NIPTでわかる単一遺伝子疾患・成長期脱毛を伴うヌーナン様症候

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。SHOC2遺伝子変異による成長期脱毛を伴うヌーナン様症候をご説明します。

遺伝子  SHOC2
遺伝子座 10q25.2
表現型  成長期脱毛を伴うヌーナン様症候群
表現型OMIM
遺伝子遺伝子型OMIM
遺伝形式 常染色体優性

HGNC承認遺伝子記号: SHOC2

細胞遺伝学的位置: 10q25.2ゲノム座標(GRCh38):10:110,919,369-111,013,666(NCBIから)。

 

概要

クローニングと発現

線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体の活性化は、増殖、有糸分裂形成、遊走、および分化を含む多様な細胞応答を誘発する。Selforsら(1998)は、Caenorhabditis elegansを用いた研究により、これらの過程を媒介する細胞内シグナル伝達経路に光を当てた。この生物では、EGL-15の下流にあるこれらの遺伝子の機能と一致して、活性化型のEGL-15 FGF受容体の活性を抑制する遺伝子スクリーニングした。これらの遺伝子のうちの2つはsoc1とsoc2であり、このようにして「明確な(Clr)の抑制因子」表現型のために記号化された;3つ目はsem5であった。Selforsら(1998)は、soc2がタンパク質間相互作用に関与するドメインであるロイシンに富む反復配列からほぼ完全に構成されるタンパク質をコードしていることを示した。同博士らは、soc2と54%同一である推定上のヒトホモログであるSHOC2を同定した。SHOC2 mRNAはアッセイしたすべての組織で発現し、SHOC2蛋白質は細胞質に局在することを示した。

Selforsら(1998)は、soc2とSHOC2の両方のリューシンリッチ反復において、SEM5/GRB2 Srcホモロジー2ドメインの潜在的チロシン‐リン化ドッキングサイトである2 YXNXモチーフであることを示した。しかし、これらの残基のリン酸化はin vivoでsoc2機能に必要ではなく、SHOC2はFGF刺激に応答してチロシンリン酸化されることは観察されなかった。Selforsら(1998)は、この遺伝系により、線虫におけるFGF受容体シグナル伝達の媒介に関与する保存された遺伝子が同定されたと結論付けた。

 

マッピング

FISH解析により、Selforsら(1998)はSHOC2遺伝子染色体10q25にマッピングした。

 

遺伝子機能解析

Sieburthら(1998)は、外陰部の発生時にRasを介したシグナル伝達を正に調節するC. elegansのsur8遺伝子を同定し、特徴づけた。著者らは、sur8機能の低下が活性化Ras突然変異を抑制し、mpk1/sur1 MAPキナーゼ(176948参照)およびksr1(601132)突然変異表現型を劇的に増強するのに対し、sur8用量の増加は活性化Ras突然変異を増強することを見出した。Sur8はRasの下流、またはRasと平行に作用するが、Rafの上流に作用するようである。Sur8はロイシンに富む反復配列で主に構成される保存されたタンパク質をコードしている。sur8蛋白質はRasと直接相互作用するが、Ras(P34G)変異蛋白質とは相互作用しないことから、sur8がRas結合を介してその作用を仲介する可能性が示唆される。ESTプライマーおよび5-プライムRACEの使用により、Sieburthら(1998)は、in vitroでK-Ras (190070)およびN-Ras (164790)と特異的に結合するが、H-Ras (190020)とは結合しない構造的および機能的SUR8ホモログをヒトでクローニングした。(5)

MRAS (608435)、SHOC2、およびプロテインホスファターゼ-1(PP1;176875参照)は相互作用してヘテロ三量体ホロ酵素を形成し、RAFキナーゼ上のS259阻害部位を脱リン酸化し、下流のシグナル伝達を活性化する。Youngら(2018)は、MRASおよびSHOC2がPP1調節サブユニットとして機能し、この複合体がRAFに対して顕著な特異性を有することを示した。MRASはまた、細胞における効率的なRAF脱リン酸化およびERK経路調節に膜局在化が必要であるため、標的サブユニットとして機能する。

内因性LZTR1(600574)の免疫沈降とそれに続くウェスタンブロット法を用いて、Umekiら(2019)は、LZTR1がRAF1(164760)‐SHOC2‐PPP1CB (600590)複合体に結合することを示した。これらすべての遺伝子突然変異は、ヌーナン症候群またはヌーナン様表現型を引き起こす。LZTR1に対するsiRNAをトランスフェクトした細胞は、ser259でリン酸化されたRAF1のレベルの低下を示した。

 

分子遺伝学

候補遺伝子としてSHOC2を同定したin silico蛋白質ネットワーク解析に基づくシステム生物学的アプローチを用いて、Cordedduら(2009)は、既知の疾患遺伝子突然変異が陰性であった96人を含むヌーナン症候群(163950参照)コホートにおけるSHOC2コードエキソンの配列決定を行った。著者らは、非血縁者4名においてSHOC2遺伝子ヘテロ接合突然変異(S2G; 602775.0001)を同定した。その後、同博士らはヌーナン症候群または関連する表現型を有する突然変異陰性患者410人のコホートにおけるSHOC2遺伝子を分析し、同じS2G突然変異を有する21人を同定した。S2G変異を有する患者は全員、疎性発毛を伴う比較的一致したNoonan症候群様疾患を有していた(NSLH; 607721)。S2G変異体SHOC2の機能研究は、N‐ミリストイル化部位の導入を示し、異常な局在化とシグナル伝達をもたらした。

Hobanら(2012)は、Noonan症候群の典型的な異形性顔貌および他の徴候を示し、4カ月齢でうっ血性心不全で死亡した男児において、SHOC2のS2G突然変異に対するヘテロ接合性を同定した。

RASがんタンパク質の近縁のMRAS (608435) GTPアーゼは、SHOC2およびプロテインホスファターゼ-1(PP1;176875参照)と相互作用して、RAFキナーゼ上の阻害部位を脱リン酸化し、下流のシグナル伝達を活性化するヘテロ三量体ホロ酵素を形成する。Youngら(2018)は、ヌーナン症候群をもたらすMRAS、SHOC2、およびPPP1CB (600590)の突然変異が、必ずしも他の相互作用者とは異なり、互いに複合体形成を促進することを示した。したがって、SHOC2、MRAS、またはPPPC1B突然変異を有する個人におけるヌーナン症候群は、三元複合体形成の亢進によって生化学的レベルで駆動される可能性が高く、RAF S259脱リン酸化、ERK経路動態、および正常なヒトの発生におけるこのホスファターゼホロ酵素の重要な役割を強調する。

 

対立遺伝子変異体(1例):

Table View ClinVar

.0001 成長期脱毛を伴うヌーナン症候群様疾患

SHOC2, SER2GLY

 

rs267607048gnomAD:rs267607048RCV000853278…

成長期脱毛を伴うNoonan症候群様疾患(NSLH; 607721)患者21例において、Cordedduら(2009)は、SHOC2遺伝子エクソン2における4A-G移行のヘテロ接合性を同定し、血清2対で(S2G)置換を同定した。この突然変異は、親DNAが利用可能であった15人の患者においてde novoであることが示された。機能的研究により、S2G突然変異がN-ミリストイル化部位を導入し、その結果、細胞膜へのSHOC2の異常な標的化が生じ、成長因子刺激時に核への移行が障害されることが実証された。変異体SHOC2のin vitro発現は、細胞型特異的様式でMAPK (176948)活性化を増強した。センチュウにおける突然変異体SHOC2の誘導は、異常なシグナル伝達と以前に関連した新生形態表現型である突出した外陰を引き起こした。

Hobanら(2012)は、Noonan症候群の典型的な異形性顔貌および他の徴候を示し、4カ月齢でうっ血性心不全で死亡した男児において、SHOC2のS2G突然変異に対するヘテロ接合性を同定した。著者らは、S2G突然変異を有する患者において以前に報告された「成長期脱毛を伴う」表現型および皮膚の特徴は、この幼児には存在しないこと、および心臓異常が、SHOC2突然変異に関連する臨床的表現型を拡大することを述べた。

Noonan症候群様疾患および疎性未分化毛を有する血縁関係のない小児5例において、Grippら(2013)は、SHOC2遺伝子のS2G突然変異に対するヘテロ接合性を同定した。

 

  1. Cordeddu, V., Di Schiavi, E., Pennacchio, L. A., Ma’ayan, A., Sarkozy, A., Fodale, V., Cecchetti, S., Cardinale, A., Martin, J., Schackwitz, W., Lipzen, A., Zampino, G., and 19 others. Mutation of SHOC2promotes aberrant protein N-myristoylation and causes Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Nature Genet. 41: 1022-1026, 2009. [PubMed: 19684605imagesrelated citations] [Full Text]
  2. Gripp, K. W., Zand, D. J., Demmer, L., Anderson, C. E., Dobyns, W. B., Zackai, E. H., Denenberg, E., Jenny, K., Stabley, D. L., Sol-Church, K. Expanding the SHOC2mutation associated phenotype of Noonan syndrome with loose anagen hair: structural brain anomalies and myelofibrosis. J. Med. Genet. 161A: 2420-2430, 2013. [PubMed: 23918763imagesrelated citations] [Full Text]
  3. Hoban, R., Roberts, A. E., Demmer, L., Jethva, R., Shephard, B. Noonan syndrome due to a SHOC2mutation presenting with fetal distress and fatal hypertrophic cardiomyopathy in a premature infant. J. Med. Genet. 158A: 1411-1413, 2012. [PubMed: 22528146related citations] [Full Text]
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  6. Umeki, I., Niihori, T., Abe, T., Kanno, S., Okamoto, N., Mizuno, S., Kurosawa, K., Nagasaki, K., Yoshida, M., Ohashi, H., Inoue, S., Matsubara, Y., Fujiwara, I., Kure, S., Aoki, Y. Delineation of LZTR1 mutation-positive patients with Noonan syndrome and identification of LZTR1 binding to RAF1-PPP1CB complexes. Genet. 138: 21-35, 2019. [PubMed: 30368668related citations] [Full Text]
  7. Young, L. C., Hartig, N., del Rio, L. B., Sari, S., Ringham-Terry, B., Wainwright, J. R., Jones, G. G., McCormick, F., Rodriguez-Viciana, P. SHOC2-MRAS-PP1 complex positively regulates RAF activity and contributes to Noonan syndrome pathogenesis. Nat. Acad. Sci. 115: E10576-E10585, 2018. Note: Electronic Article. [PubMed: 30348783related citations] [Full Text]

 

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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