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異数性(いすうせい aneuploidy)

ダウン症の染色体異数性

異数性とは、染色体の数が1本ないし複数本増減している状態のことをいう。ヒトの染色体には第1~22番染色体、X染色体Y染色体があるため、たとえば第21番染色体が3本になっていたら21トリソミー、女性で本来2本あるX染色体が1本になっていたらXモノソミーと呼ぶ。

異数性をもつ個体を異数体という。

異数体の命名法は、異数体の状態における特定の染色体のコピー数に基づいている。例えば、2n-1の異数性体はモノソミック(「1つの染色体」の意)と呼ばれます。また、2n + 1はトリソミーと呼ぶ。

モノソミー (2n – 1)

一本足らない染色体の組み合わせは、一般に2つの主な理由で有害である。

第一に、欠落した染色体が染色体セット内の全体的な遺伝子バランスを崩すことである。

第二に、1本の染色体が欠落することにより、その染色体上の有害な劣性対立遺伝子ヘミ接合となり、表現型が直接発現することになることである。これらは、欠失によって生じる効果と同じである。

ほとんどの異数体の原因は、有糸分裂や減数分裂における非接合である。分裂とは、核分裂の際に相同性のある染色体が反対側の極に分離する正常な状態のことである。不分離はこの分断過程の失敗で、2本の染色体(または染色分体せんしょくぶんたいChromatid)が一方の極に行き、もう一方の極には何も行かないことである。不完全結合は自然に起こるもので、細胞の基本的なプロセスが偶然に失敗した例の一つである。

減数分裂における不分離では、染色体は第1分裂でも第2分裂でも分離しない(下図)。

減数分裂のときの染色体不分離

いずれにしても、n+1およびn-1の配偶子が生成される。n-1個の配偶子がn個の配偶子と受精すると、単相性(2n-1)の接合子が生じる。n+1個の配偶子とn個の配偶子が融合すると、2n+1個の接合体ができる。

不分離を引き起こす正確な分子メカニズムは不明だが、実験系では、微小管の働きを阻害することで不分離の頻度を高めることができる。一方、第2分裂期や有糸分裂期の適切な接合には、セントロメアが適切に分裂することが必要であるが、第1分裂期や第2分裂期のような精巧なプロセスは必要ない。

第一減数分裂の不分離は、Tetrad(4本の染色分体が一つになった2価染色体)がアナフェーズIまで形成または維持されないこととみなすことができる。ほとんどの生物では、交叉結合の量は、すべての四分体が減数分裂ごとに少なくとも1回の交換を行うのに十分な量である。さらに、いくつかの実験生物では、組換えを妨害する突然変異が減数第一分裂の頻度を大幅に増加させる効果がある。この効果は、4本の染色体の結合を維持する上で、クロスオーバーが重要な役割を果たしていることを示している。このような結合がない場合、染色体は第一減数分裂に陥りやすい。

ヒトでは、44本の常染色体と1本のXからなる性染色体単相性の場合、ターナー症候群として知られる表現型が生じる。不妊症の女性で、身長が低く、首と肩の間に皮膚の網目があることが多い(翼状頚)。知能はほぼ正常であるが、特定の認知機能には障害がある。女性では約5000人に1人がこのモノソミーXの染色体を持っています。その他のヒトのすべての常染色体のモノソームは子宮内で死亡します。

トリソミー(2n + 1)

トリソミーもまた、染色体の不均衡の一つであり、異常や死をもたらす可能性がある。
ヒトでは、いくつかのトリソミーが存在する。XXYの組み合わせ(男性の出生数1000人に1人)は、クラインフェルター症候群となり、大柄な体格の男性が精神遅滞と不妊症になる。また、XYYという組み合わせも1000人に1人の割合で存在する。XYYの症状を暴力傾向と関連付ける試みがなされていたが、現在では、XYYの条件が決してそのような行動を保証するものではないことが明らかになっている。XYYの男性は通常妊娠可能である。彼らの減数分裂はXY型であり、余分なYは伝達されず、配偶子はXまたはYのいずれかを含み、YYまたはXYを含むことはない。

ダウン症候群

最も一般的なヒトの異数体第21番染色体が3本あるダウン症候群であり、出生児の約0.15%の頻度で発生する。これは染色体正常の親の21番染色体が不分離であることが原因です。他のメカニズムと同様に、染色体の不分離はエラーを起こしやすく、時には異数体の配偶子を作ることもあります。このタイプのダウン症候群では、転座型とは異なり、異数性の家族歴はない。

ダウン症は母親の年齢と関係があり、高齢の母親はダウン症の子供を持つリスクが非常に高くなる。このような理由から、現在では高齢の母親には胎児の染色体分析を出生前検査でするよう推奨されている。

母方の年齢による影響は長年にわたって知られているが、その原因はまだわかっていません。しかし、生物学的に興味深い相関関係があります。不分離に対する母方の年齢による強い影響の一つの側面は、減数分裂の第一期において二価染色体を維持する能力が年齢に依存して低下することであると考えられる。卵母細胞の第1期後期における減数分裂停止は、多くの動物でよく見られる現象である。ヒトの女性では、出生前にすべての卵母細胞が複素数で停止している。減数分裂は月経時にのみ継続されるので、二価染色体における適切な染色体の状態を何十年も維持しなければならないことになる。もし、時間の経過とともに、偶然にもこれらの結合が壊れる確率が高くなっていると考えれば、加齢に伴う母体の不分離の増加の原因となるメカニズムを想像することができる。この推測と一致するように、母性加齢効果に関連する不分離のほとんどは、アナフェーズⅡでははなくアナフェーズIでの不分離に起因する。

その他の常染色体トリソミー

ヒトの常染色体トリソミーで完全型で出生まで生存しているのは、トリソミー13(パタウ症候群)またはトリソミー18(エドワーズ症候群)のどちらかのみである。どちらも重度の身体的・精神的異常を示す。

染色体の突然変異

一般的に染色体の突然変異は、人間の遺伝的な病気を決定する上で重要な役割を果たしています。人間の様々な発達段階において、様々な染色体異常が驚くほど多く見られることをまとめたものです。染色体異常の発生率は、遺伝子異常の発生率に匹敵するほど高く、染色体異常のほとんどすべてが、世代を経るごとに新たに発生(新生突然変異)していることを考えると、特に驚くべきことです。

対照的に、遺伝子の突然変異は、その発生率のレベルは、人間の何世代にもわたる突然変異率と環境選択の複雑な相互作用によるものである。

出生児における様々な染色体変異の頻度を、自然流産における対応する頻度と比較すると、臨床的異常として我々が知っている染色体変異は、染色体変異の氷山の一角に過ぎないことが明らかとなる。例えば、2番、16番、22番染色体のトリソミーは中絶の検体では比較的多く見られるが、出産までには至らない。例えば、ダウン症(21トリソミー)は、出生時の約20倍の頻度で発生し、ターナー症候群(45,X)の場合は99%が出生することができない為、この傾向はさらに顕著である。受精胚の最低10%は主要な染色体異常を持っていると推定されている。私たちの生殖が成功するかどうかは、生まれてくる前にこれらの異常のほとんどを排除する自然の淘汰プロセスにかかっている。これらの異常が環境による生殖器官への影響で生じていることや、異常の頻度が増加していることを示す証拠はない。

この記事の著者:仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号

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