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若年性骨髄単球性白血病
この記事の著者 仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）
# 607785
若年性骨髄単球性白血病; JMML
代替タイトル、記号
白血病、若年性骨髄単球性
本エントリーで表される他のエンティティ:
白血病、慢性骨髄単球性を含む; CMMLを含む
表現型 白血病、若年性骨髄単球性、体細胞性
遺伝子 PTPN11
遺伝子座 12q24.13
表現型OMIM 607785
遺伝子・遺伝子座OMIM 176876
この表現型にはその他、ARHGAP26、CBL、NF1の3つの遺伝子がそれぞれ別個に関与しています。
概要
若年性骨髄単球性白血病(JMML)は染色体11q23上のCBL遺伝子(165360)の生殖細胞系ヘテロ接合性突然変異によって引き起こされうるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。このような家系が1例報告されている。
解説
若年性骨髄単球性白血病は、分化した子孫の増殖を伴う造血幹細胞コンパートメントにおける悪性形質転換を特徴とする侵攻性小児骨髄異形成症候群(MDS)/骨髄増殖性疾患(MPD)である(Lohら、2009)。JMMLは骨髄異形成症候群の小児症例の約30%、白血病の2%を占める(Hasleら、1999)。JMMLは造血幹細胞移植(HSCT)を伴わない進行性で、しばしば急速に致死的な疾患であるが、一部の患者はHSCTを伴わずに長期かつ安定した臨床経過をたどることが示されている(Niemeyerら、1997)。慢性骨髄単球性白血病(CMML)は、発症が遅い同様の疾患である。JMML,CMMLともにRASシグナル伝達経路に影響を及ぼす変異の頻度が高く、GM-CSFによる刺激に対して過敏性を示し、STAT5(601511)過リン酸化を引き起こす(Lohら、2009)。
若年性骨髄単球性白血病の遺伝的異質性
JMML症例の最大60%では、PTPN11(176876)、KRAS (190070)、NRAS (164790)遺伝子の体細胞突然変異によりRAS/MAPK経路が脱調節される。さらに、CBL遺伝子の生殖細胞変異と体細胞変異の両方がJMML患者で認められており、JMML患者全体の10～15%の頻度を示している(Lohら、2009)。また、JMML患者では、GRAF遺伝子の体細胞破壊(ARHGAP26; 605370)が認められている。
JMML症例の約10～15%は、NF1遺伝子の生殖細胞変異(613113)により神経線維腫症I型(NF1; 162200)の小児に発生する。さらに、それぞれPTPN11、KRAS2およびCBL遺伝子の生殖細胞変異によるNoonan症候群(NS1、163950; NS3、609942)またはNoonan症候群様疾患(NSLL; 613563)の患者も、JMMLを発症するリスクが高い。
慢性骨髄単球性白血病の遺伝的異質性
CMML患者では、CBL、ASXL1(612990)、TET2(612839)、SF3B1(605590)遺伝子の体細胞突然変異が認められている。
臨床的特徴
細胞遺伝学
t(5;7)(q33;q11.2)転座を伴う慢性骨髄単球性白血病(CMML)患者において、Rossら(1998)はHIP1遺伝子(601767)の血小板由来増殖因子-β受容体遺伝子(PDGFRB; 173410)への融合を見出した。彼らは、5q33上のPDGFRB遺伝子に融合した7q11.2に位置するHIP1遺伝子を含むキメラ転写物を同定した。融合遺伝子は、PDGFRB遺伝子の膜貫通およびチロシンキナーゼドメインにフレーム内で結合したHIP1のアミノ酸1～950をコードした。相互PDGFRB/HIP1転写物は発現しなかった。融合蛋白産物は、マウス造血細胞株で発現させた場合、180-kD蛋白質であり、構成的にチロシンリン酸化されていた。さらに、融合遺伝子は同じマウス造血細胞株をインターロイキン‐3非依存性増殖に形質転換した。
CMMLで後天性t(5;17)(q33;p13)を有する患者において、Magnussonら(2001)は、PDGFBR遺伝子の5-プライム部分にフレーム内融合した新規パートナーとしてラバプチン-5(RABEP1; 603616)を実証した。融合蛋白質はPDGFRBの膜貫通および細胞内チロシンキナーゼドメインに融合した天然ラバプチン‐5の85%以上を含んでいた。ラバプチン-5は初期エンドソーム融合の必須かつ律速成分である。新しい融合タンパク質は、2つの重要な増殖調節経路を結びつけている。
分子遺伝学
ヌーナン症候群とJMMLに関連する突然変異
JMMLを発症したノオナン症候群様障害(613563)を有する3人の無関係な患者において、Perezら(2010)は、CBL遺伝子(Y371H; 165360.0005)においてヘテロ接合生殖細胞系突然変異を同定した。この突然変異は2人の患者でde novoに生じ、1人の患者では罹患していない父親から遺伝した。全患者の白血病細胞は、CBL遺伝子を含む染色体11q23でのヘテロ接合性の体細胞消失を示した。この知見は、CBL遺伝子における生殖細胞系ヘテロ接合性突然変異がJMMLの発症の素因と関連することを示した。
JMML患者から採取した白血病検体159例中27例において、Lohら(2009)はCBL遺伝子のホモ接合性変異25例とヘテロ接合性変異2例を同定した。突然変異はリンカーおよびRINGフィンガードメイン全体に位置し、Y371Hが最も一般的な突然変異であった。詳細に検討した3例の患者の白血病細胞は、CBL遺伝子を含む染色体11qのイソダイソミーを獲得していた。これら3例はいずれもヘテロ接合性生殖細胞系CBL変異を有していたが、腫瘍細胞はホモ接合性変異を有していた。レウケミック細胞は、CFU-GM‐CSFに反応して、CFU‐GM高感度およびSTAT5(601511)高レベルを示した。これらの知見は、多能性造血幹細胞における遺伝性CBL突然変異の再重複が、ホモ接合状態に対する選択的利点を与えることを示した。Lohら(2009)は、CBL突然変異の頻度をJMML患者全体の10～15%と推定した。彼らは、既知のPTPN11/RAS突然変異を有するJMML患者にCBL突然変異を認めなかったことから、CBL突然変異とPTPN11/RAS突然変異は相互に排他的であることが示された。ヘテロ接合性の生殖細胞系突然変異がJMMLの発生の素因となる可能性があるという所見は、CBLが腫瘍抑制遺伝子として作用することを示唆した。
孤立性若年性または慢性骨髄単球性白血病
JMMLを有するファミリーの3人の罹患したメンバーにおいて、Pathakら(2015)は、CBL遺伝子における生殖系列ヘテロ接合性ミスセンス突然変異を同定した(Y371C; 165360.0009)。エキソーム配列決定により発見され、Sanger配列決定により確認された突然変異は、JMMLを有さない4家系員にも存在し、不完全浸透度と一致した。構造モデリングから、突然変異によって、タンパク質のユビキチン化を可能にするようなコンホメーションをとる突然変異タンパク質の能力がなくなることが予測された。変異体の機能研究は実施されなかった。
若年性骨髄単球性白血病患者11例由来の白血球において、Matsudaら(2007)は、KRAS遺伝子に3つの異なる体細胞ヘテロ接合性突然変異(G13D、190070.0003; G12D、190070.0005;およびG12S、190070.0007)およびNRAS遺伝子に5つの異なる体細胞突然変異(例えば、G12D、164790.0007およびG13D、164790.0003を参照)を同定した。各患者は単一の体細胞突然変異を保有していた。患者は、JMMLの小児80人のコホートから確認された。
Abdel-Wahabら(2009)は、69例のCMMLのうち29例(42%)でTET2遺伝子の体細胞突然変異を同定した。（1）
Lohら(2009)は、JMMLと特徴を共有するCMML患者から採取した44検体中4検体において、孤立性のCBL突然変異を発見した。（9）
村松ら(2010)は、JMML患者49例中4例の白血病細胞において11q23の片親性ダイソミーを同定した。CBL遺伝子の突然変異解析により、49例中5例(10%)に体細胞突然変異が同定された。PTPN11遺伝子の変異は26例(53%)に認められたが、NRAS変異およびKRAS変異はそれぞれ2例(4%)および1例(2%)に認められた。TET2遺伝子(612839)に変異が認められた患者はいなかったが、これまでにCMMLを含むMDS/MPD患者のかなりの割合に存在することが示されていた(Jankowskaら、2009年を参照)。村松ら(2010)が検討したJMML患者49例中18例(37%)に既知の病原性欠損は認められなかった。（12）
Klinakisら(2011)は、CMML患者の一部において、新規の体細胞不活性化Notch (190198参照)経路変異を同定した。マウス造血幹細胞におけるNotchシグナル伝達の不活性化は、顆粒球/単球前駆細胞の異常な蓄積、髄外造血、およびCMML様疾患の誘導をもたらした。トランスクリプトーム解析により、Notchシグナル伝達は、Notch標的Hes1(139605)による遺伝子転写の直接的抑制を介して、広範な骨髄単球特異的遺伝子シグネチャーを調節することが明らかになった。Klinakisら(2011)は、これらの研究により、造血幹細胞の初期分化におけるNotchシグナル伝達の新たな役割が同定されたと結論付け、Notch経路が同一組織内で腫瘍促進と抑制の両方の役割を果たすことができることを示唆した。（8）
除外
吉田ら(2008)は、KRAS、NRAS、PTPN11遺伝子に変異を認めない疾患患者から得られた16検体において、JMMLの原因としてSIPA1遺伝子(602180)の変異を除外した。
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遺伝子型/表現型相関
リファレンス
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