NIPTでわかる単一遺伝子疾患Rett症候群

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
遺伝子  FGFR3
遺伝子座  4p16.3
表現型  黒色表皮腫を伴うクルーゾン症候群
表現型OMIM  612247
遺伝子遺伝子型OMIM  134934
遺伝形式  常染色体優性

# 612247

ACANTHOSIS NIGRICANS WITH CROUZON SYNDROME; CAN

概要

ナンバーサイン(#)は、アカントシス・ニグリカン(CAN)を伴うクルーゾン症候群が染色体4p16上のFGFR3遺伝子(A391E; 134934.0011)における特異的ヘテロ接合性ミスセンス突然変異によって引き起こされるという証拠のために、このエントリーで使用される。

 

解説

黒色表皮腫を伴うCrouzon症候群は、FGFR2遺伝子(176943)の変異により引き起こされる古典的Crouzon症候群(123500)とは異なる疾患であると考えられている。Cohen (1999)は、この病態は2つの主な理由からCrouzon症候群とは別であると主張した:それはFGFR3遺伝子の高度に特異的な突然変異によって引き起こされるのに対し、複数の異なるFGFR2突然変異はCrouzon症候群をもたらし、表現型は異なる。

 

臨床的特徴

Breitbartら(1989)は、Crouzon症候群および黒色表皮腫患者6例を報告し、頭蓋顔面外科医のための分岐について考察した。著者らは、黒色表皮腫に罹患した領域内の手術部位は、しばしば著明な色素減少を示したことに注目した。6例中3例に脈絡膜閉鎖症が認められた。(2)

Meyersら(1995)は、黒色表皮腫に関連するCrouzon頭蓋骨癒合症の母娘を報告している。さらに2人の患者が家族歴なしにこの併用を受けた。患者はFGFR3突然変異に関連する他の疾患の典型的な骨格症状を伴わないCrouzon症候群の古典的な特徴を有していた。黒色表皮腫は、特に屈曲部に色素沈着と皮膚紋理の増強を伴う皮膚の疣状肥厚と肥厚を特徴とした。黒色表皮腫と特定の先天性疾患との関連が認められているが(Orlow, 1992)、Crouzon症候群に関連する黒色表皮腫はいくつかの点で非典型的であった:発症はしばしば早期で、小児期に明らかであり、常に思春期までであった;分布は腋窩、頸部、胸部、腹部、乳房、口周囲および眼窩周囲領域、ならびに鼻唇ひだを含んでいた。また、4例全例に多発性のメラニン細胞性母斑と肛門閉鎖症が認められ、3例が水頭症を発症した。Meyersら(1995)は、古典的なクルーゾン症候群では、脈絡膜閉鎖と水頭症の両方が珍しい所見であることを指摘した。女性が優勢であった。(4)

Wilkesら(1996)は、Crouzon症候群および黒色表皮腫の非血縁患者3例を報告した。最初の患者は、出生時から眼球突出と頭蓋骨癒合症を有し、9歳時に乾燥皮膚と黒色表皮腫を発症した男性であった。女性患者は、不完全な脈絡肛門閉鎖、顔面中央部形成不全、および二口骨癒合に関連した哺乳困難および発育不全を有していた。3例目は61歳の男性で、眼球突出と眼瞼肥厚を伴う頭蓋骨の形の異常を認めた。X線像では上顎骨の短頭化と低形成を認めた。Acanthosis nigricansは小児期早期から存在し、全身性皮膚肥厚および背中にわん状のAcanthomaの分布に進行した。Wilkesら(1996)は、皮膚病変の異常な分布、特に口周囲領域での分布を強調した。(9)

Schweitzerら(2001)は黒色表皮腫を伴うCrouzon症候群3例を報告し、臨床的特徴を既報の3例と比較した。6人の患者全員が軟骨形成不全(ACH; 100800)のわずかなX線写真所見を有し、これには狭い仙骨切痕、短い椎体、上部腰椎から尾側の椎弓根間距離の正常な増加の欠如、および広く、短い中手骨および指骨が含まれた。Schweitzerら(2001)は、Crouzon症候群の特徴を有する個人における舞踏病閉鎖および水頭症の存在は、皮膚病変が現れる前であっても、黒色表皮腫を伴うCrouzon症候群の診断を示唆すべきであると結論した。(7)

Arnaud-Lopezら(2007)は、Crouzon症候群および黒色表皮腫患者2例を報告した。症例は30か月女児で、呼吸不全、喉頭軟化症、頭蓋骨癒合症があり、21か月時に黒色表皮腫を発症していた。黒色表皮腫は、頚部、屈曲部、乳頭、腹部、口周囲および鼻翼周囲に発生した。出生時のCTスキャンでは、頭蓋内圧亢進、絨毛肛門狭窄、鼻甲介骨の肥大の徴候が認められた。非血縁女児は出生時にクローバー葉頭蓋と水頭症を有していた。発育は正常で、比例性低身長、クルーゾノイドの特徴を伴う頭蓋骨癒合症、顔面と胸部のメラニン細胞性母斑、肘の伸展制限があった。4歳時から観察された黒色表皮腫は、眼窩周囲、副鼻腔および口周囲、頸部、胸部、腹部、四肢の屈曲部位に影響を及ぼしていた。頸部および腹部の手術瘢痕では色素減少が明らかであった。X線学的検査は、ウコン菌糸状、形成不全の頬骨、紡錘状の末節骨を示した。また、14歳時に異形成性右腎、膜性糸球体腎炎、末期腎不全を有していた。両患者ともFGFR3 A391E突然変異を有していた。(1)

黒色表皮腫を伴うCrouzon症候群の発表症例33例のレビューにおいて、Arnaud-Lopezら(2007)は、女性と男性の比が2.4:1と増加していることを明らかにした。一般的な特徴は、下方移植性眼瞼裂、眼球突出、眼球肥大、顔面中央部形成不全、凸鼻および後方回転耳などの頭蓋顔面奇形であった。患者の大部分(80%)は最初の10年以内に黒色表皮腫を発症し、その局在は黒色表皮腫単独と比較して広範で非定型的であった。その他の皮膚の異常としては、手術瘢痕の色素減少とメラニン細胞性母斑があった。絨毛膜閉鎖は41%、水頭症は43%に認められた。口蓋裂、二裂・低形成性口蓋垂、歯牙不正咬合、顎セメント腫などの口腔異常を有する患者もいた。

 

その他の特徴

FGFR3 Cohen (1999)は、FGFR3 A391Eミューテーションはまた、古典的なクロウゾンシンドローム(Reddy et al., 1985; Superti-Furga et al., 1996)には見られない、カツオのセメントマとも関連していると指摘した。さらに、椎弓根間距離は軟骨無形成症(Superti-Furga et al.、 1996)のように上位から下位の脊椎まで徐々に狭くなり、これはFGFR3変異によっても引き起こされる。Cohen (1999)は、関連するCrouzonoid表現型および黒色表皮腫の症例では、顎および椎骨のX線検査が適応となることを示唆した。(3)

 

分子遺伝学

アカントシス・ニグリカンスを伴うクルーゾン症候群の4人の患者において、Meyersら(1995)は、FGFR3遺伝子において同じヘテロ接合性A391E突然変異(134934.0011)を同定した。この突然変異は、FGFR2突然変異を有する血縁関係のないクルーゾン症候群患者16人、FGFR2 IgIIIドメイン突然変異を有さない血縁関係のないクルーゾン症候群患者13人、または血縁関係のない対照50人には存在しなかった。さらに、著者らは孤立性黒色表皮腫の非血縁患者2例(100600)にFGFR3変異を認めなかった。1家系において、黒色音響病のクルーゾン症候群の患者は、FGFR2突然変異(S347C; 176943.0009)による古典的クルーゾン症候群の第2従兄弟を有し、著者らはFGFR突然変異の素因因子の可能性を提起した。

クロウゾン症候群およびニグリカンス音響病の無関係な3人の患者において、Wilkesら(1996)は、FGFR3遺伝子におけるA391E突然変異を同定した。

 

▼ 命名法

Cohen (1999)は、この疾患をCrouzonoidの表現型と顎セメント腫および椎骨の変化を含む皮膚および骨格の特徴とを合わせて「Crouzonodermoskeletal syndrome」と呼ぶよう強く求めた。(3)

リファレンス

  1. Arnaud-Lopez, L., Fragoso, R., Mantilla-Capacho, J., Barros-Nunez, P. Crouzon with acanthosis nigricans: further delineation of the syndrome. Genet. 72: 405-410, 2007. [PubMed: 17935505related citations] [Full Text]
  2. Breitbart, A. S., Eaton, C., McCarthy, J. G. Crouzon’s syndrome associated with acanthosis nigricans: ramifications for the craniofacial surgeon. Plast. Surg. 22: 310-315, 1989. [PubMed: 2650599related citations] [Full Text]
  3. Cohen, M. M., Jr. Let’s call it ‘Crouzonodermoskeletal syndrome’ so we won’t be prisoners of our own conventional terminology. (Letter) J. Med. Genet. 84: 74 only, 1999. [PubMed: 10213050related citations] [Full Text]
  4. Meyers, G. A., Orlow, S. J., Munro, I. R., Przylepa, K. A., Jabs, E. W. Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) transmembrane mutation in Crouzon syndrome with acanthosis nigricans.Nature Genet. 11: 462-464, 1995. [PubMed: 7493034related citations] [Full Text]
  5. Orlow, S. J. Cutaneous findings in craniofacial malformation syndromes. Derm. 128: 1379-1386, 1992. [PubMed: 1417028related citations] [Full Text]
  6. Reddy, B. S. N., Garg, B. R., Padiyar, N. V., Krishnaram, A. S. An unusual association of acanthosis nigricans and Crouzon’s disease: a case report. Derm. 12: 85-90, 1985. [PubMed: 3894462related citations] [Full Text]
  7. Schweitzer, D. N., Graham, J. M., Jr., Lachman, R. S., Jabs, E. W., Okajima, K., Przylepa, K. A., Shanske, A., Chen, K., Neidich, J. A., Wilcox, W. R. Subtle radiographic findings of achondroplasia in patients with Crouzon syndrome with acanthosis nigricans due to an ala391-to-glu substitution in FGFR3. J. Med. Genet. 98: 75-91, 2001. [PubMed: 11426459related citations] [Full Text]
  8. Superti-Furga, A., Locher, M. L., Steinlin, M., Elch, G., Huisman, T., Steinmann, B., Sailer, H. F., Boltshauser, E. Crouzon syndrome with acanthosis nigricans, spinal stenosis and desmo-osteoblastomas: pleiotropic effects of the FGFR-3 ala391glu mutation. Craniomaxillofac. Surg. (Suppl.) 24: 112 only, 1996.
  9. Wilkes, D., Rutland, P., Pulleyn, L. J., Reardon, W., Moss, C., Ellis, J. P., Winter, R. M., Malcolm, S. A recurrent mutation, ala391glu, in the transmembrane region of FGFR3 causes Crouzon syndrome and acanthosis nigricans. Med. Genet. 33: 744-748, 1996. [PubMed: 8880573related citations] [Full Text]

 

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

プロフィールはこちら