欧州研究機構のアドバンスグラントで行われるNIPTの臨床試験に日本から共同参加する栄誉を頂きました。 ミネルバクリニックでは、世界中の国際認証を受けた遺伝子検査機関を厳選して業界オンリーワンの検査体制を整えています。


CNV コピーナンバーバリアント

CNV コピーナンバーバリアントとは

遺伝子の多くが可変コピー数で存在していることを知っていますか?それらの遺伝子は病気関連の遺伝子と重なることがありますが 健康な人にもこれらの変異体は存在しています。
copynumber variant: CNV は1000塩基対から何百キロ塩基対(kb)までのサイズ範囲の大きなゲノム断片のコピー数のバリエーションのことをいいます。

500kb(50万塩基)より大きなバリアントが一般集団中の5%から10%の個体に検出される一方で1Mb(100万塩基) 以上の領域を含むバリアントは1%から2%に検出されます。

最大のCNVは相向性の高い配列のブロックが反復することで特徴付けられる分節重複(segmental duplication.またはsegdup)と呼ばれるゲノム領域です。このような領域が関与して重複や欠失ができることがあります.

有糸分裂や減数分裂の際のエラーにより、染色体レベルで遺伝子の重複や欠失が生じ、障害を引き起こすことはよく知られています。実際、DNA配列決定(シークエンス)が行われる前の時代には、顕微鏡を使って染色体レベルで遺伝子数のまれな変化を検出することができましたが、それにもかかわらず、遺伝子のコピーが大規模に変化するとは考えられていませんでした。遺伝子のコピー数が大規模に変わるという現象が染色体レベルで存在するなんて想像もされていませんでした。ましてやその変動が病気につながるなんてまったく考えられていませんでした。

CNA コピーナンバーオルタレーション copy number alteration

CNVは生殖細胞系のイベントを指し、集団の中のバリアントです。これに対してCNAは通常、腫瘍に見られるような体細胞性の事象を指します。両者は同じ意味で使われることもありますので混乱してしまいます。
コピー数変化(CNA)とは、DNAの一部のコピーが増えたり減ったりする染色体構造の体細胞的な変化のことで、多くの種類のがんに見られます。異なる患者の腫瘍では、これらの欠失や増幅の量が変化するため、これらを合わせてCNA負荷と呼ぶ。

コピー数の変異の発見

2002年、チャールズ・リーは患者の遺伝子型解析中に健常対照群の遺伝子配列に大きな変異が見られ、ある患者は特定の遺伝子のコピー数が他の患者よりも多いことを発見しました。Leeは、同様の観察を行っていたSteven Schererと共同研究を開始し、彼らの研究室では、アレイベースの比較ゲノムハイブリダイゼーションアプローチ(アレイCGH)を用いて、ゲノム全体でのこれらのコピーバリアントの発生を測定した。一方、Michael Wiglerもまた、ゲノム中の増幅や欠失を検出するための表現型オリゴヌクレオチドプローブを用いた相補的マイクロアレイ技術を用いて、健常者のコピー数の違いを観察していた(Check, 2005)。このようにして、2004年には、両研究者は、ヒトゲノムの数百箇所(疾患関連遺伝子をコードする領域を含む)でコピー数の大規模な変異が共通して発生していることを示す知見を発表しました
www.nature.com/articles/ng1416
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15273396/
CNV
上の図は、ヒトの染色体におけるコピーバリアントを示しています。染色体の長さに沿った灰色の帯が染色体のバンディングパターンを表しています。各イデオグラムは、1q25.1や10p22.3のようなコピー数変異を持つ特定の遺伝子の染色体上の位置を示しています。コピー数のバリアントは、識別されたバンドの右側に青または赤の丸で示されています。赤の丸はコピーロスを示し、青の丸はコピーゲインを示しています。いくつかの遺伝子は1つのサンプルのみでコピー数の変動を示したが、他の遺伝子は39個のうち20個までのサンプルでコピー数の変動を示しました。染色体の一部のバンドの左側には、ゲノム配列のギャップを示す緑色の丸が1つ表示されています。
これらの違いはコピーナンバーバリアントと呼ばれ、参照ゲノムと比較して1キロ塩基以上大きく、可変コピーナンバーで存在するDNAのセグメントを記述しています(Feuk et al., 2006)。コピーナンバーバリアントは突然変異であり、欠失、挿入、重複を含むことがあります。場合によっては、コピーナンバーバリアントは、50万ヌクレオチドが影響を受けるほど大きなものになることもあります。

コピーナンバーバリアントと疾患

遺伝的リスクは、SNP対立遺伝子によって寄与するものと、コピー数の変動(CNV対立遺伝子またはコピー数の投与量)によって寄与するものに細分化されます。
コピーナンバーバリアントの存在が知られるようになると、科学者たちはすぐに、コピーナンバーバリアントが遺伝的多様性と神経疾患や白血病などの特定の病気への感受性の根底にあるのではないかと考え始めました。感受性が高いとはかかりやすい、易罹患性があることを示しています。 例えば、Redonらは、270人の個体を調査した結果、コピーナンバーバリアントがヒトゲノムの約12%をカバーしていることを2006年に発見しました。1人当たり平均12個のコピーナンバーバリアントが存在することも同年報告されました(Feukら、2006)。これらの値を考えると、私たちのゲノムに存在するコピーナンバー・バリアントの規模の大きさは、私たちの健康に大きな影響を与える可能性があるように思われます。実際、これまでに検出されたコピーナンバーバリアントの約半数がタンパク質をコードする領域と重複しているため、この変異が複雑な疾患表現型に及ぼす影響に関心が高まりました。

コピーナンバーバリアントCNVが疾患の原因となる病原性のメカニズム

ほとんどのコピーナンバーバリアントは健康な人に存在しますが、これらのバリアントは、いくつかのメカニズムを介して病気を引き起こすという仮説が立てられています。

1.CNVコピーナンバーバリアントによる遺伝子量の変化

コピー数バリアントは、挿入や欠失によって遺伝子の量に直接影響を与え、遺伝子発現の変化をもたらすことで遺伝性疾患を引き起こす可能性があります。遺伝子量は、細胞内の遺伝子のコピー数でゲノム自体に記載されているのですが、遺伝子発現のしかたは、より高い遺伝子量およびより低い遺伝子量によって影響を受けることがわかってきています。例えば、欠失は、遺伝子を完全に除去することにより、通常発現されるものよりも低い遺伝子量またはコピー数をもたらす可能性があります。欠失はまた、通常は発現しない劣性対立遺伝子をアンマスクさせる、つまり発現させる可能性もあります。遺伝子の構造的変異は、反転、欠失、転座によって遺伝子の発現を低下させたり、妨げたりすることがあります。

2.CNVコピーナンバーバリアントが遺伝子の発現を調節する調節エレメントと相互作用する可能性

バリアントはまた、調節エレメントと相互作用することによって間接的に遺伝子の発現に影響を与えることができるようです。例えば、調節エレメントが欠失した場合、量感受性遺伝子の発現は通常よりも低い、または高くなる可能性があります。2つ以上のコピー数の変異体の組み合わせによって複雑な疾患が生じることもありますが、個々のバリアントだけでは何の影響もないこともあります。

3.CNVコピーナンバーバリアントが相同な繰り返し配列に挟まれる場合

いくつかのバリアントは相同な繰り返し配列に挟まれており、これはコピーナンバー変異体内の遺伝子を非対立遺伝子相同組換えNHARの影響を受けやすくし、個人やその子孫が病気になりやすい状態にすることがあります。さらに、コピーナンバーバリアントが他の遺伝的・環境的要因と組み合わされると、複雑な疾患が発生する可能性があります。

CNVコピーナンバーバリアントが疾患を発症する例

HER-2遺伝子

例えば、特定の乳癌は、HER-2遺伝子の過剰発現と関連しています。HER-2遺伝子の高コピーを測定することは、乳癌の積極的な形態と関連しており、治療の主要な標的となっています。したがって、HER-2遺伝子コピー数を測定することは、乳癌および他の癌の診断ツールを提供致します。

その他

同様に、脊髄筋萎縮症、DiGeorge症候群に関連する領域、ならびにPrader-Willi症候群およびAngelman症候群に関連するインプリンティングに関連する15番染色体領域においてコピー数の変異が見つかっています。これらの疾患は、重要な遺伝子の反転や欠失によるコピーナンバーバリアントによって引き起こされる可能性があります。
また、コピーナンバーバリアントは、アルツハイマー病や統合失調症などの複雑な神経疾患に関連する遺伝子領域でも検出されています。

CNVコピーナンバーバリアントのこれから

現在、DNAマイクロアレイを用いて、遺伝性疾患を持つ患者をスクリーニングし、影響を受けていない対照者と比較して、どのコピー数バリアントが本当に疾患状態と関連しているのか、またどのコピーナンバーバリアントが集団に共通しているのかを突き止める研究が進んでいます。これらのコピーナンバーバリアントに関する情報は、これまで知られていなかった特定の疾患関連遺伝子の同定を可能にする可能性があります。

健康な個体におけるコピーナンバーバリアント

コピーナンバーバリアントは必ずしも健康に悪影響を及ぼすわけではありません。
ヒトのコピーナンバーバリアントが持っている人に恩恵をもたらす例としては、後天性免疫不全症候群AIDSの原因ウイルスであるHIVを強力に抑制することができるケモカインCCL3L1をコードする遺伝子があります。CCL3L1をコードするコピー数が平均よりも少ない変異体を持っている人は、HIVや後天性免疫不全症候群(AIDS)に罹患しやすいことがわかっています。逆に、CCL3L1の余分なコピーを持つことが、HIVに感染してAIDSを発症することから個人を保護することができるのです。同様に、健康な個体が持っている他のコピー数の変異体は、一見機能していないように見えるが、実際には選択的に有利になる場合には、進化的に個体群に保持される可能性があります。

この記事の著者:仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号

 

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