TUBB8遺伝子とは？卵子の成熟停止・受精卵の分割不全と女性不妊を遺伝専門医が解説

体外受精を何度受けても、採れた卵子が未熟なまま成熟しない。あるいは受精はするのに、受精卵が一度も分割しない。こうした「原因不明」とされてきた不妊の背景に、TUBB8遺伝子という、ヒトを含む霊長類だけがもつ特殊な遺伝子の変化が隠れていることがあります。TUBB8は卵子と受精直後の胚だけではたらくβチューブリンの設計図で、染色体を正しく分ける「紡錘体」の主材料です。この記事では、TUBB8が卵子でどのような働きをし、変化があると何が起こるのか、そして検査でどこまで分かるのかを、臨床遺伝専門医の視点からやさしく解説します。

1. TUBB8遺伝子とは ─ 霊長類だけがもつ「卵子専用」のチューブリン

細胞のなかには、細長い管が張りめぐらされています。これが微小管で、細胞が分裂するときには染色体を引っぱって左右に分ける紡錘体という装置になります。微小管の材料はチューブリンというタンパク質で、αチューブリンとβチューブリンが1個ずつ手を組んだ「二量体」がレンガのように積み上がってできています。

ヒトのβチューブリンには、TUBB1・TUBB2A・TUBB2B・TUBB3・TUBB4A・TUBB4B・TUBB5・TUBB6・TUBB8という9種類のアイソタイプがあり、どこでどれが使われるかは組織ごとに決まっています[1]。神経ではTUBB3、脳の発生ではTUBB2Bというように役割分担があり、これが崩れると特徴的な病気が起こります。

そのなかでTUBB8だけが、際立って特殊です。TUBB8は10番染色体の短腕（10p15.3）にあり、4つのエキソンから444アミノ酸のタンパク質をつくります[2]。特殊な点は2つあります。第一に、この遺伝子は霊長類にしか存在しません。マウスをはじめとする他の哺乳類のゲノムには対応する遺伝子がなく、マウスの卵子ではTUBB3・TUBB4B・TUBB5・TUBB6といった別のアイソタイプが紡錘体をつくっています[1]。

第二に、発現する場所が極端に限られています。定量PCRでヒトの各組織を調べた研究では、TUBB8はさまざまな段階の卵子と、8細胞期・胚盤胞といった初期胚で検出される一方、顆粒膜細胞・精子・そのほか調べられたどのヒト組織でも検出されませんでした[3]。しかも卵子のなかでは、発現しているβチューブリンのほとんどをTUBB8が占めています[4]。

「卵子専用の部品が1種類だけある」という設計は、一見すると効率的です。しかし裏を返せば、代わりのきかない一点集中の構造でもあります。神経のTUBB3が壊れても他のアイソタイプがある程度は補えますが、卵子でTUBB8が壊れると、その穴を埋めるものがありません。これがTUBB8変異の症状が重く、しかも卵子と初期胚だけに現れる理由です。

同じβチューブリンの仲間でも、変化したときに現れる病気はまったく違います。こうした一群はチューブリン異常症と総称されますが、そのなかでTUBB8だけが、脳にも神経にも症状を出さず、生殖の入り口だけに影響します。

2. ヒトの卵子の紡錘体は、そもそも壊れやすい

TUBB8の話をする前に、ヒトの卵子がどれほど繊細な分裂をしているかを押さえておく必要があります。体の細胞（体細胞）が分裂するときは、中心体という「紡錘体の司令塔」が両極に1つずつ配置され、そこから微小管が放射状に伸びて、きれいな2極の紡錘体ができます。ところが哺乳類の卵子には中心体がありません。司令塔なしで紡錘体を組み立てなければならないのです。

この「中心体のない紡錘体形成」は、染色体のまわりに生じるRan-GTPという分子の濃度勾配を手がかりに、微小管が自己組織化的に集まってくることで進みます。ヒトの卵子では、CKAP5・TACC3などが集まってできる特殊な微小管形成中心（huoMTOC）が、核膜が壊れる時期に染色体へ移動して微小管の芽出しを始めることが報告されています[5]。

実際、ヒトの卵子の紡錘体は組み立ての途中で長い時間3極以上の状態をとり、その間に染色体が両極から同時に引っぱられるような誤った接続が生じます。これが染色体の分配エラーにつながることが、生きたヒト卵子の観察から示されています[6]。結果として、20〜32歳という若い女性の卵子ですら20〜30%が異数性であり、これはマウスの1〜4%、ウシの5.8〜7.1%、アカゲザルの7.1〜18.4%と比べても際立って高い数字です[1]。

興味深いことに、ヒトの卵子に多い異数性の一因が、TUBB8そのものにある可能性が示されています。マウスの卵核胞（GV）期の卵子にヒトのTUBB8を人工的に発現させると、TUBB5・TUBB4A・TUBA1Cを発現させた場合と比べて紡錘体が短くなり、微小管の量が減り、MII期の異数性が18.75%（比較群は最大でも5.56%）まで上昇しました[1]。その仕組みは、対合した染色体にかかる張力が下がり、その結果として分裂後期に入る直前までキネトコアの結合を壊す修正機構が働き続けてしまう、というものでした。つまりTUBB8は、卵子に特化した部品であると同時に、ヒトの卵子が抱える「間違えやすさ」そのものにも関わっている可能性があります。

3. TUBB8の変化は、紡錘体のどこを壊すのか

TUBB8にはこれまでに130を超えるバリアントが報告されています[2]。同じ遺伝子の変化なのに現れかたに幅があるのは、タンパク質のどこが変わるかによって、壊れる場所が違うからです。TUBB8の変異部位をチューブリンの立体構造（PDB 3JAS）上にあてはめた解析から、いくつかの「壊れ方」が整理されています[4]。

チューブリンは、細胞質のなかで分子シャペロンに助けられながら正しい形に折りたたまれ、そのうえでαチューブリンと二量体を組みます。TUBB8変異の多くは、この過程を妨げることで働きを失うことが示されています[3]。

ところが、二量体そのものはほとんど正常につくれるのに卵子が止まってしまう変異があり、長く説明がつきませんでした。2025年に報告された研究は、この空白を埋めるものです。D417N・R262Q・M300Iの変異型mRNAをマウスの卵子に注入すると、微小管の伸びる先端に集まるEB1のシグナルが著しく減りました。さらにD417Nでは、微小管の芽出しを始めるCKAP5とTACC3が微小管にうまく結合できず、Ran-GTP経路のシグナルも弱まっていました[7]。

さらにD417Nの卵子では、安定した微小管の目印であるアセチル化チューブリンが大きく減り、逆にアセチル基を外す酵素であるHDACファミリーのHDAC6が蓄積していました[7]。微小管が「安定した状態」を保てなくなり、崩れやすくなるわけです。この一連の流れが、極体の放出ができないまま卵子が止まる状態につながります。

4. 遺伝形式 ─ 父から娘へ伝わることがある理由

TUBB8関連の不妊には、常染色体顕性（優性）遺伝と常染色体潜性（劣性）遺伝の両方が知られています[8]。同じ遺伝子で2つの形式が併存するのは珍しいことですが、TUBB8の場合は理由がはっきりしています。

顕性（優性）を示すのは、多くがミスセンス変異のヘテロ接合です。2本ある遺伝子のうち1本が変化しただけでも、できあがった異常なチューブリンが正常なチューブリンと混ざって微小管に組み込まれ、全体の重合を妨げてしまいます。これがドミナントネガティブ（優性阻害）と呼ばれる働き方です[4]。一方、潜性（劣性）を示すのは、機能が完全に失われるタイプの変化を両方の遺伝子にもつ場合で、近親婚の家系でのホモ接合[9]や、非近親婚での複合ヘテロ接合が報告されています。

遺伝カウンセリングで最も説明が必要なのは、生殖能力がまったく正常なお父さんから、娘さんへ変異が受け継がれるという点です。ヘテロ接合のミスセンス変異が父親から伝わった家系が複数報告されています[10]。父親が不妊にならないのは単純な理由で、TUBB8は精子でもその他の体組織でも発現していないため、変異があっても表に出ようがないからです[3]。「うちは父方に不妊の人はいないから遺伝ではない」という推論は、この遺伝子については当てはまりません。

もうひとつ、新生突然変異（de novo変異）として本人に初めて生じるパターンもあります[10]。この場合、ご両親の血液を調べても変異は見つかりません。ただし血液で陰性であることが、次のお子さんに繰り返さないことを保証するわけではありません。親の卵巣や精巣のなかにある生殖細胞の一部だけに変異が存在する性腺モザイクの可能性が、TUBB8でも議論されています[11]。妹さんの不妊を考えるうえで、この視点は実務的に重要です。

5. どの段階で止まるのか ─ 臨床像のひろがり

TUBB8の変異でどこが止まるかには幅があります。最初の報告は第一減数分裂中期（MI期）での成熟停止でしたが[4]、その後の症例集積で、受精しない、受精しても分割しない、分割しても途中で発生が止まる、胚移植をしても着床しない、といった段階まで幅広く報告されています[12][8]。

この表でとくに見ていただきたいのが最後の行です。TUBB8に変化があること自体は、不妊を意味しません。同じ研究のなかで、フレームシフトを起こす変化と別のミスセンス変化を1本ずつもつ女性が初期胚の発生停止で不妊であった一方、c.1286C>T（p.T429M）をヘテロ接合でもつ女性は良性バリアントと判定され、健康なお子さんを出産されています[13]。

なお、TUBB8の変異が疑われる卵子に対して体外成熟培養（IVM）を行えば成熟が進むのか、という点について、現時点では明確なデータが示されていません。停止の原因が培養環境ではなく紡錘体そのものにあるためです。

6. 受精したのに一度も分割しない ─ 完全卵割障害

TUBB8がとくに特徴的な病態を示すのが、この「完全卵割障害」です。中国の非近親婚家系の女性は、9年間の原発不妊で2回の体外受精を受けました。1回目は17個の卵子が採れ、そのうち12個がMII卵で顕微授精の対象となり、7個が受精しました（うち6個が正常な2前核）。ところが、受精卵は1個も分割しませんでした。2回目も同様で、受精率は70%だったのに、2日目・3日目のいずれでも分割は観察されませんでした[14]。

この方から見つかったのが、TUBB8のc.322G>A（p.E108K）のホモ接合でした。179人の対照には存在せず、この部位のグルタミン酸は種を超えて高度に保存されています。グルタミン酸（負の電荷）がリジン（正の電荷）に変わることで、αチューブリン側の正に帯電した領域と反発し、α・βの二量体形成そのものが妨げられると予測されました[14]。

ここから分かるのは、TUBB8が卵子の減数分裂だけでなく、受精直後に起こる最初の体細胞分裂でも欠かせないということです。母親の卵子に蓄えられたTUBB8タンパク質とmRNAが、受精後しばらくのあいだ胚を支えているため、胚自身の遺伝子ではなく母親側の遺伝子の状態が、最初の分裂の成否を決めます。これは母性効果と呼ばれる現象で、NLRP5やPADI6など、卵母細胞成熟障害にかかわる他の遺伝子とも共通する性質です。

7. C末端のしっぽと、反復する流産

βチューブリンは、1番目から430番目あたりまでのアミノ酸配列がアイソタイプ間でよく似ている一方、その先にあるC末端のしっぽ（C末端テイル）だけは大きく違います。ここには翻訳後修飾が集中し、どのモータータンパク質が結合するかを決める「識別タグ」の役割を果たしています。

TUBB8のC末端テイル（431〜444番）を取り除いたものをマウスの卵子に発現させると、誤ったキネトコア接続は4.5%まで下がり、異数性も7.3%に低下し、極体の放出率は85.1%まで回復しました[1]。つまり、ヒトの卵子の異数性を押し上げている要素の一部は、このしっぽに宿っていることになります。

この知見には、臨床につながる続きがあります。反復流産の女性754名を調べたところ、C末端テイルにある稀なバリアントが対照群と比べて有意に多く見つかりました（患者754名中7名 対 対照2,815名中1名、P<0.0001）。見つかった変化のうちD435Eをマウスの卵子に発現させると、誤ったキネトコア接続は24.2%、異数性は32.6%へ増え、極体の放出率は40.3%に下がりました[1]。

TUBB8というと「卵子が育たない遺伝子」という印象をもたれがちですが、C末端テイルの変化はむしろ卵子は成熟するのに染色体の数が合わないという、別の現れ方をする可能性を示しています。ただし、これは単一の研究グループによる報告であり、日本人集団での頻度や、臨床で流産の原因検索としてTUBB8を調べるべきかどうかは、現時点では明確なデータが示されていません。

8. どれくらいの頻度で見つかるのか

TUBB8がどれほど「よくある原因」なのかは、対象をどう絞るかで大きく変わります。第一減数分裂で止まる卵子成熟停止に限れば、TUBB8の変異は約3割の方で見つかります。初期の2つの報告を合わせると43名中16名（36.3%）[4][12]、別の集積では341名中109名（31.96%）でした[15]。

より広い集団を対象にした大規模研究が2025年に報告されています。原発不妊で、卵子や胚の異常により体外受精・顕微授精に2回以上失敗した女性3,627名を対象に、まずTUBB8を狙った標的シークエンスを行い、陰性だった方に全エクソーム解析を実施したものです。既知の37遺伝子で病的バリアントが見つかったのは479名で、診断率は13.2%でした[16]。

診断がついた479名のうち、TUBB8が47%（225名）を占め、次いでPATL2が9.4%（45名）でした[16]。この数字の読み方には注意が必要です。まず、全員に最初からTUBB8だけを調べる設計になっているため、TUBB8が高く出やすい構造になっています。また対象は中国の施設群であり、日本人集団で同じ比率になるかは分かっていません。それでも「診断がついた症例のなかで最も多い遺伝子」であることは、検査設計を考えるうえで重要な情報です。

9. 遺伝子検査と遺伝カウンセリングの実際

TUBB8を調べることを検討する状況は、比較的はっきりしています。採卵しても未熟卵ばかりで成熟卵が得られない、受精させても分割しない、良好胚を移植しても着床が続かない、といった経過が繰り返される場合です。当院では、TUBB8を含む女性不妊関連の遺伝子を調べる保因者検査と不妊検査を組み合わせたパネルのほか、女性不妊症NGS遺伝子パネル検査、全エクソーム検査（WES）、クリニカルエクソーム検査をご用意しています。原発不妊では染色体検査（Gバンド法）による染色体の数と構造の評価も併せて検討します。

結果を読むときにいちばん難しいのが、VUS（意義不明変異）の扱いです。TUBB8はミスセンス変異が多く、しかも良性のバリアントも存在するため、見つかった変化がただちに原因と決まるわけではありません[17]。判定の材料になるのは、その変化が集団のデータベースにどれくらい存在するか、種を超えて保存された部位か、ご両親のどちらから来たのか（あるいは新生突然変異か）、そして実際の卵子や胚がどの段階で止まっているかという臨床所見です。ご両親の検体をご提供いただけると、解釈の精度が上がります。

病的と判断される変異が確認された場合、ご自身の卵子を用いた治療を続けても結果が変わりにくいことを、根拠を示してお伝えすることになります。この情報は、治療を続けるか、いったん区切るか、あるいは第三者の卵子提供という選択肢を考えるかを、ご自身で決めるための材料になります。ただし卵子提供については、日本国内では実施できる体制が限られており、実際の選択にあたっては制度面の確認が欠かせません。

また、TUBB8関連の不妊に対して着床前診断やPGT-Mが解決策になるか、というご質問をよくいただきます。TUBB8の変異が問題になるのは「胚を選ぶ段階」ではなく「胚ができる前の段階」であるため、これらの手法が直接の解決にはなりにくい、というのが基本的な考え方です。

10. 治療研究の現在地と、よくある誤解

現時点で、TUBB8関連の不妊に対して臨床で使える治療法は確立していません。ただし、基礎研究の段階では2つの方向が示されています。

ひとつは、正常なTUBB8を補う方法です。受精後の最初の分裂を止めるc.1041C>A（p.N347K）という変異を三世代の家系で同定した研究では、この変異型を発現させたマウスの卵子に野生型のTUBB8のcRNAを追加で注入したところ、紡錘体の形成が改善し、胚の発生が再開して満期の産仔が得られました[18]。ゲノムを書き換えないため、原理的には一時的な介入にとどまるという特徴があります。もうひとつは、微小管のアセチル化を回復させる方法です。D417Nの卵子をHDAC6の選択的阻害剤であるTubacinまたはTubastatin Aで培養すると、紡錘体の形態が正常に近づき、極体の放出率が回復しました[7]。

いずれもマウスの卵子を用いた実験段階であり、ヒトの卵子で有効か、安全かは確かめられていません。得られた産仔もマウスです。将来の可能性として理解していただき、現在の治療選択とは切り離して考える必要があります。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Ectopic expression of human TUBB8 leads to increased aneuploidy in mouse oocytes. Cell Discov. 2023;9:105. [PMC10598138]
• [2] Genetics of Oocyte Maturation Defects and Early Embryo Development Arrest. Genes (Basel). 2022;13(11):1920. [PMC9689903]
• [3] OMIM *616768. TUBULIN, BETA-8; TUBB8. Johns Hopkins University. [OMIM 616768]
• [4] Mutations in TUBB8 and Human Oocyte Meiotic Arrest. N Engl J Med. 2016;374(3):223-232. [PubMed 26789871]
• [5] The mechanism of acentrosomal spindle assembly in human oocytes. Science. 2022;378:eabq7361. [PubMed 36395215]
• [6] Error-prone chromosome-mediated spindle assembly favors chromosome segregation defects in human oocytes. Science. 2015;348:1143-1147. [PubMed 26045437]
• [7] Pathogenic variants of TUBB8 cause oocyte spindle defects by disrupting with EB1/CKAP5 interactions and potential treatment targeting microtubule acetylation through HDAC6 inhibition. Clin Transl Med. 2025;15(1). [PMC11746963]
• [8] The comprehensive mutational and phenotypic spectrum of TUBB8 in female infertility. Eur J Hum Genet. 2019;27(2):300-307. [PubMed 30297906]
• [9] Rare homozygous mutation in TUBB8 associated with oocyte maturation defect-2 in a consanguineous mating family. J Ovarian Res. 2020. [PMC7175565]
• [10] Novel variants in TUBB8 gene cause multiple phenotypic abnormalities in human oocytes and early embryos. J Ovarian Res. 2023;16(1). [PMC10675859]
• [11] Expanding the Genetic and Phenotypic Spectrum of Female Infertility Caused by TUBB8 Mutations. Reprod Sci. [DOI 10.1007/s43032-021-00694-0]
• [12] Mutations in TUBB8 cause a multiplicity of phenotypes in human oocytes and early embryos. J Med Genet. 2016;53(10):662-671. [PubMed 27273344]
• [13] A novel compound heterozygous mutation in TUBB8 causing early embryonic developmental arrest. J Assist Reprod Genet. [DOI 10.1007/s10815-023-02734-x]
• [14] A novel mutation in the TUBB8 gene is associated with complete cleavage failure in fertilized eggs. J Assist Reprod Genet. [PubMed 29704226]
• [15] Mutation analysis of the TUBB8 gene in primary infertile women with oocyte maturation arrest. J Ovarian Res. 2022. [PMC8969352]
• [16] Genetic landscape of human oocyte/embryo defects. Cell Genomics. 2025. [PubMed 41005306]
• [17] The comprehensive variant and phenotypic spectrum of TUBB8 in female infertility. J Assist Reprod Genet. 2021;38(9):2261-2272. [PubMed 33970371]
• [18] Identification and rescue of a novel TUBB8 mutation that causes the first mitotic division defects and infertility. J Assist Reprod Genet. [PMC7642063]

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