目次
- 1 1. 複合ヘテロ接合とは？──「同じ変異2つ」だけが劣性遺伝病ではない
- 2 2. 基本のしくみ：2つの変異が「両アレル」をどう壊すか
- 3 3. シスとトランス：複合ヘテロ接合が「成立する条件」
- 4 4. フェージング：トランスかシスかを見分ける技術
- 5 5. 変異の「種類」と組み合わせ：見落とされやすいクロスクラス型
- 6 6. 疾患モデルで理解する複合ヘテロ接合
- 7 7. 稀少疾患から「一般的な病気」へ──広がる複合ヘテロ接合の射程
- 8 8. バリアント解釈の国際基準（ACMG/AMP）と複合ヘテロ接合
- 9 9. 保因者検査・遺伝カウンセリングとの接点
- 10 10. よくある誤解
- 11 11. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
- 12 よくある質問（FAQ）
- 13 参考文献
- 14 関連記事
📍 クイックナビゲーション
劣性遺伝の病気は「同じ変異を2つ持つ（ホモ接合）」ことで起こると説明されがちですが、実際には1つの遺伝子の父由来・母由来それぞれに「別々の変異」が乗ることで発症するケースが非常に多いのです。これが「複合ヘテロ接合」です。両親はそれぞれ無症状の保因者なのに、お子さんで初めて病気が現れる――この一見ふしぎな現象は、嚢胞性線維症やフェニルケトン尿症、サラセミアなど多くの遺伝病の本当の姿であり、保因者検査・遺伝カウンセリング・出生前診断の根幹に関わります。本記事では、その分子のしくみから診断の難所（フェージング）、最新の集団研究までを臨床遺伝専門医がわかりやすく解説します。
Q. 複合ヘテロ接合とは何ですか？まず結論だけ知りたいです
A. 1つの遺伝子の2本のコピー（父由来・母由来のアレル）に、それぞれ「異なる病的変異」が存在する状態です。両方のアレルの働きが損なわれるため、常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）の病気が発症します。両親は別々の変異を1つずつ持つ無症状の保因者で、それぞれの変異が「父由来と母由来に分かれて（トランスに）」子へ伝わったときにだけ発症します。同じ変異を2つ持つ「ホモ接合」より、むしろこの複合ヘテロ接合のほうが一般集団では多く見られます。
- ➤成立の条件 → 2つの変異が「トランス（父由来と母由来に別々）」にあること。同じ側（シス）ならふつう発症しない
- ➤重症度の決まり方 → 機能を完全に失う「ヌル変異」か、機能が一部残る「軽度変異」かの組み合わせで連続的に変わる
- ➤診断の難所 → 2つの変異がトランスかシスかを見分ける「フェージング」が必須。トリオ解析やgnomADの活用が有効
- ➤見落とされやすい型 → 片方が点変異・もう片方が「エクソン欠失（CNV）」というクロスクラス型は検出漏れの主因
- ➤自分ごととしての意味 → カップルが同じ遺伝子の別々の変異を持つと、各妊娠で1/4の確率で発症児が生まれる
1. 複合ヘテロ接合とは？──「同じ変異2つ」だけが劣性遺伝病ではない
私たちのゲノムは、それぞれの遺伝子について父親から1コピー・母親から1コピーの計2つを持っています。この2つを「アレル（対立遺伝子）」と呼びます。古典的な遺伝学では、常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）の病気は「両方のアレルに同じ病的変異が乗った状態（ホモ接合）」で起こると説明されてきました。これは近親婚の多い集団や、特定の創始者効果を持つ地域で典型的に見られます。
しかし、次世代シーケンシング（NGS）と大規模ゲノム解析の普及により、一般集団における劣性遺伝病の多くが、もっと複雑なしくみで起きていることが分かってきました。それが「複合ヘテロ接合（Compound Heterozygosity）」です[2]。これは、1つの遺伝子の2本のアレルに、それぞれ「異なる」病的変異が存在する状態を指します。父由来のアレルには変異A、母由来のアレルには変異B――という具合です。
💡 用語解説：アレル（対立遺伝子）と接合性
アレルとは、同じ位置（遺伝子座）にある遺伝子の「父由来・母由来の2つのコピー」のことです。2つのアレルが同じなら「ホモ接合」、違えば「ヘテロ接合」と呼びます。複合ヘテロ接合は、両アレルが「どちらも病的だが、互いに異なる種類」というヘテロ接合の特別なかたちです。だから英語でも compound（＝複合の）heterozygosity と言います。
ここで大切なのは、両親の立場です。父も母も、片方のアレルに変異を持ち、もう片方は正常な「単純ヘテロ接合体（保因者）」にすぎません。正常なアレルが機能を補うため、両親自身は生涯ほとんど症状を示しません。ところが子が、父から変異Aを、母から変異Bを受け継ぐと、両方のアレルの働きが同時に壊れ、遺伝子の機能が完全に（あるいは部分的に）失われて病気が現れます。個々の変異がどれほど稀でも、1つの遺伝子の中に無数に存在する変異がランダムに組み合わさるため、人口レベルで見ると複合ヘテロ接合の疾患への寄与はとても大きいのです。
2. 基本のしくみ：2つの変異が「両アレル」をどう壊すか
複合ヘテロ接合を正しく理解するには、「変異が2つある」だけでなく、その変異が遺伝子産物（タンパク質）の働きにどんな分子的な結果をもたらすかを見る必要があります。変異は、アミノ酸を1つだけ別物に置き換えるミスセンス変異、未成熟な終止コドンを作って途中で切れたタンパク質を生むナンセンス変異、読み枠をずらすフレームシフト変異、スプライシングを乱すスプライス部位変異など、さまざまな種類があります[4]。
💡 用語解説：ヌル変異とハイポモルフィック変異
複合ヘテロ接合の重症度を読み解く鍵が、この2つの「変異の強さ」の区別です。
- ▸ヌル変異（Null）：タンパク質の産生や機能を完全に失わせる変異。ナンセンス変異やフレームシフト変異など、しばしばmRNAが分解されて産物がゼロになります。
- ▸ハイポモルフィック変異（軽度変異）：機能を「部分的に」損なう変異。ある程度の活性が残るミスセンス変異などが典型です。
ヌル＋ヌルの組み合わせは重篤になりやすく、ヌル＋ハイポモルフィックでは中間的な症状になることが多い、というのが基本ルールです。最近では、2つのアレルにできた変異の組み合わせが酵素活性をどれだけ下げるかを記述する動態モデルも提案され、分子レベルの微妙な活性の差が、そのまま症状の重さに連続的に反映されることが示されています[4]。複合ヘテロ接合は単純な「オン・オフ」ではなく、無段階のグラデーションを生むエンジンなのです。
3. シスとトランス：複合ヘテロ接合が「成立する条件」
同じ遺伝子の中に2つの病的変異が見つかっても、それだけで複合ヘテロ接合とは断定できません。複合ヘテロ接合が成立するには、2つの変異がそれぞれ異なるアレル上（片方は父由来、もう片方は母由来）に存在している必要があります。この配置を「トランス（in trans）」と呼びます。反対に、2つの変異が同じ1本のアレルに乗っていて、もう片方のアレルが完全に正常な場合を「シス（in cis）」と呼びます。シスの場合は正常なアレルが十分に機能するため、病気は発症しません。
💡 用語解説：シス（cis）とトランス（trans）
「2つの変異が同じ側の染色体に並んでいるか（シス）、別々の染色体に分かれているか（トランス）」という物理的な位置関係（フェーズ）を表す言葉です。発症するのはトランスのときだけ。シスのときは片方のアレルが丸ごと正常なので、保因者と同じ状態にとどまります。したがって正確な遺伝子診断には、見つかった2変異がトランスかシスかを判定する作業が欠かせません。
トランス配置 → 発症
両アレルとも壊れる → 機能喪失 → 複合ヘテロ接合として発症
シス配置 → 発症しない
片方のアレルが無傷 → 正常タンパク質を産生 → 発症しない
同じ「2つの変異」でも、配置がトランスかシスかで結果は正反対になります。これを見分けるプロセスが次に述べる「フェージング」です。
4. フェージング：トランスかシスかを見分ける技術
💡 用語解説：フェージング（Phasing）
見つかった2つの変異が「同じ染色体（シス）」か「別々の染色体（トランス）」かを決定する作業のことです。現在主流のショートリードNGSは、DNAを数百塩基という短い断片で読むため、数千塩基離れた2つの変異が同じ染色体上にあるかどうかを直接読み取れません。そこで、いくつかの方法でフェーズを推定・確定します。
最も確実な「ゴールドスタンダード」がトリオ解析です。発端者（患者）に加えて両親も同時に解析し、片方の変異が母に、もう片方が父に確認できれば、患者体内でのトランス配置が完全に証明されます[4]。ただし、両親のDNAが常に得られるとは限らず、倫理的・経済的・物理的な制約（ご家族がすでに他界しているなど）で実施できないこともあります。
親のデータが得られない場合、統計的フェージングが強力な代替手段になります。大規模ゲノムデータベースgnomAD（v2、12万5,748人分のエクソーム）を使い、過去の組み換えの歴史から2つの変異の連鎖を推定する戦略が開発されました。この方法は、トリオで配置が確定できるセットに適用したとき、アレル頻度が1万分の1未満という極めて稀な変異でも95.7％の精度でフェーズを推定でき、原因と推定される複合ヘテロ接合を持つメンデル病患者293人のセットでも95.9％の変異ペアを正しくトランスと判定できることが示されています[1]。さらに将来は、1回で数千〜数万塩基を読むロングリードシーケンシングが、親なしでも2変異の配置を直接読み解く根本解決をもたらすと期待されています。
5. 変異の「種類」と組み合わせ：見落とされやすいクロスクラス型
🔍 関連記事：CNV（コピー数多型）／ゲノム疾患（欠失・重複）／バリアントの種類と影響
複合ヘテロ接合は、同じ種類の変異どうしだけでなく、まったく性質の異なる変異の間でも成立します。臨床で最も見落とされやすいのが、この「異なるクラスの変異どうしの複合ヘテロ接合（クロスクラス型）」です[4]。
💡 用語解説：CNV（コピー数多型）
CNV（Copy Number Variation）とは、DNAのある区間が通常の2コピーと異なる（欠失して1コピーになる、重複して3コピー以上になる）構造的な変化です。1つ以上のエクソンがまるごと欠けるような変化は、点変異を探すための標準的な解析では捉えにくく、専用の解析が必要になります。
なぜSNP＋CNV型が危ういのか。SNPとCNVは通常、異なるアルゴリズムで検出され、結果が別々の出力ファイルに記載されるからです。この「パイプラインの断片化」により、片方のアレルの病的SNPだけが「単なるヘテロ接合（＝良性に見える保因者所見）」として報告され、反対側のCNVが見つからないまま放置される――という事態が起こります[4]。たとえば子が母からBRCA2の病的SNPを、父からBRCA2のエクソン欠失を受け継いだ場合、機能するBRCA2アレルは1つもないのに、統合されないパイプラインでは見逃される恐れがあります。遺伝子全体を俯瞰し、点変異と構造的欠失を統合して解釈することが、確定診断のために不可欠です。全エクソーム検査でも、コード領域とスプライス接合部の解析が中心となるため、こうした技術的限界を理解した上での解釈が求められます。
6. 疾患モデルで理解する複合ヘテロ接合
嚢胞性線維症（CFTR遺伝子）：最も明快な古典モデル
複合ヘテロ接合を最も明確に説明できる病気が嚢胞性線維症（CF）です。塩化物イオンチャネルをつくるCFTR遺伝子の両アレルが機能を失うことで起こります。最も多い病的変異は508番目のアミノ酸が欠ける「F508del」ですが、CFTRには数百もの病的変異があり、患者全員がF508delを2つ持つわけではありません。たとえば親AがF508delの保因者、親Bがナンセンス変異G542Xの保因者であれば、両親は無症状ですが、子がF508delとG542Xをトランスに受け継ぐと、塩化物イオン輸送が完全に止まり、CFが発症します[4]。
フェニルケトン尿症（PAH遺伝子）：軽い変異が重症度を決める
フェニルケトン尿症（PKU）は、肝臓の酵素フェニルアラニン水酸化酵素（PAH）の欠損で血中フェニルアラニンが上昇し、無治療では重い知的障害をきたす病気です。多くの患者が2つの異なる変異を持つ複合ヘテロ接合体で、ここで重要なのが「2つの変異のうち、より軽度な変異が全体の重症度を決める」という原則です。一方が機能を完全に失うヌル変異でも、もう一方に活性が残っていれば、その残存活性が働いて症状は軽くなります。実際、イスラエルの研究ではR261Qというミスセンス変異が酵素活性を完全には壊さず、組み合わせる相手次第で古典的PKUから良性の高フェニルアラニン血症まで、表現型が幅広く変動することが示されています[5]。
この組み合わせは治療選択にも直結します。活性の残るハイポモルフィック変異を含むジェノタイプでは、補酵素BH4のアナログである塩酸サプロプテリンに反応する可能性があり、投薬で血中フェニルアラニンが安全に30％以上低下するかを確認する「BH4負荷試験」で、薬剤応答性を見極める精密な治療アルゴリズムが確立しています[5]。なお、軽症の女性が妊娠した場合、本人が無症状でも母体の高フェニルアラニンが胎児に影響する「母性PKU」のリスクがあり、特別な管理が必要です。
ベータサラセミア（HBB遺伝子）：修飾因子が重症度を動かす
ベータサラセミアは、βグロビンをつくるHBB遺伝子の変異による遺伝性貧血です。変異は、βグロビン合成が完全に失われる「β0変異」、部分的に残る「β＋変異」、ごくわずかな不均衡だけを起こす「β＋サイレント変異」に大別され、これらの組み合わせで複雑なグラデーションを描きます[3]。β0／β＋サイレントのように片方が完全欠失でも、わずかなβ鎖供給で驚くほど軽症にとどまることもあれば、ヘモグロビンE（HbE）との複合ヘテロ接合のように、単独よりはるかに重篤になる組み合わせもあります。
さらに興味深いのは、HBB以外の「修飾因子」の存在です。αサラセミア（αグロビン遺伝子の変異）が同時にあると、過剰なαグロビン鎖が減って鎖の不均衡がやわらぎ、症状が著しく軽くなることが知られています。また胎児ヘモグロビン（HbF）を高く維持する「XmnI多型」がそろうと、重症のβ0／β0でも症状が劇的に軽快することがあります[3]。複合ヘテロ接合の表現型は、同一遺伝子の組み合わせだけでなく、別の遺伝子との相互作用でも左右されるのです。
ウィルソン病（ATP7B遺伝子）：複合ヘテロ接合が「原則」になる病気
複合ヘテロ接合が例外ではなく「むしろ普通」になる代表例が、銅代謝の病気ウィルソン病（ATP7B遺伝子）です。ATP7Bには非常に多くの病的変異が報告されており、創始者集団を除けば、同じ変異を2つ持つホモ接合よりも、2つの異なる変異を持つ複合ヘテロ接合のほうが多いのが実情です。日本人で多いR778Lのように民族特異的な変異もあり、組み合わせの解析が診断の鍵になります。両親から変異を1つずつ受け継いだ場合に発症する常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）であり、1つの変異だけを持つ人は無症状の保因者です。
遺伝性ヘモクロマトーシス（HFE遺伝子）：ジェノタイプ＝重症度ではない
鉄が過剰に蓄積する遺伝性ヘモクロマトーシスでは、HFE遺伝子のC282YとH63Dという2変異が有名です。古典的に最も重いのはC282Yのホモ接合で、C282Y／H63Dの複合ヘテロ接合は「浸透度の低い軽症型」と位置づけられてきました。複数の大規模コホート研究でも、C282Y／H63Dは鉄指標が上昇することはあっても、実際に鉄過剰関連疾患を発症する人はまれであり、ホモ接合より臨床的・生化学的な発現が明らかに軽いことが示されています[6][7]。
ただし、これは「全員が安全」という意味ではありません。飲酒・脂肪肝・代謝性疾患などの併存因子を持つ一部の方では、複合ヘテロ接合でも生化学的な鉄過剰が確認され、ホモ接合と同様の管理（瀉血など）が必要になることがあります[7]。つまり、ジェノタイプだけで重症度や生活への影響を断定することはできず、血清フェリチンやトランスフェリン飽和度といった生化学的所見・症状とあわせて総合的に評価することが重要です。HFEは浸透度の評価が難しいため、二次的所見の報告基準でも特別な扱いがされています（詳しくは次章）。
7. 稀少疾患から「一般的な病気」へ──広がる複合ヘテロ接合の射程
複合ヘテロ接合の影響は、単一遺伝子の稀少疾患にとどまりません。ミトコンドリア複合体Iの遺伝子NDUFS2では、重篤な変異のホモ接合が重いリー症候群を起こす一方で、「重篤な変異＋軽度（ハイポモルフィック）変異」の複合ヘテロ接合では、全身症状を伴わないレーベル遺伝性視神経症に似た非症候群性の視神経症を起こすことが分かりました[8]。変異の強さの組み合わせが、症状の強弱だけでなく「どの臓器に・どんな質の症状が出るか」まで変える好例です。網膜疾患のUSH2Aや、ATM遺伝子による毛細血管拡張性運動失調症など、ターゲットNGSで複合ヘテロ接合が同定される例も数多く報告されています。
小児がんの領域でも、生殖細胞系列の複合ヘテロ接合はこれまで見過ごされがちでした。しかし複数の研究のまとめでは、少なくとも21種の小児がんで、25の遺伝子に病的な複合ヘテロ接合が関与することが明らかになっています[9]。ユーイング肉腫や神経芽腫、口唇口蓋裂などのコホートで一定の保有率が確認されており、稀少な小児悪性腫瘍の素因として無視できない寄与をしていることが示唆されています。
さらに近年、約50万人規模のUK Biobankを用いた解析が、複合ヘテロ接合の「非相加的な効果」が一般的な病気のリスクを押し上げていることを大規模に実証しました[10]。皮膚バリアを担うFLG遺伝子の両アレル変異が喘息やアトピー性皮膚炎のリスクを高めること、USH2Aの両アレル変異が視覚障害の進行を加速すること、さらにATP2C2の両アレル変異が慢性閉塞性肺疾患（COPD）の発症を早めるという新たな関連まで再現性をもって同定されています[10]。フェーズ（シスかトランスか）を正しく統合し「両アレルの完全な破壊」をモデル化することが、遺伝子と一般的な病気の隠れた関連を見つける統計的な力を飛躍的に高めるのです。
8. バリアント解釈の国際基準（ACMG/AMP）と複合ヘテロ接合
複雑な複合ヘテロ接合を安全・正確に診断へ結びつけるため、米国の学会（ACMG/AMP）はバリアントの病的意義を評価する国際標準ガイドラインを定めています。このなかで複合ヘテロ接合に最も直結する基準が「PM3」です。
💡 用語解説：PM3 と PP1
どちらも「あるバリアントが病的だ」と判断するための証拠の種類です。
- ▸PM3（中等度の証拠）：劣性疾患で、既知の病的バリアントと「トランスに」検出されること。まさに複合ヘテロ接合そのものを病原性の根拠とする基準です。
- ▸PP1（支持的証拠）：複数の家系で、バリアントが病気と一緒に伝わる（共分離する）こと。家族の情報がそろうほど確からしさが増します。
PM3が「トランスであること」を求めている点に注目してください。フェージングはACMG/AMP分類の根幹に組み込まれているのです[12]。さらにPP1の分離解析では、ある子が特定の変異の組み合わせを受け継ぐ確率は「1/2（父）×1/2（母）＝1/4」、無症状のきょうだいが両アレル変異を持たない確率は「1−1/4＝3/4」というように、家族間の共分離を確率論的に積み上げて病原性を客観的に示します[12]。ただし常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）では、発端者のみで他家系の情報がない場合、この分離データは使えないと規定されています。
一方、エクソーム・全ゲノム検査で主訴と無関係に見つかる二次的所見の報告にも厳密なポリシーがあります[11]。前章のHFEはその典型で、浸透度が低く環境要因に大きく左右されるため、二次的所見としては「C282Yのホモ接合のみ」が報告対象とされ、複合ヘテロ接合は対象外という特別ルールが設けられています。またVUS（意義不明のバリアント）は、不必要な不安や誤った医療介入を招くため、二次的所見として報告すべきではないと厳格に定められています。複合ヘテロ接合の解釈は、こうした国際基準の理解の上に成り立っています。
9. 保因者検査・遺伝カウンセリングとの接点
複合ヘテロ接合の話は、専門家だけのものではありません。「自分ごと」として最も関わるのが、お子さんを考えるカップルの保因者スクリーニング（キャリア検査）です。両親がそれぞれ、同じ遺伝子の「異なる」病的変異を保因していると、子はその2変異をトランスに受け継いで複合ヘテロ接合となり、発症する可能性があります。各妊娠での確率は、下の図のように4分の1（25％）です。
両親がともに保因者の場合（各妊娠ごと）
非保因者25％・保因者50％・発症25％。発症児は変異Aと変異Bをトランスに持つ複合ヘテロ接合となります。
家族歴がなくても、誰もが平均すると複数の劣性疾患の保因者だと考えられています。だからこそ、妊娠前・妊娠初期に夫婦それぞれの保因状況を調べる意義があります。ミネルバクリニックでは、女性向けの拡大版保因者スクリーニング（787遺伝子）と、男性向けの拡大版保因者スクリーニング（714遺伝子）をご用意しています（ブライダルチェックの全体像はこちら）。検査の意味や結果の受け止め方は、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングのなかで一緒に整理していきます。妊娠中にリスクが示唆された場合には、羊水検査・絨毛検査による確定診断や、出生前のスクリーニングも選択肢となります。
検査を受けるかどうか、結果をどう活かすかは、つねにご本人・ご夫婦が決めることです。医師はあくまで情報を提供し、中立的に判断を支える立場に徹します。
10. よくある誤解
誤解①「劣性遺伝病＝同じ変異が2つ」
同じ変異を2つ持つホモ接合は典型例の一つにすぎません。一般集団では、2つの異なる変異の複合ヘテロ接合のほうが多い病気も珍しくありません。
誤解②「2つ変異があれば必ず発症」
2変異が同じ側（シス）にあると発症しません。発症するのはトランスのときだけ。だからフェージングが欠かせません。
誤解③「ジェノタイプで重症度が決まる」
HFEのように、同じ遺伝子型でも発症するかどうかは環境因子や修飾遺伝子に大きく左右されます。遺伝子型だけで断定はできません。
誤解④「保因者は健康だから関係ない」
保因者自身は無症状でも、パートナーが同じ遺伝子の別の変異を持つと、子に発症リスクが生じます。だからカップル単位の検査に意味があります。
11. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
よくある質問（FAQ）
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複合ヘテロ接合・常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）に関する
保因者スクリーニング・遺伝子検査・遺伝カウンセリングは
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参考文献
- [1] Guo MH, et al. Inferring compound heterozygosity from large-scale exome sequencing data. Nature Genetics. 2024;56(1):152-161. [PubMed 36993580]
- [2] Compound heterozygote — Terminology of Molecular Biology. GenScript Biology Glossary. [GenScript]
- [3] Beta-Thalassemia. GeneReviews®, NCBI Bookshelf. [NBK1426]
- [4] Detecting Compound Heterozygosity Between Variant Classes. Golden Helix Blog. [Golden Helix]
- [5] Phenylketonuria: Variable Phenotypic Outcomes of the R261Q Mutation and Maternal PKU in the Offspring of a Healthy Homozygote. PubMed. [PubMed 8487271]
- [6] Powell LW, et al. The clinical relevance of compound heterozygosity for the C282Y and H63D substitutions in hemochromatosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006. [PubMed 16979952]
- [7] C282Y/H63D Compound Heterozygosity Is a Low Penetrance Genotype for Iron Overload-related Disease. Journal of the Canadian Association of Gastroenterology. 2022. [JCAG]
- [8] Compound heterozygosity for severe and hypomorphic NDUFS2 mutations cause non-syndromic LHON-like optic neuropathy. PubMed. [PubMed 28031252]
- [9] A Survey of Compound Heterozygous Variants in Pediatric Cancers and Structural Birth Defects. Frontiers in Genetics. 2021. [Frontiers]
- [10] Exome-wide evidence of compound heterozygous effects across common phenotypes in the UK Biobank. PMC. [PMC10350147]
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- [12] ACGS Best Practice Guidelines for Variant Classification in Rare Disease 2024. Association for Clinical Genomic Science. [ACGS 2024]
