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フレームシフト変異 frameshift mutation

コドン表

フレームシフト変異とは?

フレームシフト変異とは、DNA塩基配列におけるヌクレオチド挿入欠失によって、遺伝情報の読み取りフレームが変わる遺伝子変異のことです。この読み取りフレームの変化により、DNAの翻訳時に異なるアミノ酸の配列が生成され、結果として機能的に異なるタンパク質が生産されるか、または完全に機能しないタンパク質が生産されることがあります。フレームシフト変異は多くの遺伝病の原因となることがあり、通常は遺伝子の機能を損なう重大な影響を及ぼします。DNAの読み取りはコドン(3つのヌクレオチドが一組となる単位)として行われ、各コドンは特定のアミノ酸を指示します。したがって、フレームシフト変異によって読み取りフレームがずれると、その変異点以降の全てのコドンの意味が変わり、大きく異なるタンパク質が生成されることになります。

フレームシフト変異は基本的には病的変異と扱う

フレームシフト変異は、DNAのヌクレオチド配列に挿入または欠失が生じることで、その配列の読み取りフレームが変わるタイプの遺伝子変異です。この変異によって、遺伝暗号の読み方が変わります。遺伝暗号は、3つのヌクレオチドからなるコドンごとにアミノ酸を指定していますが、フレームシフト変異によってコドンの並びが変わると、翻訳プロセスで読み取られるアミノ酸の配列も変わります。

このようなフレームのずれにより、変異点から先のコドンの意味が全て変わるため、本来のタンパク質とは全く異なるアミノ酸配列が合成され始めます。そして、フレームシフト変異の特徴として重要なのは、新しい読み取りフレームで偶然にも「早期終止コドン」(early stop codon)が出現する可能性が高いことです。終止コドンは、タンパク質合成を終了させる信号です。

DNAにおけるストップコドンは、タンパク質合成を終了させる信号として機能する特定の塩基配列です。DNAのコードでは、U(ウラシル)は使われず、代わりにT(チミン)が使用されます。そのため、RNAのストップコドンであるUGA、UAG、UAAをDNAの文脈で表記すると、TGA、TAG、TAAになります。これらのコドンが遺伝情報の読み取り中に遭遇されると、タンパク質の合成が終了し、生成されたタンパク質がリボソームから放出されます。DNAにおけるこれらのストップコドンは、タンパク質が正確な長さと構造で合成されることを保証するために重要です。

通常、DNA配列は特定のアミノ酸をコードするコドンと、タンパク質合成を終了させる終止コドンから構成されています。しかし、フレームシフト変異による新しい読み取りフレームでは、早期に終止コドンが現れることが多く、その結果として、本来よりもずっと短いタンパク質が生成されます。これらの短縮されたタンパク質は、通常、正常な機能を果たすことができず、細胞の機能不全や疾患の原因となることがあります。

要するに、フレームシフト変異は、正常なアミノ酸配列の合成を妨げ、短縮された、機能しないタンパク質の生成を引き起こすことで、生物の健康に悪影響を及ぼす可能性があるのです。

3の倍数ではない数の塩基の欠失又は挿入

フレームシフト変異はDNAにおいて余分な塩基が挿入されたり欠失したりする特別な種類の変異を指します。この変異の特徴は、挿入または欠失される塩基の数が3で割り切れないことにあります。これが特に重要な理由は、細胞が遺伝情報をコドンと呼ばれる3つの塩基のグループとして読み取るからです。各コドンは、体内でタンパク質を形成する20種類のアミノ酸のうちの1つに対応しています。このため、塩基の数が3で割り切れない場合、読み取りフレームがずれ、遺伝情報の解釈が変わってしまいます。この変更は、タンパク質のアミノ酸配列に影響を与え、結果としてタンパク質の機能に深刻な影響を及ぼす可能性があります。コドン表を参照すると、どのコドンがどのアミノ酸に対応しているかがわかり、フレームシフト変異の影響をより深く理解する助けとなります。
もし突然変異が起こり、リーディングフレーム読み取り枠)が変わってしまうと、それによって間違ったアミノ酸が組み込まれ、その変異点以降のDNA配列の解釈が全く異なるものになります。結果として、生成されるタンパク質の多くは正常な機能を失い、しばしば、変異によって新たなストップコドン(タンパク質合成を終了させる信号)が早期に現れることがあります。このようにして、本来のサイズよりもずっと短縮されたタンパク質が生成され、これはそのタンパク質が担うべき特定の機能を果たせなくなることを意味します。

このプロセスが生物にとって重大な問題を引き起こす理由は、タンパク質が生物の細胞内で特定の機能を担っているためです。タンパク質の形やサイズがその機能を正確に実行するためには非常に重要です。適切なアミノ酸の配列がないと、タンパク質は正しい3次元構造をとることができず、結果としてその機能を果たせなくなります。フレームシフト変異によって引き起こされるリーディングフレームの変更は、このような不適切なタンパク質の生成に直接つながり、生物の健康や生存に重大な影響を与える可能性があります。
「out of frame」(フレーム外)という用語は、特にフレームシフト変異を説明する際に用いられることがあり、DNAやRNAの塩基配列で3の倍数ではない数の塩基が挿入または欠失することによって、正常な読み取りフレームが破壊される現象を指します。正常な状態では、DNAの遺伝情報は3つの塩基で構成されるコドン単位で読み取られ、それぞれのコドンは特定のアミノ酸をコードします。しかし、3の倍数ではない数の塩基が挿入または削除されると、この読み取りパターンが変わり(「フレームシフト」が起こり)、結果として遺伝情報の解釈が変わってしまいます。

この「フレームシフト」によって、「out of frame」(フレーム外)になった塩基配列は、変異の位置から先のコドンの配列がすべて変わり、結果として正常ではないアミノ酸配列がタンパク質に組み込まれることになります。これは、タンパク質の機能不全を引き起こす可能性があり、疾患や発育異常などの原因となることがあります。

「out of frame」変異は、遺伝子の機能にとって通常は不利益な変更であり、特にタンパク質をコードする遺伝子領域で起こった場合、そのタンパク質の構造と機能に深刻な影響を与えることが多いです。このため、遺伝学や分子生物学において重要な研究対象となっています。

3の倍数の塩基の欠失又は挿入

一方で、3つのヌクレオチド、つまり1つの完全なコドンがDNA配列に挿入されるか、またはそこから欠失する場合、遺伝情報の読み取りフレーム自体には変化が生じません。このような変異は、リーディングフレームを維持しつつ、タンパク質のアミノ酸配列に直接影響を及ぼします。具体的には、1つのアミノ酸が追加されるか、または1つのアミノ酸が欠けることになります。これにより、最終的に生産されるタンパク質には、余分なアミノ酸が含まれているか、あるいは必要なアミノ酸が1つ足りなくなります。

この種類の変異は、フレームシフト変異とは異なり、リーディングフレームを保持するため、遺伝情報の全体的な読み方には影響しませんが、タンパク質の正確な構造と機能には影響を与える可能性があります。タンパク質の機能は、その3次元構造に大きく依存しており、この構造はアミノ酸配列によって決定されます。したがって、たとえ1つのアミノ酸の変化であっても、それがタンパク質の活性部位に位置している場合や、タンパク質の折りたたみに重要な役割を果たしている場合は、タンパク質の機能に重大な影響を及ぼすことがあります。

このように、3の倍数のヌクレオチドの挿入や欠失は、タンパク質に1つのアミノ酸の追加または欠如を引き起こすことで、そのタンパク質の機能に影響を与える可能性があります。この変異によって生成されるタンパク質は、正常なものよりも長かったり短かったりすることはありませんが、誤ったアミノ酸配列を持つことで異常な機能を示す場合があります。

「in frame」変異とは、DNAの塩基配列において、3の倍数に相当するヌクレオチドが挿入されたり欠失したりする変異のことを指します。このタイプの変異は、タンパク質をコードする遺伝情報の読み取りフレーム(リーディングフレーム)を変更しません。つまり、遺伝情報の「フレーム」が保持されるため、「in frame」と呼ばれます。この状態では、遺伝子の翻訳プロセス中にリボソームが読み取るコドンの配列が変わらず、変異によって追加または欠失したヌクレオチドが正確に1つまたは複数のアミノ酸の挿入や欠失に直接対応します。

「in frame」変異の結果、最終的に合成されるタンパク質は、元のタンパク質と比較して、特定の位置に余分なアミノ酸が追加されるか、あるいは特定のアミノ酸が欠ける形となります。しかし、この変異がタンパク質の全体的なアミノ酸配列の枠組み自体を変更することはありません。そのため、「in frame」変異によってもタンパク質の機能に影響が出ることがありますが、フレームシフト変異と比較すると、影響の度合いや性質が異なる場合が多いです。特に、挿入や欠失がタンパク質の機能的なドメイン内で起こると、タンパク質の機能に重大な影響を及ぼす可能性があります。

「in frame」変異は、遺伝的疾患の研究やタンパク質工学において重要な概念です。この種類の変異を理解することは、タンパク質の構造や機能に与える可能性のある影響を予測し、遺伝子療法やタンパク質ベースの治療法の開発に役立ちます。

in flameとout of flameの違い

「in frame」と「out of frame」(フレームシフト変異とも呼ばれます)の違いを理解する上で、筋ジストロフィー、特にデュシェンヌ型とベッカー型筋ジストロフィーは良い例です。これらの病気は、同じ遺伝子(DMD遺伝子)の異なる変異によって引き起こされますが、発症の重さや進行速度に大きな違いがあります。この違いは、変異が「in frame」か「out of frame」かによって説明されます。

● In Frame 変異(ベッカー型筋ジストロフィー)
– 定義:「in frame」変異は、DNA配列におけるヌクレオチドの挿入または欠失が3の倍数であるため、リーディングフレームが保持される変異です。
– 結果:このタイプの変異では、タンパク質のアミノ酸配列に変化が生じますが、タンパク質自体は引き続き生産され、ある程度の機能を保持します。この変異は、ベッカー型筋ジストロフィーを引き起こすことがあります。ベッカー型はデュシェンヌ型よりも症状が軽度または進行が遅いのが特徴です。これは、DMD遺伝子から生成されるタンパク質(ジストロフィン)が一部機能する形で存在し続けるためです。

● Out of Frame 変異(デュシェンヌ型筋ジストロフィー)
– 定義:「out of frame」変異では、ヌクレオチドの挿入または欠失が3の倍数ではなく、リーディングフレームがずれるため、タンパク質のアミノ酸配列が大きく乱れます。
– 結果:このフレームのずれによって、早期にストップコドンが現れ、正常に機能するタンパク質が生成されなくなります。これがデュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因となり、重篤な筋肉の弱化と進行性の筋肉減少を引き起こします。デュシェンヌ型は、ベッカー型よりも症状が重く、進行速度も速いです。

このように、「in frame」変異と「out of frame」変異の違いは、タンパク質の生成と機能に大きな影響を与え、それが臨床的な表現型の違いに直結します。筋ジストロフィーの例は、これらの変異がどのように疾患の重症度を決定するかを理解するのに役立ちます。

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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