NIPTでわかる単一遺伝子疾患・クルーゾン症候群

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR2遺伝子変異によるクルーゾン症候群をご説明します。

遺伝子  FGFR2
遺伝子座  10q26.13
表現型  クルーゾン症候群
表現型OMIM    123500
遺伝子遺伝子型OMIM  176943
遺伝形式 常染色体優性

ICD+

# 123500

クルーゾン症候群

概要

クルーゾン症候群は、染色体10q26上の線維芽細胞増殖因子受容体-2(FGFR2; 176943)をコードする遺伝子ヘテロ接合突然変異によって引き起こされるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

FGFR3遺伝子(A391E; 134934.0011)における特異的突然変異によって引き起こされる明確な障害である、良性黒色表皮腫(CAN; 612247)を伴うクルーゾン症候群も参照のこと。

 

解説

クルーゾン症候群は、顔面骨および顔面構造の二次的変化を引き起こす頭蓋骨癒合症を特徴とする常染色体優性疾患である。一般的な特徴には、眼球運動過多、眼球突出および外斜視、オウムビーク鼻、短上唇、上顎低形成、および相対的下顎前突がある(Reardon et al.、 1994; Glaser et al.、 2000)。

 

臨床的特徴

Crouzon(1912)は、この症候群の家族を初めて報告した。

Shiller(1959)は、4世代にわたる23人の家系員において、Crouzon頭蓋顔面骨異骨症の常染色体優性伝播を観察した。頭蓋および顔面の両方の症状に顕著なばらつきがあった。Dodgeら(1959)は典型的なクルーゾン病の患者3例を記載しており、このうち2例は家族歴陽性、1例は散発性であった。

Devineら(1984)は、後鼻孔狭窄の外科的修復にもかかわらず呼吸窮迫が続いたCrouzon症候群の小児において、輪状軟骨形成を伴わないが軟骨成分しかない気管を記述している。呼吸障害による死亡は生後23か月であった。

Cohenら(1993)は、母、息子、娘を報告し、連続写真で潜行性かつ遅発性の眼窩外反および顔面中央陥没の発症が記録された。頭蓋円蓋サイズの縮小に続発する頭蓋内圧の上昇に起因する乳頭浮腫が4.5歳の娘に認められたが、息子のCTスキャンで視神経鞘腫脹が認められた。

Reddyら(1990)は、「遅発性全頭蓋癒合症」で2~9歳の間に来院した患者4例を記述しており、Cinalliら(1995)は、一連の68例の患者におけるCrouzon症候群の神経外科的合併症をレビューした。これらの患者のうち19人は進行性水頭症の治療を必要とし、これらの患者の72.7%は慢性扁桃ヘルニアを有し、6人で症候性であった。4名は脊髄空洞症、別の1名は呼吸停止であったが、残りの患者は有痛性斜頸であった。

表現型の可変性

Bagheri-Famら(2015)は、Crouzon様頭蓋骨癒合症とFGFR2遺伝子の変異を有し、46,XY完全性腺発育不全も呈した15歳女児を報告した。頭蓋顔面の特徴は、手術を必要とした短頭蓋骨癒合症、下方傾斜眼瞼裂を伴う眼球突出、および低位背側回転耳であった。また、低身長で、肘や膝の動きに制限があったが、手や足の異常はなかった。思春期遅発、原発性無月経、女性外性器、ミュラー管構造を呈し、両側卵巣腫瘍の存在により性腺摘出術を施行した。組織学的分析は両側性未分化胚細胞腫を明らかにし、これは先在する性腺芽細胞腫から発症したことは明らかである。生殖腺は精細管を欠き、少数のSertoliおよびLeydig様細胞のみが検出された。

 

遺伝

Fogh-Andersen (1943)、Flippen(1950)、およびShiller(1959)は、常染色体優性遺伝と一致して、3つの異なる家系の4世代を通してCrouzon頭蓋骨癒合症を追跡した。PinkertonとPinkerton (1952)は母親と3人の娘のうち2人にこの病気を観察した。

VulliamyとNormandale (1966)は、男性から男性への伝播のいくつかの例を有する家系の4世代において14例のクルーゾン病を同定した。

Jonesら(1975)は、この疾患の新たな突然変異において父親の年齢効果の証拠を見出した。

Rollnick (1988)は、正常で血縁関係のない両親から生まれたクルーゾン症候群の兄弟2人を記載し、その説明として胚モザイク症候群を提唱した。KreiborgとCohen (1990)は、同じ母親であるが父親が異なる2人の罹患した同胞の基礎として、胚モザイク現象を示唆した。母親と両父親は完全に正常であった。

Gorielyら(2010)は、軽症型のCrouzon症候群の女児を報告し、遺伝子解析により確認されたが、その臨床的に罹患していない母親はヘテロ接合性のFGFR2突然変異について体細胞モザイクであることが明らかにされた突然変異に対する母体の体細胞モザイクのレベルは、毛根で3.3%から血液で14.1%までの範囲と推定された。彼女の娘は同じ突然変異を受け継いだので、母親の生殖細胞系にも存在すると推定された。この知見は、Crouzon症候群の再発リスクの正確な遺伝カウンセリングのための親の分子検査の重要性を強調しており、これは父親の年齢効果に起因するde novo突然変異に起因することが最も多い。

 

マッピング

Crouzon craniofacial dysostosisの大家系において、Prestonら(1994)は、染色体10q上の13-cM領域に及ぶ3遺伝子座(D10S190、D10S209、およびD10S216)への連鎖を見出した。D10S190ではθ=0.0で4.42の最大ペアワイズlodスコアが得られ、2番目の家系の追加ではθ=0.0で5.32の複合ペアワイズlodスコアが得られた。証拠として追加された注釈では、Prestonら(1994)は、D10S209より7cM遠位に位置する新たに利用可能な情報価値の高いマーカーであるD10S587が、θ=0.0でCFD1とD10S209との連鎖の2ファミリー多点ロッドスコアを7.3に増加させたと述べている。遺伝子マーカー遺伝子座のうち2つは10q25‐q26内であった。

 

分子遺伝学

Reardonら(1994)は、クルーゾン症候群患者20例中9例においてFGFR2遺伝子(例えば、176943.0001-176943.0006参照)の突然変異を同定した。連鎖研究に基づく遺伝的不均一性の証拠は見出されていないため、Reardonら(1994)は、Bエクソン以外のFGFR2遺伝子の一部の変異が残りの症例の原因であると結論した。

Jabsら(1994)は、Jackson-Weiss症候群(JWS; 123150)の患者と同様に、Crouzon症候群の患者においてもFGFR2遺伝子の変異を示した。

Charnasら(1989)は、罹患した男女の第二のいとこを記載し、不完全浸透または別の分子的素因(「前突然変異」)のいずれかを示唆した。しかし、Meyersら(1995)は、Charnasら(1989)によって記載された2人の患者が異なる遺伝子突然変異を有することを報告した:古典的Crouzon症候群の患者はFGFR2突然変異(176943.0009)を有し、一方、第2の従兄弟はFGFR3 A391E突然変異(134934.0001)に起因する黒色音響症(612247)を有するCrouzon症候群を有した。

Crouzon症候群またはPfeiffer症候群(101600)の発端者41人中22人において、Glaserら(2000)は11の異なるFGFR2突然変異を同定した。すべての突然変異は父親由来であった。Crouzon症候群またはPfeiffer症候群患者の父親は、対照者の父親と比較して父親の高齢が認められた。この知見は、Apert症候群(101200)を引き起こす散発性FGFR2突然変異および軟骨形成不全症(100800)を引き起こすFGFR3突然変異について、父親の高齢に関する以前の情報を拡大した。

Crouzon様頭蓋骨癒合症および46,XY完全性腺形成異常を有する15歳の女児において、Bagheri-Famら(2015)は候補遺伝子FGFR2を配列決定し、Crouzon症候群と診断された1人の患者、Jackson-Weiss症候群と診断された1人の患者(123150)、および「極端な」Antley-Bixler表現型を有する1人の患者(207410)において以前に同定されたC342S突然変異(176943.0003)のヘテロ接合性を同定した。発端者の両親からのDNAは研究に利用できなかった。発端者の表現型に影響する潜在的修飾因子変異体を探索するための全エクソーム配列決定は、193の遺伝子において一塩基変異体またはインデルを明らかにした。Bagheri-Famら(2015)は、性発達の障害に関連する63の遺伝子にはいずれの変化も位置していなかったが、患者は性決定時にマウスでセルトリ前駆細胞に発現する35の遺伝子に新規の変化またはインデルを保有していたと指摘した。

 

集団遺伝学

Cohen and Kreiborg (1992)は、クルーゾン症候群が出生時の頭蓋骨癒合症の症例の約4.8%を占めると推定した。出生率は出生100万人あたり16.5人と推定された。

 

動物モデル

Eswarakumarら(2006)は、Fgfr2(Fgfr2c) (C342Y; 176943.0001)の間葉スプライス形態における優性突然変異によって誘導されたクロウゾン様頭蓋骨接合症を有するマウスを作製し、眼球固着、丸みを帯びた頭蓋、冠状縫合の融合、および有意に短縮された顔面領域を観察した。膜近傍ドメインのL424AおよびR426A突然変異によるcisでのC342Y突然変異発現は、ドッキングタンパク質Frs2a(607743)と活性化Fgfr2cとの間の選択的脱共役によってシグナル伝達経路の減弱をもたらし、したがって縫合糸の早期融合を妨げ、正常な頭蓋発達をもたらした。また、Eswarakumarら(2006)は、Fgfr阻害剤による頭蓋冠臓器培養におけるFgfrシグナル伝達の減弱が、頭蓋骨の発育に悪影響を及ぼすことなく縫合糸の早期癒合を防止することを明らかにした。

 

疾患概念の歴史

罹患した兄弟姉妹に罹患した非血縁親がいることに基づき、Juberg and Chambers (1973)はクルーゾン病の劣性型の存在を示唆した。

偽クルーゾン症候群

Franceschetti (1953)は、頭蓋骨異骨症と呼称され、顕著な指の印象を伴う一見明瞭な疾患、すなわち「偽クルーゾン病」を記載したが、ゴーリン(1982)はクルーゾン病とは区別できないと結論した。Franceschettiの評価によると、Crouzon病とpseudo-Crouzon病では、著明な指圧痕、すなわち回旋紋理は同一であり、本質的な違いは顔面にある:仮性-Crouzon病では、顎前突はなく、鼻は弯曲しておらず、外斜視は通常欠如している。顕著な前額とある程度の眼球突出が特徴である。Franceschetti (1968)はWalsh (1957)がCrouzon病として偽性Crouzon病の1例を記載したと提唱した。Franceschettiの症例で家族性のものはなかったが、DolivoとGillieron (1955)は罹患した兄弟と姉を記述しており、その母親、祖母、大祖母は尖頭症と言われていた。

リファレンス

  1. Bagheri-Fam, S., Ono, M., Li, L., Zhao, L., Ryan, J., Lai, R., Katsura, Y., Rossello, F. J., Koopman, P., Scherer, G., Bartsch, O., Eswarakumar, J. V. P., Harley, V. R. FGFR2 mutation in 46,XY sex reversal with craniosynostosis. Molec. Genet. 24: 6699-6710, 2015. [PubMed: 26362256imagesrelated citations] [Full Text]
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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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