NIPTでわかる単一遺伝子疾患・Noonan症候群6

遺伝子  NRAS
遺伝子座 1p13.2
表現型  ヌーナン症候群6
表現型OMIM   613224
遺伝子遺伝子座OMIM  164790
遺伝形式 常染色体優性

テキスト

Noonan症候群(NS6)のこの型は染色体1p13上のNRAS遺伝子(164790)のヘテロ接合突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

一般的な表現型の記述およびヌーナン症候群の遺伝的不均一性の考察については、NS1(163950)を参照のこと。

 

臨床的特徴

Cirsteaら(2010)は、Noonan症候群-6の非血縁発端者4例を報告した。1人の発端者は罹患した母親を有していた。患者の年齢は3.3~50歳であった。全患者は、多眼症および低位耳、低身長、ウェッブドネック、カール状毛、胸郭変形、筋緊張低下、および停留精巣などの特徴的な顔貌を含む、ヌーナン症候群の典型的で多少多様な臨床的特徴を有した。1例は発話遅延、2例は境界型精神遅滞、2例は正常発達であった。3例は肥大型心筋症と肺動脈弁狭窄症を含む先天性心臓欠損症を有していた。その他の特徴としては、大頭症(3例)、近視(2例)、角質増殖症(4例)であった。患者は、以前に知られていたNoonan関連遺伝子突然変異が陰性であった罹患者917人を対象としたより大規模な研究の一部であった。(1)

Ekvallら(2015)は、成長遅延、心筋症、顔貌の特徴から4歳時にNoonan症候群と診断された28歳女性について報告している。6.5歳時に、患者は部分成長ホルモン欠乏症と診断され、成長ホルモンで治療された。精神運動発達は正常であった。患者は、幅広い前額、遠心性、下垂している眼瞼裂、両側性眼瞼下垂、低いヘアリンを有する短く幅広い首、幅広いヘリックスを有する低セット耳を有することが指摘された。背部にカフェオレ斑と全身に多数の黒子を認めた。症例は62歳の父親で、出生時より感音性聴力障害、大頭症、両眼けん下垂、眼けん下垂、下垂した眼けん裂、カール状毛、背部の黒子を指摘されていた。(3)

臨床的変動

De Filippiら(2009)は、乳児期に若年性骨髄単球性白血病(JMML; 607785)を呈し、後にヌーナン症候群を示唆するが診断には至らない異形性の特徴を有することが認められた男児を報告した。特徴は、低身長、相対的巨頭症、高額前額、眼角上ヒダ、長眉、低鼻梁、耳介低位、カフェオレ斑、パフォーマンス課題の低得点であった。心臓検査は正常であった。遺伝子解析の結果、NRAS遺伝子(G13D; 164790.0003)にde novo生殖細胞系ヘテロ接合性変異を認めた。(2)

 

分子遺伝学

母親と息子を含む5例のNoonan症候群-6患者において、Cirsteaら(2010)は、NRAS遺伝子(T50I、164790.0004およびG60E、164790.0005)における2つの異なるヘテロ接合突然変異のうち1つを同定した。変異は3例でde novoであった。in vitro機能発現研究は、両方の突然変異が、機能の獲得と一致してNRAS活性の増加をもたらしたことを示した。

Noonan症候群の父娘を対象とした次世代シークエンシングにより、Ekvallら(2015)はNRAS遺伝子のG60E変異のヘテロ接合性を同定した。

 

  1. Cirstea, I. C., Kutsche, K., Dvorsky, R., Gremer, L., Carta, C., Horn, D., Roberts, A. E., Lepri, F., Merbitz-Zahradnik, T., Konig, R., Kratz, C. P., Pantaleoni, F., and 19 others. A restricted spectrum of NRAS mutations cause Noonan syndrome.Nature Genet. 42: 27-29, 2010. [PubMed: 19966803imagesrelated citations] [Full Text]
  2. De Filippi, P., Zecca, M., Lisini, D., Rosti, V., Cagioni, C., Carlo-Stella, C., Radi, O., Veggiotti, P., Mastronuzzi, A., Acquaviva, A., D’Ambrosio, A., Locatelli, F., Danesino, C. Germ-line mutation of the NRAS gene may be responsible for the development of juvenile myelomonocytic leukaemia. J. Haemat. 147: 706-709, 2009. [PubMed: 19775298related citations] [Full Text]
  3. Ekvall, S., Wilbe, M., Dahlgren, J., Legius, E., van Haeringen, A., Westphal, O., Anneren, G., Bondeson, M.-L. Mutation in NRAS in familial Noonan syndrome: case report and review of the literature.BMC Med. Genet. 16: 95, 2015. Note: Electronic Article. [PubMed: 26467218related citations] [Full Text]

 

 

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

プロフィールはこちら