ファイファー症候群は、以下のような特徴を持つ常染色体優性遺伝の疾患です。
- 遺伝的原因:
- 8番染色体上のFGFR1遺伝子（136350）または10番染色体上のFGFR2遺伝子（176943）のヘテロ接合体変異によって引き起こされることがあります。
いくつかの家系はこれらの遺伝子座のいずれにもマップされないため、遺伝的異質性が存在すると考えられています。 - 臨床的特徴:
- ファイファー症候群は、特徴的な手足の異常を伴う頭蓋合骨症症候群です。
3つの臨床的亜型が同定されており、それぞれに異なる特徴があります。 - 臨床的亜型:
- 1型: 生命維持が可能で、頭蓋一体化、中顔面欠損、広指、広母趾、腕足切断、可変性合指症を特徴とします。
2型: クローバーリーフ頭蓋にファイファー手足、肘関節強直を伴います。
3型: 2型に似ていますが、クローバーリーフ頭蓋骨はなく、眼球突出が強く、頭蓋底前部が短い。内臓奇形も見られることがあります。
2型と3型は早期に死亡することが一般的です。
このように、ファイファー症候群は、さまざまな身体的特徴と重大な健康上の問題を伴う複雑な疾患です。遺伝的原因や異質性の理解は、診断と治療の戦略において重要です。
臨床的特徴・症状
ファイファー症候群は、多様な臨床的特徴を持つ常染色体優性遺伝の疾患です。以下は、これまでの研究から得られた主要な知見をまとめたものです。
- 臨床的特徴:
- 頭蓋骨早期癒合症と中顔面低形成が特徴です。
広い親指と異常に広い外反母趾が一般的で、指の合指症が見られることがあります。
骨格、中枢神経系、消化器系の異常も頻繁に見られます。 - 異常の多様性:
- Baraitserら（1980）は、変異の範囲に関する有益な血統を報告しました。
VanekとLosan（1982）は、発現の多様性を示す症例を報告しました。 - 特定の亜型:
- ファイファー症候群は3つの亜型に分類され、それぞれに異なる特徴と予後があります。
1型: 左右対称性の両側冠状縫合早期癒合症、合指症、広指症、外反母趾を伴う古典的な表現型。知能は通常正常で、生存予後も良好です。
2型と3型: より重篤な表現型を示し、複数の縫合部が侵されることがあります。2型はクローバーリーフ頭蓋骨異常を示し、重度の眼球突出、肘関節の強直、内臓異常を伴います。3型は2型に似ていますが、クローバーリーフ頭蓋骨変形はありません。どちらの亜型も早期死亡することが多いです。
2型：2型ファイファー症候群はファイファー症候群の中でも特に重篤な症状を伴う亜型で、患者には眼球の顕著な前突、肘関節の動きが制限される強直、手足の指が異常に広がる広指や外反母趾などの骨格異常がみられます。また、内臓においても様々な異常が発生することがあり、中枢神経系に重大な病変が見られることも一般的です。これらの病変の中でも水頭症は最も頻繁に観察される症状の一つであり、これらの症状の組み合わせにより予後が非常に不良で、早期死亡に至るケースが多いと報告されています。これまでに記録されている2型ファイファー症候群の症例は散発的なもので、特定の遺伝的パターンがなく、新規の突然変異による発症が考えられています。これにより、2型ファイファー症候群の診断と治療には特に注意深いアプローチが求められます。
3型：3型ファイファー症候群は、2型と類似していますが、クローバーリーフ頭蓋骨変形が見られない点で異なります。この症候群は、頭蓋底前部が著しく短く、重度の眼球突出が特徴的です。神経学的欠損も非常に一般的で、これには知的障害や発達遅延などが含まれることがあります。残念ながら、患者は通常早期に死亡することが多く、これは重篤な神経学的および構造的異常に起因しています。3型ファイファー症候群の症例は、すべて散発的に発生しており、特定の家族内で遺伝的に受け継がれるのではなく、新たな遺伝的変異によって発生することを意味しています。この症候群は非常にまれであり、重篤な健康上の問題を引き起こす可能性があるため、早期の診断と専門的な医療ケアが重要です。 - 関連する合併症:
- Vallino-Napoli（1996）は、ファイファー症候群患者の聴力学的および耳学的特徴を検討し、難聴が一般的であることを報告しました。
- 外科的介入の必要性:
- Stoneら（1990）は、気管狭窄を伴う症例を報告しました。
軽症型は眼窩前転術やLe Fort III前進術によって管理できますが、重症例では広範な外科的介入が必要です。
ファイファー症候群は、頭蓋骨と顔面の異常が特徴であり、患者の生活の質に大きな影響を及ぼす可能性があります。早期診断と適切な医療介入が重要です。
ファイファー症候群は、その遺伝的背景と臨床的特徴の多様性により、複雑な疾患です。診断と治療には、個々の患者の特定の症状と必要に応じた医療的介入が必要です。
頭蓋顔面-骨格-皮膚異形成
Shotelersukらの2002年の研究では、特定不能の頭蓋縫合症候群を有する15歳のタイ人男児が報告されています。この少年は、複数の頭蓋縫合の早期閉鎖、前方頭蓋の持続、角膜の硬化、咽頭狭窄、聴道の閉鎖、指趾の広がり、特に親指と外反母趾の広がり、重度の脊柱側弯、皮膚の異常増殖を伴う黒色棘細胞症、水頭症、および精神発達の遅れといった複数の重篤な症状を呈していました。レントゲン検査では、脊椎と四肢の関節、特に上腕骨、橈骨、尺骨、手根骨、足根骨、および指の遠位節間関節における骨の異常な硬化が確認されました。これらの所見は、頭蓋顔面、骨格、皮膚にわたる複雑な異形成症候群の存在を示唆しており、この少年のケースは医学的に注目に値するものでした。
遺伝的研究
ファイファー症候群の遺伝に関しては、Pfeiffer（1964年）およびSaldinoら（1972年）によって、この症候群が常染色体優性遺伝であることが示されています。Cohen（1993年）によると、少なくとも12例の散発例と7例のファイファー症候群の血統（3世代にわたる3例、2世代の4例）が報告されています。
また、Glaserら（2000年）の研究では、Crouzon症候群とPfeiffer症候群の散発例を対象に4つの遺伝子内多型を用いたスクリーニングが行われました。この研究でスクリーニングされた41家族のうち、22家族（各症候群11家族）が有益なデータを提供しました。これら22の家系で、11種類の異なる突然変異が発見されました。分子生物学的手法により、これらの変異の起源が父親であることが証明されました。さらに、Crouzon症候群またはPfeiffer症候群の患者の父親は、対照群の父親と比較して平均年齢が高かったことが示されました（34.50±7.65歳 対 30.45±1.28歳、P＜0.01）。
このデータは、アペルト症候群や軟骨無形成症の原因となるFGFR2およびFGFR3遺伝子変異においても、父親の高年齢化が影響を与えることを示唆しています。この傾向は、新規変異の発生に父親の年齢が重要な役割を果たしていることを示しており、遺伝疾患の研究において重要な情報です。
マッピング
ファイファー症候群の遺伝的マッピングに関する研究は、主に第8染色体と第10染色体に関連しています。
- 第8染色体のマッピング:
- Robinら（1994）: いくつかのファイファー症候群家系で、第8染色体からのマーカーの連鎖を証明しました。彼らは、連鎖したDNAマーカーを含む人工染色体（YAC）上で蛍光in situハイブリダイゼーションを実施し、ファイファー症候群の1遺伝子を8番染色体周辺領域に局在させました。この研究により、ファイファー症候群の遺伝的異質性が他の家系における密接な連鎖を除外することで証明されました。また、FGFR1遺伝子が8p12-p11.2にマッピングされていたことから、ファイファー症候群の有力な候補遺伝子となりました。
- 第10染色体のマッピング:
- Schellら（1995）: 8番染色体に連鎖していないファイファー症候群の家系（最初は1964年にPfeifferによって報告された家族を含む）の連鎖分析を行いました。彼らはマーカーD10S190とD10S587の間に10q染色体への連鎖を見出しました。なお、Crouzon症候群は以前からこの領域に連鎖しており、FGFR2遺伝子の突然変異が原因であるとされていました。
これらの研究結果は、ファイファー症候群が遺伝的に異質であることを示しており、異なる染色体領域に関連する異なる遺伝子変異が、同じ症候群の原因となっていることを示唆しています。このような知見は、ファイファー症候群の診断と治療において重要な意味を持ちます。
分子遺伝学的
ファイファー症候群に関する分子遺伝学的研究は、特にFGFR1およびFGFR2遺伝子の変異に焦点を当てています。これらの研究により、症候群の異なる表現型と遺伝的変異の関係が明らかになっています。
- FGFR1遺伝子変異を伴うファイファー症候群:
- Muenkeら(1994)は、FGFR1遺伝子の特異的変異(P252R; 136350.0001)を8番染色体に連鎖する5家系の罹患者全員で同定しました。Rossiら(2003)も、同じFGFR1 P252R変異を持つ4家系を報告し、足の特徴的な奇形を指摘しています。
- FGFR2遺伝子変異を伴うファイファー症候群:
- Schellら(1995)、Lajeunieら(1995)、Rutlandら(1995)は、ファイファー症候群患者においてFGFR2遺伝子の突然変異を同定しました。これらの研究は、Crouzon症候群とファイファー症候群の表現型が家族内で多様であることを示しています。
- 重篤なファイファー表現型:
- Tartagliaら(1997)は、重篤なファイファー表現型を持つ患者において、FGFR2遺伝子の特定の突然変異（T290C; 176943.0019）を同定しました。Schaeferら(1998)も同様の変異をファイファー症候群2型の症例で発見しています。
- 非症候群性頭蓋合骨症との関連:
- Bellusら(1996)は、FGFR3遺伝子の変異がファイファー症候群と非症候群性頭蓋合骨症に関連していることを報告しました。
- ファイファー症候群2型の症例:
- Plompら(1998)は、ファイファー症候群2型の5人の患者を報告し、その多くが出生後まもなく死亡したことを示しています。
- 頭蓋顔面-骨格-皮膚異形成:
- Shotelersukら(2002)は、複雑な頭蓋顔面-骨格-皮膚異形成を有するタイ人男児において、FGFR2遺伝子の特定の突然変異を同定しました。
これらの研究は、ファイファー症候群の多様な表現型とその遺伝的基盤を理解する上で重要な役割を果たしています。特に、FGFR遺伝子の変異が症候群の特徴的な表現型にどのように影響を与えるかについての知見が得られています。
歴史
Noackによって1959年に報告された疾患は、MIM（Mendelian Inheritance in Man）の初期版では「先端脳多指症I型（ACPS I）」として記載されました。この疾患では、多指症が付加的な特徴として存在し、それによりApert症候群（101200）とは異なると考えられていました。この時期の分類では、カーペンター症候群（201000）も「先端脳多指症II型（ACPS II）」とされていました。
1975年には、RobinowとSoraufが「Noack症候群」と呼ばれる疾患を広範囲にわたる血族で報告しました。彼らが報告した家系の障害は、MIM番号180750で論じられています。
これらの報告は、先端脳多指症（Acrocephalopolysyndactyly, ACPS）や関連する疾患の初期の分類と理解に貢献しました。ACPSは、頭蓋骨の変形（頭蓋結合骨症）と手足の複合的な異常（多指症や合指症）を特徴とする遺伝性疾患群です。これらの報告は、類似した外見を持つ症候群間の遺伝的、臨床的区別を進展させる上で重要でした。
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この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
