この記事の著者　仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）

NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR遺伝子変異による軟骨形成不全をご説明します。

遺伝子　　COL2A1
遺伝子座　　12q13.11
表現型  軟骨無形成、Ⅱ型または軟骨形成不全
表現型OMIM　　200610
遺伝子・遺伝子型OMIM　　120140
遺伝形式　AD　常染色体優性

# 200610

ACHONDROGENESIS, type II; ACG2

代替タイトル、記号

ランゲルサルジノ型軟骨形成症
軟骨形成不全
以前のタイプACHONDROGENESIS　IB

概要

染色体12q13上のCOL2A1遺伝子(120140)のヘテロ接合性突然変異により軟骨形成症II型(ACG2)が引き起こされるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

軟骨無形成の遺伝的不均一性の一般的な表現型の記述および考察については、ACG1A(200600)を参照のこと。

説明

軟骨無形成症II型は、胸部が小さく腹部が突出した重度の小黒色小人症、椎体の不完全骨化、肋軟骨接合部の解離を特徴とする。この型は常染色体優性の形質であり、ほとんどが新たな突然変異として生じる。しかし、体細胞および生殖細胞系モザイク現象が報告されている(Comstockら、2010年のまとめ)。

臨床的特徴

Sprangerら(1974)は、軟骨無形成の2つの型を識別し、それらはI型およびII型と呼ばれた。I型はIA型(200600)とIB型(600972)に細分された。I型では肋骨は薄い傾向があり、しばしば多発性骨折を伴う。この所見から、Harrisら(1972)は骨折を伴う偽軟骨形成と呼ぶようになった。実際、骨形成不全症の広骨型(166210)と混同されている可能性がある。II型軟骨形成不全は、脊柱、仙骨および恥骨における骨化の事実上の欠如を特徴とする。Saldino(1971)はこの書式について報告した。両型とも体幹は短く、腹部が突出し、水腫様の外観を呈する。Micromeliaは顕著である。いずれも、子宮内または新生児期初期に死亡する。（24）

Chenら(1981)は2例を報告し、extensoにおける報告例を検討した。II型、またはLanger-Saldino型の症例はI型と比較して、死産が少なく、生存期間が長く、妊娠期間が長く、児の大きさが大きく、四肢が長く、特徴的な頭蓋顔面の特徴(前額部突出、顔面平坦、小顎症)を示した。（4）

Spranger (1985)は、様々なリソソーム蓄積症によって産生される多発性骨異形成症と呼ばれる、X線像で実証された骨格異常の類似パターンによって例示されるように、「骨異形成家系」という概念を導入した。この概念は、発生中の骨格が単一の代謝経路の不均一な攪乱に対して常同的な様式で反応すると仮定している。Spranger (1985)は、II型軟骨形成不全症、軟骨形成不全症、先天性脊椎骨端異形成症からなる1つの家系、すなわち重症度が低下する範囲を構成する3つの疾患を定義した。この疾患ファミリーは、多発性骨異形成症を引き起こす様々な病態よりも病因的により密接に関連している可能性がある。なぜなら、SEDコンジェニタにはII型コラーゲンの異常の証拠があるからである(Murray and Rimoin, 1988)。（25）

軟骨形成不全症(Hendrickx et al.、 1983)は軟骨形成不全症が軟骨形成不全症に及ぼすのと同様の無軟骨形成との関係を有する可能性がある、すなわち、対立遺伝子変異体である可能性がある。Stanescuら(1977)は3例について述べ、hypochondrogenesisという用語を紹介した。Borochowitzら(1986)は、Langer-Saldino型の軟骨形成不全および軟骨無形成が同一疾患の重症度の範囲の一部であるという見解を支持した。Maroteauxら(1991)は、軟骨形成不全が軟骨形成不全のLanger-Saldino型の対立遺伝子型であるという見解を再度述べた。この結論は、おそらくこれらの症例におけるII型コラーゲンの異常の所見によって支持される。

Superti-Furga (1996)は、表現型がはるかに軽度である可能性があるため、軟骨形成不全症II型とは別に考慮すべきであることを示唆した。軟骨無形成II型と同様に、すべての症例はCOL2A1遺伝子のde novo常染色体優性突然変異を表している。（28）

生化学的特徴

Eyreら(1986)は、致死的な短肢小人症の1例において、全部位の軟骨が異常なゼラチン状の質感と半透明の外観を有していることを見出した。II型コラーゲンはどの部位にも検出されず、I型が優勢なコラーゲンであった。しかし、軟骨特異的プロテオグリカンは豊富に存在するようであった。Eyreら(1986)は、軟骨形成不全症が満足のいく名称である可能性を示唆した。

Hortonら(1987)は、軟骨無発生II型と命名した7例の成長軟骨を研究した。骨端軟骨と成長板軟骨の正常構造は形態学的に不均一な組織に置換されていた。一部の領域は、広範な線維組織に囲まれた血管管と肥大軟骨細胞の外観と組織化学的特徴を有する肥大細胞から構成されていた。他の領域には、小さな軟骨細胞から肥大した軟骨細胞に及ぶ細胞の混合物が含まれていた。後者の細胞外マトリックスは前者よりも豊富で、前関節間葉マトリックスと典型的な軟骨マトリックスの両方の特徴を有し、I型とII型コラーゲンと他の構成成分を含んでいた。臭化シアン軟骨コラーゲンペプチドのペプチドマッピングにより、I型およびII型コラーゲンの存在が明らかになった。これらの所見は、II型コラーゲンの生合成または軟骨細胞の分化における欠陥を示している可能性がある。（15）

Godfrey et al. (1988)は、Whitley-Gorlin prototype IV (Whitley and Gorlin, 1983)の分類基準に適合するII型軟骨形成不全症-軟骨形成不全症の軽症例における臨床的、X線学的、組織学的、超微細構造的異常について述べている。II型コラーゲンに対するモノクローナル抗体を用いた免疫組織化学的研究では、軟骨細胞内の小型で円形から楕円形の構造の強い染色が示され、このコラーゲン型の細胞内蓄積が強く示唆され、おそらく電子顕微鏡的研究により全ての軟骨細胞で観察された粗面小胞体の膨張した槽に認められた。これらの観察は、軟骨細胞によって産生され、軟骨細胞内に蓄積する異常なII型コラーゲンの可能性を提起した。GodfreyとHollister (1988)は、彼らが研究した患者が、II型コラーゲンの集合および/または折りたたみを障害する異常なプロα-1(II)鎖についてヘテロ接合であるという証拠を提示した。Feshchenkoら(1989)は、II型軟骨形成不全の死産女性において、II型コラーゲンの欠如、および肋骨および膝関節の硝子軟骨におけるプロテオグリカンの量的および質的変化を記述した。彼らが指摘したように、両親を対象とした研究は、これがCOL2A1遺伝子に位置する突然変異のホモ接合性を表しているかどうかという問題に関連して役立つであろう。（12）

その他の特徴

Potocki et al. (1995)は、軟骨形成不全を有する2人の乳児における心臓中隔の欠陥を報告した。1例は完全房室管欠損症であった。2例目は二次型心房中隔欠損症であった。Potockiら(1995)は、心筋では検出されないにもかかわらず、II型コラーゲンがヒトの心臓形成において機能する可能性があるかどうかという疑問を提起した。（20）

RittlerとOrioli (1995)は、軟骨無形成症II型の重度の罹患新生児における足の軸後多指症について報告した。12番染色体上の欠失による隣接遺伝子症候群を表している可能性を提起した。（21）

遺伝

Faivreら(2004)は、健常な非血縁若年夫婦の連続した2回の妊娠において、軟骨無形成II型の再発を報告した。第2の胎児において、COL2A1遺伝子(120140.0038)におけるG316D突然変異が検出された。ヘテロ接合性突然変異はどちらの親にも認められなかった。Faivreら(2004)は、再発は親1例における生殖細胞系モザイク現象によるものと結論した。（7）

Forzanoら(2007)は、胎児3例に軟骨無形成II型の再発を認めた別の家系を報告している。遺伝的分析は、父親におけるCOL2A1突然変異に対する体細胞モザイク症の証拠を提供した(G346V; 120140.0053)。（9）

Comstockら(2010)は、2頭の胎児が軟骨形成不全II型を有する別の家系を報告した。分子解析の結果、2番目の罹患胎児のCOL2A1遺伝子にヘテロ接合性変異が確認されたが、1番目の胎児については分子レベルでの研究は完了できなかった。父親は内反足で生まれたと報告されているが、両親とも罹患していなかった。両親は健常正期妊娠6例、自然妊娠第1三半期喪失1例であった。全体的に、この所見は生殖細胞系モザイクを示唆し、この家系における背景リスクからの再発リスクを増加させた。（5）

分子遺伝学

II型アコンドロゲン形成−低軟骨形成の症例において、Vissingら(1989)は、COL2A1遺伝子(120140.0002)におけるミスセンス突然変異についてのヘテロ接合性を実証した。

生後3カ月で死亡するまで持続的な呼吸補助を必要とした重症型の骨格異形成の乳児において、Bogaertら(1992)はCOL2A1遺伝子(120140.0009)の変異を示した。

疾患概念の歴史

OMIMの初期版はII型軟骨形成をIB型と命名し、それを常染色体劣性遺伝疾患と誤って分類していた。

軟骨無形成症III型およびIV型

放射線学的根拠に基づき、WhitleyとGorlin (1983)は軟骨無形成の4つのサブタイプを同定した。その軟骨無形成症I型は他の分類ではI型と呼ばれるParenti‐Fraccaro型であったが、古典型II型(Langer‐Saldino型)をII, III,IVと呼ばれる3型に分けた。彼らは「大腿円柱指数」またはCI(大腿骨):長さ/幅を導入した。I型とII型はCI(大腿骨)が同一、すなわち1.0～2.8で、両者ともにcrenated iliaとstellate long boneを有するが、I型に特徴的な多発性肋骨骨折はII型にはみられない。III型は、肋骨の骨折がなく、腸骨がハルバードで、マッシュルームステム長骨があり、CI(大腿骨)は2.8～4.9である。IV型は肋骨の骨折がなく、腸骨が描出され、長管骨がよく発達し、CI(大腿骨)は4.9～8.0である。Whitley and Gorlin (1983)は、「軟骨形成不全症IV型は、遺伝子の不均一性が疑われることを区別するのに十分な基準があるまで、軟骨形成不全症と同義であると考えるべきである」と提案した。Fyn郡(Funen)、デンマーク、Andersen (1989)における致死性骨軟骨異形成症の調査で、III型軟骨形成不全症の新規症例が同定された。

Superti-Furga (1996)は、WhitleyとGorlin (1983)が考案した放射線学的分類は有用であると証明されず、放棄されたと述べている。（27）

動物モデル

組織学的根拠から、雄ウシは軟骨形成不全のLanger‐Saldino型の真正モデルであると思われる。COL2A1遺伝子またはそのmRNA転写物の異常は実証できなかったが、II型コラーゲンの異常はSanfordら(1989)によって実証された。

リファレンス

1. Andersen, P. E., Jr. Prevalence of lethal osteochondrodysplasias in Denmark. J. Med. Genet. 32: 484-489, 1989. [PubMed: 2789000, related citations] [Full Text]
2. Bogaert, R., Tiller, G. E., Weis, M. A., Gruber, H. E., Rimoin, D. L., Cohn, D. H., Eyre, D. R. An amino acid substitution (gly853-to-glu) in the collagen alpha-1(II) chain produces hypochondrogenesis. Biol. Chem. 267: 22522-22526, 1992. [PubMed: 1429602, related citations] [Full Text]
3. Borochowitz, Z., Ornoy, A., Lachman, R., Rimoin, D. L. Achondrogenesis II-hypochondrogenesis: variability versus heterogeneity. J. Med. Genet. 24: 273-288, 1986. [PubMed: 3717210, related citations] [Full Text]
4. Chen, H., Liu, C. T., Yang, S. S. Achondrogenesis: a review with special consideration of achondrogenesis type II (Langer-Saldino). J. Med. Genet. 10: 379-394, 1981. [PubMed: 7036745, related citations] [Full Text]
5. Comstock, J. M., Putnam, A. R., Sangle, N., Lowichik, A., Rose, N. C., Opitz, J. M. Recurrence of achondrogenesis type 2 in sibs: additional evidence for germline mosaicism. J. Med. Genet. 152A: 1822-1824, 2010. [PubMed: 20583175, related citations] [Full Text]
6. Eyre, D. R., Upton, M. P., Shapiro, F. D., Wilkinson, R. H., Vawter, G. F. Nonexpression of cartilage type II collagen in a case of Langer-Saldino achondrogenesis. J. Hum. Genet. 39: 52-67, 1986. [PubMed: 3752081, related citations]
7. Faivre, L., Le Merrer, M., Douvier, S., Laurent, N., Thauvin-Robinet, C., Rousseau, T., Vereecke, I., Sagot, P., Delezoide, A.-L., Coucke, P., Mortier, G. Recurrence of achondrogenesis type II within the same family: evidence for germline mosaicism. J. Med. Genet. 126A: 308-312, 2004. [PubMed: 15054848, related citations] [Full Text]
8. Feshchenko, S. P., Rebrin, I. A., Sokolnik, V. P., Sher, B. M., Sokolov, B. P., Kalinin, V. N., Lazjuk, G. I. The absence of type II collagen and changes in proteoglycan structure of hyaline cartilage in a case of Langer-Saldino achondrogenesis. Genet. 82: 49-54, 1989. [PubMed: 2714779, related citations] [Full Text]
9. Forzano, F., Lituania, M., Viassolo, V., Superti-Furga, A., Wildhardt, G., Zabel, B., Faravelli, F. A familial case of achondrogenesis type II caused by a dominant COL2A1 mutation and ‘patchy’ expression in the mosaic father. J. Med. Genet. 143A: 2815-2820, 2007. [PubMed: 17994563, related citations] [Full Text]
10. Fraccaro, M. Contributo allo studio delle malattie del mesenchima osteopoietico: l’acondrogenesi.Folia Hered. Path. 1: 190-208, 1952.
11. Godfrey, M., Hollister, D. W. Type II achondrogenesis-hypochondrogenesis: identification of abnormal type II collagen. J. Hum. Genet. 43: 904-913, 1988. [PubMed: 3195588, related citations]
12. Godfrey, M., Keene, D. R., Blank, E., Hori, H., Sakai, L. Y., Sherwin, L. A., Hollister, D. W. Type II achondrogenesis-hypochondrogenesis: morphologic and immunohistopathologic studies. J. Hum. Genet. 43: 894-903, 1988. [PubMed: 3057886, related citations]
13. Harris, R., Patton, I. T., Barson, A. J. Pseudo-achondrogenesis with fractures. Genet. 3: 435-441, 1972. [PubMed: 4568361, related citations] [Full Text]
14. Hendrickx, G., Hoefsloot, F., Kramer, P., Van Haelst, U. Hypochondrogenesis; an additional case. J. Pediat. 140: 278-281, 1983. [PubMed: 6628450, related citations] [Full Text]
15. Horton, W. A., Machado, M. A., Chou, J. W., Campbell, D. Achondrogenesis type II, abnormalities of extracellular matrix. Res. 22: 324-329, 1987. [PubMed: 3309860, related citations] [Full Text]
16. Houston, C. S., Awen, C. F., Kent, H. P. Fatal neonatal dwarfism. Canad. Assoc. Radiol. 23: 45-61, 1972. [PubMed: 5063132, related citations]
17. Maroteaux, P., Stanescu, R., Stanescu, V. Personal Communication.Paris, France 8/1/1991.
18. Murray, L. W., Rimoin, D. L. Abnormal type II collagen in the spondyloepiphyseal dysplasias. Immunopathol. Res. 7: 99-103, 1988. [PubMed: 3222214, related citations] [Full Text]
19. Parenti, G. C. La anosteogenesi (una varieta della osteogenesi imperfetta).Pathologica 28: 447-462, 1936.
20. Potocki, L., Abuelo, D. N., Oyer, C. E. Cardiac malformation in two infants with hypochondrogenesis. J. Med. Genet. 59: 295-299, 1995. [PubMed: 8599352, related citations] [Full Text]
21. Rittler, M., Orioli, I. M. Achondrogenesis type II with polydactyly. J. Med. Genet. 59: 157-160, 1995. [PubMed: 8588578, related citations] [Full Text]
22. Saldino, R. M. Lethal short-limbed dwarfism: achondrogenesis and thanatophoric dwarfism. J. Roentgen. Radium Ther. Nucl. Med. 112: 185-197, 1971. [PubMed: 5582025, related citations] [Full Text]
23. Sanford, J. A., Ellard, J., Horton, W. A. Type II collagen abnormalities in a bovine model of achondrogenesis type II (Langer-Saldino). (Abstract) J. Hum. Genet. 45 (suppl.): A62 only, 1989.
24. Spranger, J. W., Langer, L. O., Jr., Wiedemann, H.-R. Bone Dysplasias. An Atlas of Constitutional Disorders of Skeletal Development.Philadelphia: W. B. Saunders (pub.) 1974.
25. Spranger, J. Pattern recognition in bone dysplasias. In: Papadatos, C. J.; Bartsocas, C. S. (eds.): Endocrine Genetics and Genetics of Growth.New York: Alan R. Liss (pub.) 1985. Pp. 315-342.
26. Stanescu, V., Stanescu, R., Maroteaux, P. Etude morphologique et biochimique du cartilage de croissance dans les osteochondrodysplasies. Franc. Pediat. 34: 1-80, 1977. [PubMed: 70194, related citations]
27. Superti-Furga, A. Achondrogenesis 1B. Med. Genet. 33: 957-961, 1996. [PubMed: 8950678, related citations] [Full Text]
28. Superti-Furga, A. Personal Communication.Zurich, Switzerland 7/5/1996.
29. Vissing, H., D’Alessio, M., Lee, B., Ramirez, F., Godfrey, M., Hollister, D. W. Glycine to serine substitution in the triple helical domain of pro-alpha-1(II) collagen results in a lethal perinatal form of short-limbed dwarfism. Biol. Chem. 264: 18265-18267, 1989. [PubMed: 2572591, related citations] [Full Text]
30. Whitley, C. B., Gorlin, R. J. Achondrogenesis: new nosology with evidence of genetic heterogeneity.Radiology 148: 693-698, 1983. [PubMed: 6878687, related citations] [Full Text]

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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