NIPTでわかる単一遺伝子疾患Rett症候群

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

# 607785

若年性骨髄単球性白血病; JMML

 

代替タイトル、記号

白血病、若年性骨髄単球性

 

本エントリーで表される他のエンティティ:

白血病、慢性骨髄単球性を含む; CMMLを含む

表現型 白血病、若年性骨髄単球性、体細胞
遺伝子 PTPN11
遺伝子座  12q24.13
表現型OMIM   607785
遺伝子遺伝子座OMIM 176876

この表現型にはその他、ARHGAP26、CBL、NF1の3つの遺伝子がそれぞれ別個に関与しています。

 

概要

若年性骨髄単球性白血病(JMML)は染色体11q23上のCBL遺伝子(165360)の生殖細胞系ヘテロ接合突然変異によって引き起こされうるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。このような家系が1例報告されている。

 

解説

若年性骨髄単球性白血病は、分化した子孫の増殖を伴う造血幹細胞コンパートメントにおける悪性形質転換を特徴とする侵攻性小児骨髄異形成症候群(MDS)/骨髄増殖性疾患(MPD)である(Lohら、2009)。JMMLは骨髄異形成症候群の小児症例の約30%、白血病の2%を占める(Hasleら、1999)。JMMLは造血幹細胞移植(HSCT)を伴わない進行性で、しばしば急速に致死的な疾患であるが、一部の患者はHSCTを伴わずに長期かつ安定した臨床経過をたどることが示されている(Niemeyerら、1997)。慢性骨髄単球性白血病(CMML)は、発症が遅い同様の疾患である。JMML,CMMLともにRASシグナル伝達経路に影響を及ぼす変異の頻度が高く、GM-CSFによる刺激に対して過敏性を示し、STAT5(601511)過リン酸化を引き起こす(Lohら、2009)。

若年性骨髄単球性白血病の遺伝的異質性

JMML症例の最大60%では、PTPN11(176876)、KRAS (190070)、NRAS (164790)遺伝子体細胞突然変異によりRAS/MAPK経路が脱調節される。さらに、CBL遺伝子の生殖細胞変異と体細胞変異の両方がJMML患者で認められており、JMML患者全体の10~15%の頻度を示している(Lohら、2009)。また、JMML患者では、GRAF遺伝子体細胞破壊(ARHGAP26; 605370)が認められている。

JMML症例の約10~15%は、NF1遺伝子の生殖細胞変異(613113)により神経線維腫症I型(NF1; 162200)の小児に発生する。さらに、それぞれPTPN11、KRAS2およびCBL遺伝子の生殖細胞変異によるNoonan症候群(NS1、163950; NS3、609942)またはNoonan症候群様疾患(NSLL; 613563)の患者も、JMMLを発症するリスクが高い。

慢性骨髄単球性白血病の遺伝的異質性

CMML患者では、CBL、ASXL1(612990)、TET2(612839)、SF3B1(605590)遺伝子体細胞突然変異が認められている。

 

臨床的特徴

Pathakら(2015)は、生後数年以内に4例が白血病を発症した家系を報告している。1例は16か月齢で死亡したが、他の3例は35年間追跡した。後ろ向き診断はJMMLと一致した。そのうち2例は成人期までに何らかの血液学的異常が持続し、3例目は脾腫が継続していた。18ヵ月齢時に1例に眼瞼裂の傾斜、小口、長い溝のある好中球、短い上向きの鼻、顔面の筋緊張低下などの異形性顔貌が認められたが、Noonan症候群(613563参照)に合致する臨床的特徴を有する患者はいなかった。他のいくつかの家系員は、急性骨髄単球性白血病、脾腫、多クローン性免疫グロブリン血症、および単球増加症を有していた。(14)

 

細胞遺伝学

t(5;7)(q33;q11.2)転座を伴う慢性骨髄単球性白血病(CMML)患者において、Rossら(1998)はHIP1遺伝子(601767)の血小板由来増殖因子-β受容体遺伝子(PDGFRB; 173410)への融合を見出した。彼らは、5q33上のPDGFRB遺伝子に融合した7q11.2に位置するHIP1遺伝子を含むキメラ転写物を同定した。融合遺伝子は、PDGFRB遺伝子の膜貫通およびチロシンキナーゼドメインにフレーム内で結合したHIP1のアミノ酸1~950をコードした。相互PDGFRB/HIP1転写物は発現しなかった。融合蛋白産物は、マウス造血細胞株で発現させた場合、180-kD蛋白質であり、構成的にチロシンリン酸化されていた。さらに、融合遺伝子は同じマウス造血細胞株をインターロイキン‐3非依存性増殖に形質転換した。

CMMLで後天性t(5;17)(q33;p13)を有する患者において、Magnussonら(2001)は、PDGFBR遺伝子の5-プライム部分にフレーム内融合した新規パートナーとしてラバプチン-5(RABEP1; 603616)を実証した。融合蛋白質はPDGFRBの膜貫通および細胞内チロシンキナーゼドメインに融合した天然ラバプチン‐5の85%以上を含んでいた。ラバプチン-5は初期エンドソーム融合の必須かつ律速成分である。新しい融合タンパク質は、2つの重要な増殖調節経路を結びつけている。

 

分子遺伝学

ヌーナン症候群とJMMLに関連する突然変異

Tartagliaら(2003)は、PTPN11の生殖細胞変異がJMMLに関連するNoonan症候群-1(NS1; 163950)を引き起こし(T73I; 176876.0011)、PTPN11の体細胞変異が分離されたJMMLと関連することを示した。Jongmansら(2005)は、PTPN11遺伝子(176876.0011)に変異を有するNoonan症候群および軽度のJMML患者を記述した。(19)

Schubbertら(2006)は、Noonan症候群-3(NS3; 609942)で、JMML様骨髄増殖性疾患を呈した重度の臨床的表現型を示す生後3ヵ月の女性について報告している。患者はKRAS遺伝子突然変異(T58I; 190070.0011)についてヘテロ接合体であった。この突然変異は頬細胞にも存在したが、親DNAには存在しなかった。(18)

De Filippiら(2009)は、乳児期にJMMLを呈したが、後にNoonan症候群(NS6; 613224)を示唆するが診断には至らない異形性の特徴を有することが指摘された男児を報告した。特徴は、低身長、相対的巨頭症、高額前額、眼角上ヒダ、長眉、低鼻梁、低セット耳、2カフェオレ斑、パフォーマンス課題の低得点であった。心臓検査は正常であった。遺伝子解析の結果、NRAS遺伝子(G13D; 164790.0003)にde novo生殖細胞系ヘテロ接合性変異を認めた。(2)

JMMLを発症したノオナン症候群様障害(613563)を有する3人の無関係な患者において、Perezら(2010)は、CBL遺伝子(Y371H; 165360.0005)においてヘテロ接合生殖細胞系突然変異を同定した。この突然変異は2人の患者でde novoに生じ、1人の患者では罹患していない父親から遺伝した。全患者の白血病細胞は、CBL遺伝子を含む染色体11q23でのヘテロ接合性の体細胞消失を示した。この知見は、CBL遺伝子における生殖細胞系ヘテロ接合突然変異がJMMLの発症の素因と関連することを示した。

JMML患者から採取した白血病検体159例中27例において、Lohら(2009)はCBL遺伝子ホモ接合性変異25例とヘテロ接合性変異2例を同定した。突然変異はリンカーおよびRINGフィンガードメイン全体に位置し、Y371Hが最も一般的な突然変異であった。詳細に検討した3例の患者の白血病細胞は、CBL遺伝子を含む染色体11qのイソダイソミーを獲得していた。これら3例はいずれもヘテロ接合性生殖細胞系CBL変異を有していたが、腫瘍細胞はホモ接合性変異を有していた。レウケミック細胞は、CFU-GM‐CSFに反応して、CFU‐GM高感度およびSTAT5(601511)高レベルを示した。これらの知見は、多能性造血幹細胞における遺伝性CBL突然変異の再重複が、ホモ接合状態に対する選択的利点を与えることを示した。Lohら(2009)は、CBL突然変異の頻度をJMML患者全体の10~15%と推定した。彼らは、既知のPTPN11/RAS突然変異を有するJMML患者にCBL突然変異を認めなかったことから、CBL突然変異とPTPN11/RAS突然変異は相互に排他的であることが示された。ヘテロ接合性の生殖細胞系突然変異がJMMLの発生の素因となる可能性があるという所見は、CBLが腫瘍抑制遺伝子として作用することを示唆した。

孤立性若年性または慢性骨髄単球性白血病

JMMLを有するファミリーの3人の罹患したメンバーにおいて、Pathakら(2015)は、CBL遺伝子における生殖系列ヘテロ接合性ミスセンス突然変異を同定した(Y371C; 165360.0009)。エキソーム配列決定により発見され、Sanger配列決定により確認された突然変異は、JMMLを有さない4家系員にも存在し、不完全浸透度と一致した。構造モデリングから、突然変異によって、タンパク質のユビキチン化を可能にするようなコンホメーションをとる突然変異タンパク質の能力がなくなることが予測された。変異体の機能研究は実施されなかった。

若年性骨髄単球性白血病患者11例由来の白血球において、Matsudaら(2007)は、KRAS遺伝子に3つの異なる体細胞ヘテロ接合突然変異(G13D、190070.0003; G12D、190070.0005;およびG12S、190070.0007)およびNRAS遺伝子に5つの異なる体細胞突然変異(例えば、G12D、164790.0007およびG13D、164790.0003を参照)を同定した。各患者は単一の体細胞突然変異を保有していた。患者は、JMMLの小児80人のコホートから確認された。

Jankowskaら(2009)は、MDS/MPD患者において、体細胞コピー数-ヘテロ接合性の中立消失(LOH)および染色体4q24の欠失の再発領域を同定した。その後の解析で、慢性骨髄単球性白血病17例中6例でTET2遺伝子(612839)の体細胞突然変異が同定された。(6)

Abdel-Wahabら(2009)は、69例のCMMLのうち29例(42%)でTET2遺伝子の体細胞突然変異を同定した。(1)

Gelsi-Boyerら(2009)は、ASXL1遺伝子(612990)が骨髄性悪性腫瘍において腫瘍抑制因子として作用する可能性を示す証拠を提示した。同博士らは、44の慢性骨髄単球性白血病サンプルのうち19サンプル(43%)にも体細胞ASXL1突然変異を同定した。(4)

Lohら(2009)は、JMMLと特徴を共有するCMML患者から採取した44検体中4検体において、孤立性のCBL突然変異を発見した。(9)

村松ら(2010)は、JMML患者49例中4例の白血病細胞において11q23の片親性ダイソミーを同定した。CBL遺伝子突然変異解析により、49例中5例(10%)に体細胞突然変異が同定された。PTPN11遺伝子の変異は26例(53%)に認められたが、NRAS変異およびKRAS変異はそれぞれ2例(4%)および1例(2%)に認められた。TET2遺伝子(612839)に変異が認められた患者はいなかったが、これまでにCMMLを含むMDS/MPD患者のかなりの割合に存在することが示されていた(Jankowskaら、2009年を参照)。村松ら(2010)が検討したJMML患者49例中18例(37%)に既知の病原性欠損は認められなかった。(12)

Klinakisら(2011)は、CMML患者の一部において、新規の体細胞不活性化Notch (190198参照)経路変異を同定した。マウス造血幹細胞におけるNotchシグナル伝達の不活性化は、顆粒球/単球前駆細胞の異常な蓄積、髄外造血、およびCMML様疾患の誘導をもたらした。トランスクリプトーム解析により、Notchシグナル伝達は、Notch標的Hes1(139605)による遺伝子転写の直接的抑制を介して、広範な骨髄単球特異的遺伝子シグネチャーを調節することが明らかになった。Klinakisら(2011)は、これらの研究により、造血幹細胞の初期分化におけるNotchシグナル伝達の新たな役割が同定されたと結論付け、Notch経路が同一組織内で腫瘍促進と抑制の両方の役割を果たすことができることを示唆した。(8)

Sakaguchiら(2013)は、JMML患者13例(症例)のペア腫瘍-正常DNAに対して全エクソームシークエンシングを行い、その後92例の腫瘍検体において8個の標的遺伝子のディープシークエンシングを行った。JMMLは、82症例(89%)において体細胞または生殖細胞系のRAS経路の関与を伴う遺伝子突然変異の不足(サンプル当たり0.85の非サイレント突然変異)によって特徴づけられた。SETBP1(611060)およびJAK3(600173)突然変異は、二次突然変異の一般的な標的であった。JAK3の変異はしばしばサブクローナルであり、Sakaguchiら(2013)は、これらの変異が白血病の開始ではなく進行に関与している可能性があると仮定した;これらの変異は臨床転帰不良と関連していた。(17)

除外

吉田ら(2008)は、KRAS、NRAS、PTPN11遺伝子に変異を認めない疾患患者から得られた16検体において、JMMLの原因としてSIPA1遺伝子(602180)の変異を除外した。
(20)
 

遺伝子型/表現型相関

Matsudaら(2007)は、NRASまたはKRAS gly12からser (G12S)変異を有する患者で、強化療法もHSCTも行わずに2~4年間持続する血液学的異常の自然改善を示した3例を報告している。同博士らは、軽度の経過がG12S RAS突然変異と相関することを示唆し、この突然変異を有することが判明した患者は綿密な追跡を受けるが化学療法は受けないことを推奨した。Flothoら(2008)は、Matsudaら(2007)の推奨を時期尚早とみなした。同博士らは、診断後最初の3年以内にHSCTを受けなかったJMML患者50人を再検討した;このうち17人は4~21年の無治療生存であった。7例中6例はR12Sとは異なるRAS変異を保有していた。(11)

リファレンス

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
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