NIPTでわかる単一遺伝子疾患Rett症候群

文責 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

ヌーナンシンドローム3; NS3

 

表現型-遺伝子関係

遺伝子 KRAS
遺伝子座 12p12.1
表現型 ヌーナン症候群3
表現型OMIM  609942
遺伝子・遺伝子座OMIM  190070
遺伝形式  常染色体優性

概要

Noonan症候群(NS3)のこの型はKRAS遺伝子(190070)のヘテロ接合突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

 

解説

ヌーナン症候群は常染色体優性の異形症候群であり、特に特徴の中でも、主に異形性の顔貌、心臓の異常、低身長を特徴とする(Shahら、1999年のまとめ)。

ヌーナン症候群の表現型の記述および遺伝的不均一性の考察については、PTPN11遺伝子(176876)の突然変異によって引き起こされるNS1(163950)を参照のこと。ヌーナン症候群の症例の約50%は、PTPN11の突然変異によって引き起こされる。

 

臨床的特徴

Schubbertら(2006)は、PTPN11遺伝子に変異のないヌーナン症候群の3カ月齢の女性を報告した。重度の表現型を有し、若年性骨髄単球性白血病様(JMML; 607785)骨髄増殖性疾患を呈した。臨床的特徴は、心房中隔欠損、心室中隔欠損、弁性肺狭窄、異形顔貌、低身長、webbed neck、重度の発達遅滞、大頭症、矢状縫合癒合症であった。(3)

Kratzら(2009)は、頭蓋骨癒合症も有する非血縁者間Noonan症候群-3患者2例を報告した。最初の患者では、妊娠初期に羊水過多と囊胞性ヒグローマが認められた。頭蓋顔面の異常は、頭蓋の異常な形状、前頭隆起、有痛性頭蓋症、眼瞼前弯症、耳介低位、鼻孔が前傾した短い鼻、および頚部翼状片であった。心臓欠損には右室および中隔の肥大、開放卵円孔が含まれていた。頭蓋骨造影では矢状縫合部と両冠状縫合部の一部に癒合を認め、再建を要した。3歳2カ月時、自立座位ができず、ほとんど接触せず、言語能力を発達させていなかった。2人目の子供は、8か月で外科的に矯正された、Chiari 1の奇形と左椎弓縫合の閉鎖を有していた。その他の特徴としては、成長の低下、眼瞼色素過剰症、上眼角ヒダ、眼瞼下垂、下垂眼瞼裂、斜視、鼻梁形成不全、好中球の突出、口蓋の高さ、耳輪の肥厚を伴う耳の低位および後方回転、および軽度の漏斗胸などがあった。心臓の特徴は、異形成肺動脈弁と心室中隔の軽度肥大を含んだ。軽度の認知障害が認められた。Kratzら(2009)は、頭蓋骨癒合症はヌーナン症候群の一般的に認識されている特徴ではないと指摘した。(1)

 

分子遺伝学

重症Noonan症候群の女児において、Schubbertら(2006)はKRAS遺伝子(T58I; 190070.0011)にヘテロ接合性のde novo変異を同定した。PTPN11突然変異のないヌーナン症候群患者124人の解析では、血縁関係のない3人(V14I; 190070.0012)においてヘテロ接合性のval14からileへの置換が示された。これらの患者は、T58I突然変異を有する患者よりも軽度の臨床表現型を示し、骨髄増殖性疾患または癌の病歴を有する者はいなかった。また、Schubbertら(2006)は、Noonan症候群患者50例と心顔面皮膚症候群(CFC; 115150)患者12例を追加解析し、Noonan症候群患者1例とCFC患者1例でKRAS変異を同定した。これらの配列変化はすべてde novoで起こり、正常なヨーロッパ人対照200例では何も認められなかった。

Noonan症候群患者においてSchubbertら(2006)により見出されたKRAS配列変化の1つは、CFC患者(190070.0010)においてNiihoriら(2006)により見出された。

Noonan症候群および頭蓋骨癒合症の血縁関係のない2人の小児において、Kratzら(2009)は、KRAS遺伝子(T58IおよびG60S、190070.0020)における2つの異なるde novoヘテロ接合突然変異を同定した。T58I変異は、以前にヌーナン症候群および頭蓋骨癒合症の患者で観察されていた(Schubbertら、2006)。この知見は、調節不全のRASシグナル伝達が異常な成長または早期頭蓋冠閉鎖に導く可能性があることを示した。

 

リファレンス

  1. Kratz, C. P., Zampino, G., Kriek, M., Kant, S. G., Leoni, C., Pantaleoni, F., Oudesluys-Murphy, A. M., Di Rocco, C., Kloska, S. P., Tartaglia, M., Zenker, M. Craniosynostosis in patients with Noonansyndrome caused by germline KRAS mutations. J. Med. Genet. 149A: 1036-1040, 2009. [PubMed: 19396835related citations] [Full Text]
  2. Niihori, T., Aoki, Y., Narumi, Y., Neri, G., Cave, H., Verloes, A., Okamoto, N., Hennekam, R. C. M., Gillessen-Kaesbach, G., Wieczorek, D., Kavamura, M.I., Kurosawa, K., and 12 others. Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome.Nature Genet. 38: 294-296, 2006. [PubMed: 16474404related citations] [Full Text]
  3. Schubbert, S., Zenker, M., Rowe, S. L., Boll, S., Klein, C., Bollag, G., van der Burgt, I., Musante, L., Kalscheuer, V., Wehner, L.-E., Nguyen, H., West, B., Zhang, K. Y. J., Sistermans, E., Rauch, A., Niemeyer, C. M., Shannon, K., Kratz, C. P. Germline KRAS mutations cause NoonanNature Genet. 38: 331-336, 2006. Note: Erratum: Nature Genet. 38: 598 only, 2006. [PubMed: 16474405related citations] [Full Text]
  4. Shah, N., Rodriguez, M., St. Louis, D., Lindley, K., Milla, P. J. Feeding difficulties and foregut dysmotility in Noonan’s syndrome. Dis. Child. 81: 28-31, 1999. [PubMed: 10373129related citations] [Full Text]

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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