RASおよびERK活性化を増強する産物をコードするハイパーモルフである。これらはヌーナン症候群の主要な原因であり、ヒト疾患に関連するRASグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)の突然変異を活性化する最初の例である。（4）
Zenkerら(2007)は、以前にPTPN11、KRAS、BRAF、MEK1、およびMEK2の突然変異が陰性であったNS-CFCSスペクトラムの障害を有する患者の大規模コホートにおいて、SOS1を調査した。SOS1のミスセンス変異はNoonan症候群患者の28%で発見されたことから、SOS1がその疾患の第2の主要遺伝子であることが確認された。（8）
NS4を分離する3世代ファミリーの10の罹患メンバーにおいて、van Trierら(2017)は、SOS1遺伝子におけるヘテロ接合性ミスセンス突然変異(P1045R; 182530.0007)を同定した。突然変異は、NS遺伝子パネルの次世代配列決定により発端者(患者IV-8)およびサンガー配列決定により追加の家系員において同定された。その他の病原性突然変異や意義不明の変異体は同定されなかった。10家系員の間には、ほぼNS4の特徴がないことから典型的な症状まで、一連の臨床的発現があった。この家系は、van Trierら(2015)によって以前に研究されたNSコホートの一部であった。
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この記事の筆者：仲田洋美（医師）
