卵丘細胞とは？卵子を包んで育てる細胞のはたらきと、卵子の質・体外受精との関係を遺伝専門医が解説

採卵のとき、卵子はいつも綿あめのような細胞のかたまりに包まれた状態で回収されます。この細胞が卵丘細胞（らんきゅうさいぼう）です。顕微授精の前には酵素で剥がされ、そのまま廃棄されてしまうため「卵子のおまけ」のように見えますが、実際には卵子に栄養を送り、減数分裂の「待て」と「進め」を切り替え、精子との対話まで担う、卵子の生命線というべき細胞です。この記事では、卵丘細胞が何をしている細胞なのか、そして「卵丘細胞を調べれば卵子の質が分かるのか」という一番気になる問いについて、現時点で分かっていることと分かっていないことを遺伝専門医が整理します。

1. 卵丘細胞とは ─ 顆粒膜細胞のうち「卵子担当」になった細胞

卵巣のなかで卵子が育つ袋を卵胞といいます。卵胞の内側は顆粒膜細胞という体細胞でびっしり覆われていますが、卵胞のなかに液体のたまった空間（卵胞腔）ができる胞状卵胞の時期になると、この顆粒膜細胞は2つの集団に分かれます[1]。ひとつは卵胞の壁を裏打ちする壁側顆粒膜細胞で、エストロゲンなどのホルモンをつくる内分泌の仕事を担当します。もうひとつが、卵子にぴったり寄り添う卵丘細胞（cumulus cell）で、こちらは卵子を育てることに特化していきます。同じ親細胞から分かれたのに、まったく違う職業に就くわけです。

卵丘細胞と卵子は物理的にひとかたまりになっており、これを卵丘細胞・卵子複合体（COC）と呼びます。採卵で回収されるのは、この綿あめのようなCOCの状態です。培養士がまず顕微鏡で確認するのも、卵子そのものではなくこの外側の見た目です。卵丘細胞の層が何層あるか、ふわりと広がっているか（膨張しているか）といった形態が、その卵子の成熟度を推し量る手がかりとして日常的に使われています。

興味深いことに、卵丘細胞と壁側顆粒膜細胞では、見た目こそ大きく変わらないのに、細胞のなかにある代謝産物の顔ぶれがはっきり異なります[1]。同じ卵胞のなかにいながら、卵丘細胞は「卵子に何を渡すか」に最適化された代謝をしているということです。この分化がうまくいかないと、卵子は必要な材料を受け取れません。

そして卵丘細胞には、研究者にとって非常に都合のよい性質があります。顕微授精（ICSI）を行うときには、卵子の状態を確認して針を刺すために、卵丘細胞を酵素と操作で剥がし、そのまま廃棄するのです。つまり、患者さんの体に追加の負担をかけることなく手に入る検体が、毎回大量に生まれています。「捨てられている細胞から卵子の情報を読み取れないか」という発想が生まれたのは自然なことで、この記事の後半で扱うバイオマーカー研究の出発点になっています。

2. 経帯突起（TZP）─ 透明帯を貫いて卵子に届く細い腕

卵子のまわりには透明帯という厚い殻のような細胞外マトリックスがあります。厚さはおよそ3〜5マイクロメートルで、卵子を物理的に守る一方、周囲の細胞にとっては大きな壁になります[2]。ではどうやって卵丘細胞は卵子と連絡を取るのか。答えが経帯突起（Transzonal Projection：TZP）です。卵丘細胞は細胞質を細い糸のように伸ばし、透明帯を貫通させて卵子の表面まで届かせています。

この突起は非常に細く、密集しているため長らく全体像が分かりませんでした。連続切片を自動で作成しながら走査型電子顕微鏡で撮影する手法により、1個の卵丘細胞が出すすべての突起を三次元で追跡した研究が報告されています[2]。その結果は少し意外なものでした。マウスの胞状卵胞では、卵丘細胞1個あたり、卵子まで届いて結合をつくる突起は平均9本ほど（9±2本）にとどまり、卵子に届かないまま途中で終わる突起のほうが平均31本（31±5本）とはるかに多かったのです。届かなかった突起は無駄なのかというとそうではなく、枝分かれして互いにギャップ結合をつくり、卵丘細胞どうしのネットワークを形成していました。また卵子に到達した突起は、その途中の側面を卵子側の微絨毛に握り返されるように接触されていました。

卵子に到達した突起の先端では、卵子の細胞膜との間に接着結合とギャップ結合がつくられます。ここで注意していただきたいのは、「卵丘細胞と卵子の細胞膜が融合して細胞質がつながっている」という説明は、まだ仮説の段階だという点です。総説でも、実際に証明されているのは細胞膜どうしの接着結合による接触であり、膜融合による細胞質の連続性は「否定はできないが未実証」という位置づけで紹介されています[3][4]。近年は、卵子の微絨毛から放出される細胞外小胞（エクソソーム）を介した受け渡しも議論されていますが、これらも研究段階の知見です。

3. ギャップ結合 ─ 卵子までつながる一本の供給ライン

突起の先端にできるギャップ結合は、細胞と細胞のあいだに架かる小さなトンネルです。コネキシンというタンパク質が6個集まって半分のトンネル（ヘミチャネル）をつくり、隣の細胞から伸びてきたもう半分とドッキングして完成します。通れるのは分子量1000程度までの小さな物質に限られますが、イオン・アミノ酸・ピルビン酸・cAMPといった「エネルギー源」と「合図」の両方が行き来できます。

卵胞のなかでは、担当するコネキシンがきれいに分かれています。卵丘細胞の突起と卵子をつなぐのは主にコネキシン37（GJA4遺伝子）で、卵丘細胞どうし、および卵丘細胞と壁側顆粒膜細胞をつなぐのは主にコネキシン43（GJA1遺伝子）です。この2種類が直列につながることで、血管から卵子まで一本の供給ラインが完成します。

この連結がどれほど重要かを決定づけたのが、コネキシン37を欠損させたマウスの研究です。1997年に報告されたこの実験では、Cx37を欠くマウスの雌では成熟卵胞が形成されず、排卵が起こらず、完全に不妊になることが示されました[5]。卵子の発育は、減数分裂を再開できる能力を獲得する前の段階で止まってしまいます。トンネルが失われるだけで、卵胞の発育そのものが破綻するのです。

4. 減数分裂の「待て」と「進め」を切り替える

ヒトの卵子は、母親のお腹のなかにいる胎児期に減数分裂を始めたあと、第一減数分裂の前期でぴたりと止まり、何十年ものあいだ待機します。この長い休止をディクチオテン期停止と呼び、このとき卵子の核は卵核胞（GV）という大きな膜に包まれた状態にあります。そして排卵の直前になってはじめて停止が解除され、核膜が壊れて（卵核胞崩壊＝GVBD）減数分裂が再開します。この「待て」と「進め」の切り替えを実行しているのが卵丘細胞です。

停止を保っているのは、卵子のなかのcAMPという伝達物質です。cAMP濃度が高いあいだ、減数分裂は再開しません。ところが卵子のなかにはcAMPを壊す酵素（PDE3A）があるため、放っておけば濃度は下がってしまいます。そこで登場するのが、壁側顆粒膜細胞と卵丘細胞のリレーです。壁側顆粒膜細胞はNPPC（C型ナトリウム利尿ペプチド）を分泌し、卵丘細胞はその受容体であるNPR2を発現しています。NPR2はグアニル酸シクラーゼとして働き、卵丘細胞のなかで大量のcGMPをつくります。このcGMPがギャップ結合を通って卵子へ流れ込み、PDE3Aの働きを抑えることで、卵子のcAMPが守られるという仕組みです[6]。

この経路が本当に必須であることは、NppcまたはNpr2に変異をもつマウスでは多くの卵胞で停止が維持されず、減数分裂が早すぎるタイミングで再開してしまうことから確かめられています[6]。しかも面白いことに、卵丘細胞にNpr2をつくらせているのは卵子自身が出す因子でした[6]。卵子が「私を止めておいて」と頼み、体細胞がそれに応えるという双方向の関係が、ここに成立しています。

では「進め」への切り替えはどうなるのか。排卵前のLHサージを受け取るのは、主に壁側顆粒膜細胞です。卵丘細胞のLH受容体は少なく、卵子には存在しません。そこで壁側顆粒膜細胞は、アンフィレグリン・エピレグリン・ベータセルリンといったEGF様のペプチドを放出し、これが卵丘細胞のEGF受容体（EGFR）に結合します。EGFRを介したこの経路が、卵子の減数分裂再開・卵丘の膨張・卵胞の破裂（排卵）のいずれにも不可欠であることが、遺伝子改変マウスを用いて示されています[7]。ギャップ結合が閉じ、cGMPの供給が絶たれ、PDE3Aが解放されてcAMPが分解されることで、卵子は数十年ぶりに時計を動かし始めます。

5. 代謝の肩代わり ─ 卵子が苦手な仕事を引き受ける

哺乳類の卵子には、意外な弱点があります。グルコース（ブドウ糖）を自分で分解してエネルギーに変える能力が低いのです。一方、卵丘細胞は解糖系という糖の分解経路が非常に活発です。そこで卵丘細胞はグルコースを取り込んで解糖系で処理し、生じたピルビン酸や乳酸をギャップ結合経由で卵子に渡します。卵子はこれをミトコンドリアに取り込み、ピルビン酸脱水素酵素複合体を経て酸化的リン酸化に回し、受精後の初期発生に必要な大量のATPをつくります。卵丘細胞は、卵子ができない下ごしらえを引き受けている厨房のような存在です。

肩代わりは糖だけではありません。卵丘細胞はアミノ酸の取り込みや、抗酸化物質であるグルタチオンの供給にも関わり、卵子を酸化ストレスから守っています。卵胞のなかで活性酸素が増えすぎると、卵子の紡錘体やミトコンドリアが傷つきやすくなるため、この防御は成熟の成否に直結します。

この手法をヒトの卵丘細胞に適用した研究では、予想外の結果が得られました。卵丘細胞は解糖系が活発だと考えられてきたにもかかわらず、グルコースやグルタミンよりも酢酸から効率よくアセチルCoAをつくる能力をもっていたのです[8]。アセチルCoAはエネルギー代謝の中心にある物質であると同時に、ヒストンのアセチル化というエピジェネティクスの材料でもあります。

同じ研究は年齢との関係も調べています。34歳以下の女性から得た卵丘細胞（21名・278検体）では酢酸由来アセチルCoAの標識率が平均49.06（標準偏差12.73）だったのに対し、34歳を超える女性（10名・124検体）では平均43.48（標準偏差16.20）と有意に低下していました[8]。また未成熟な卵子に付いていた卵丘細胞では、成熟した卵子のものより標識率が低いという関連も示されています。ただし対象人数が21名対10名と限られた探索的研究であり、この数値をそのまま個人の予測に使えるものではない点は押さえておく必要があります。

6. 排卵と受精 ─ 精子との「往復の会話」

LHサージを受けた卵丘細胞は、大量のヒアルロン酸合成酵素を働かせ、ヒアルロン酸に富んだ粘り気のある細胞外マトリックスを細胞のあいだに敷き詰めます。これが「卵丘の膨張」で、COCはふわりと大きく広がった状態で卵管へ送り出されます。この膨張は卵管に拾われるためにも、精子を受け止めるためにも必要な変化です。

精子にとって、この厚い層は卵子に到達する前の最初の関門になります。精子の頭部の膜には、糖脂質のアンカーで固定されたヒアルロン酸分解酵素（ヒアルロニダーゼ）が並んでおり、これでマトリックスを局所的に溶かしながら進みます。マウスでSPAM1とHYAL5という2つの酵素をどちらも欠損させると、精子はCOCの外側に滞留してしまい、内部に入り込めなくなることが示されました[9]。またHYAL5とHYAL7を同時に欠損させたマウスでは、産仔数が野生型より約90%少なくなり、体外受精での受精率は5%未満にとどまりました[10]。それでも完全な不妊にはならないことから、精子側には複数の予備の仕組みが用意されていると考えられています。

実際、この現象は受精の場で起きています。精子由来のヒアルロニダーゼによって生じたヒアルロン酸の断片が、卵丘細胞の表面にあるToll様受容体のTLR2とTLR4を刺激します。マウスの排卵後COCを用いた実験では、ヒアルロン酸断片またはヒアルロニダーゼを加えるとNFκB経路が動き出し、2時間以内にIl6・Ccl4・Ccl5といったサイトカイン・ケモカインの遺伝子発現が誘導されたと報告されています[11]。抗TLR2抗体と抗TLR4抗体を加えるとこの反応は抑えられました。

さらに、こうして分泌されたケモカインは精子側の受容体に作用し、運動性を高めるとともに受精能獲得（キャパシテーション）を促しました。抗CCL5抗体を加えると受精率が低下したことから、精子が卵丘に穴を開けると、卵丘細胞が化学的な返事をして精子を後押しするという往復のやりとりが成立していることが示されています[11]。卵丘細胞は、単に立ちはだかる障壁ではなく、受精を助ける側にも回っているのです。

7. 加齢・卵巣機能の低下で卵丘細胞に何が起きるのか

年齢が上がると妊娠率が下がる最大の理由は、卵子の染色体の分配が乱れやすくなること、つまり染色体異数性の増加にあります。ここに卵丘細胞がどう関わるのかは、まだ完全には解明されていません。ただし、いくつかの手がかりが得られています。動物実験では加齢とともに経帯突起の数やギャップ結合が減っていくことが観察されており、先ほど紹介したように、ヒトの卵丘細胞でも酢酸からアセチルCoAをつくる能力が34歳を境に低下していました[8]。供給ラインの本数と、そこを流れる材料の量が、どちらも細るイメージです。

もうひとつ、卵丘細胞そのものの変化としてはっきり示されているのが、排卵のときの膨張がうまくいかなくなるという現象です。加齢したマウスを用いた研究では、卵丘の膨張が障害され、そのときの卵丘細胞の動き方も若いマウスとは違っていました。さらに、広がったCOCのマトリックスは目が粗くなっており、蛍光ナノ粒子が内部まで入り込みやすくなること、走査型電子顕微鏡でも隙間が大きくなっていることが確認されています。その背景として、ヒアルロン酸そのものの量が減り、ヒアルロン酸を束ねて構造を保つPTX3やTNFAIP6といったタンパク質の遺伝子発現も低下していました[12]。§6で見たとおり、このマトリックスは卵管に拾われ、精子を受け止めるために必要な構造です。加齢は卵子そのものだけでなく、卵子を包む「受け皿」の作りにも及んでいるということになります。

ここで注意していただきたいのは、これらの所見が「加齢による妊娠率低下の原因が卵丘細胞にある」ことを証明したわけではないという点です。膨張の障害を示したのはマウスの実験であり、卵子側の変化と卵丘細胞側の変化は同時に進行するため、どちらが原因でどちらが結果かを切り分けるのは容易ではありません。現時点では「卵子と支持細胞のセットとして機能が低下していく」と理解しておくのが妥当です。

卵巣の病態によっても卵丘細胞の状態は変わります。多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）では卵胞液の環境が健常な方と異なり、卵丘細胞の遺伝子発現にも違いが生じることが報告されています。ただし、その違いが卵子の質の低下をどの程度説明するのかについては研究ごとに結果が一致しておらず、現時点では明確なデータが十分に示されているとは言えません。卵巣低反応（POR）やPOSEIDON基準で層別化される患者さんについても同様で、卵丘細胞の所見を治療方針の決定に用いる段階には至っていません。

8. 体外受精の現場で、卵丘細胞はどう扱われているか

採卵で得られたCOCは、まず外観で評価されます。卵丘細胞の層が厚く均一で、膨張が良好なものが「良好COC」とされ、逆に層が薄いものは発育能が低いと判断されがちです。この見方には一定の根拠があり、ブタを用いた研究では、卵丘細胞のアポトーシス（細胞死）が多い複合体ほどプロゲステロンの産生が少なく、卵子の発育能も低いという負の相関が示されています[13]。卵丘細胞が生きて機能していることが、卵子の発育能の前提になっているわけです。ただし、この関係を示す具体的なホルモン値をヒトの臨床でそのまま基準にできるかどうかは、確立していません。

未熟な卵子を体外で成熟させる体外成熟培養（IVM）でも、卵丘細胞の生理が設計の中心にあります。COCを卵胞から取り出すと、cGMPとcAMPの供給が急に途絶えて減数分裂が勝手に再開してしまい、核だけ成熟して細胞質が追いつかない状態になります。そこで近年は、いきなり成熟に進めるのではなく、まず「待て」の状態を培養皿の上で再現してから成熟へ進める二段階の方法が採られるようになりました。卵胞のなかで起きていた時間の流れを、体外でなぞろうという発想です。なお日本において、IVMは限られた施設で行われる研究的・先進医療的な位置づけであり、標準的な治療として広く実施されているものではありません。

裸化に使うヒアルロニダーゼについては、卵丘細胞への影響が議論されています。ウシのIVMでは、ミッドカインというヘパリン結合性の増殖因子を添加すると卵丘細胞のアポトーシスが抑えられ、卵子が胚盤胞まで育つ力が高まったと報告されています[14]。ヒトの卵丘細胞にヒアルロニダーゼを作用させるとミッドカインが減り増殖が抑えられた、という報告もありますが、こちらは学会発表の抄録であり査読を経た原著論文ではありません[15]。酵素への曝露を必要最小限にとどめるという考え方自体は合理的ですが、「何分以内でなければならない」といった確立した基準があるわけではないというのが現状です。

卵巣予備能が低下した患者さんで、採卵時に未熟だった卵子を追加培養して成熟させる「救済IVM」の試みもあります。ただし、この文脈で卵丘細胞の遺伝子発現を指標にできるかを検討した最近の研究では、他の研究で報告されていた予測性が再現されませんでした[16]。有望に見える指標が、別の集団では通用しないことは珍しくありません。

9. 卵丘細胞から「卵子の質」を予測できるのか

ここがこの記事でいちばんお伝えしたい部分です。卵丘細胞の遺伝子発現から卵子や胚の将来を読み取ろうという研究は20年以上続いており、有望な結果と、それを否定する結果の両方が積み上がっています。片方だけを見ると誤った期待につながるため、両方を並べて整理します。

期待させる側の報告

出発点になったのは2004年の研究です。ヒトのCOCから回収した卵丘細胞でPTGS2・HAS2・GREM1という3つの遺伝子の発現を測ったところ、質の高い胚になった卵子の卵丘細胞ではPTGS2とHAS2が約6倍、GREM1が約15倍も高く発現していました[17]。これら3遺伝子はいずれも、卵子が分泌するGDF9などの因子を受けて卵丘細胞が動き出すときに使われる遺伝子で、生物学的にも筋が通っています。

その後の研究を集めた系統的レビューでは、GREM1の相対発現が5.2倍に上昇していることが良好胚の形成を感度83%・特異度81%で予測し、受精の成否については感度72%・特異度78%だったと整理されています[18]。数字だけ見ると有望です。またSDC4・VCAN・ALCAM・PTGS2・GREM1などを組み合わせたパネルが、胚の発育や妊娠の予測に寄与するという報告[19]や、30遺伝子の発現パターンから生児獲得を81%の正確度で分類できたとする機械学習の研究[20]もあります。

この表の最後の行は、成熟度の異なる卵子に付いていた卵丘細胞を網羅的に比較した研究に基づいています[21]。同じ患者さんから同時に採れた未熟卵子と成熟卵子の卵丘細胞を比べると千を超える遺伝子に発現差が見られ、卵丘細胞が卵子の状態を確かに反映していること自体は繰り返し確認されています[22]。

冷や水を浴びせる側の報告

ところが、より厳しい条件で検証すると結果は変わります。674個の卵子を対象にした研究では、GREM1は胚の質の弱い予測因子にとどまり、GREM1の発現が最も高い卵子であっても、臨床妊娠率には有意な差が認められませんでした[23]。

決定的なのは2018年に報告された研究です。同じ患者さんから得られた、染色体の数が正常（正倍数性）と確認された胚どうしをペアにして比較する、という非常に厳密な設計が用いられました。片方は移植して出産に至り、もう片方は着床が続かなかった胚です。この2つに対応する卵丘細胞のRNAシークエンス結果を比べたところ、両者のプロファイルは類似しており、卵丘細胞のトランスクリプトームは同一患者の正倍数性胚のなかで生児獲得を予測しなかったと結論づけられています[24]。

代謝産物を測るアプローチでも同様です。胚盤胞に到達しなかった群、到達したが妊娠に至らなかった群、妊娠に至った群の3群で卵丘細胞の代謝産物98種類を比較した研究では、5種類の化合物に群間差が見つかりました。しかし著者ら自身が、この5種類はいずれも信頼できるマーカーとして求められる条件を満たさなかったと明記しています[25]。同様の群分けを用いた研究では、卵丘細胞のミトコンドリアDNA量も胚盤胞到達や着床を予測しないことが報告されています[26]。

まとめると、卵丘細胞は卵子の状態をある程度反映しているものの、「これを測れば移植すべき胚が分かる」という水準の検査は、現時点では確立していません。研究としては非常に有望な領域ですが、患者さんに提供できる臨床検査としては、まだそこまで到達していないというのが正確な現在地です。「卵丘細胞を調べれば卵子の質が分かります」といった説明を目にされた場合は、どの研究に基づいた話なのかを確認されることをおすすめします。

10. 遺伝子診療とのつながり ─ 卵丘細胞から遺伝子へ

卵丘細胞そのものを遺伝子検査の対象にすることは、通常ありません。しかし卵丘細胞の働きを支える分子の設計図に生まれつきの変化があると、それは臨床の場に卵巣の症状として現れてきます。ここが、卵丘細胞の分子生物学と遺伝子診療がつながる接点です。

たとえば卵子から卵丘細胞へ指令を出す因子であるGDF9やBMP15は、早発卵巣不全（POI）に関連する遺伝子として調べられています。ギャップ結合をつくるGJA4やGJA1、減数分裂停止を担うNPPC・NPR2、卵胞発育に関わるFSHRやKITLGも同じ文脈で登場します。また、受精はするものの卵子が成熟しない、あるいは受精卵が育たないという状態は卵母細胞成熟障害（OOMD）として整理され、原因遺伝子が次々に同定されています。

こうした遺伝子を調べる意味は、「治療の反応が悪い理由に説明がつくかどうか」「同じことがご家族にも起こりうるか」を整理できる点にあります。当院では不妊症の遺伝子検査として、卵巣機能や卵子の成熟に関わる遺伝子を含む検査をご案内しています。ただし、見つかった変化の多くは病的意義がはっきりしないVUS（意義不明変異）と判定されます。結果をどう受け止め、次に何をするかまで含めて考える場が遺伝カウンセリングであり、当院では臨床遺伝専門医がこれを担当しています。

なお、若いうちに卵子を保存しておくという選択肢に関心をお持ちの方には、妊孕性温存や卵子凍結の実際の流れ、年齢別の妊娠率データもあわせてご覧ください。凍結される卵子も、ここまで説明してきた卵丘細胞との連携を経て成熟した卵子です。

11. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] The Differential Metabolomes in Cumulus and Mural Granulosa Cells from Human Preovulatory Follicles. [PMC8907092]
• [2] Three-dimensional organization of transzonal projections and other cytoplasmic extensions in the mouse ovarian follicle. Sci Rep. 2019. [Scientific Reports]
• [3] Transzonal projections: Essential structures mediating intercellular communication in the mammalian ovarian follicle. [DOI 10.1002/mrd.23645]
• [4] Intercellular communication in the cumulus-oocyte complex during folliculogenesis: A review. [PMC9893509]
• [5] Female infertility in mice lacking connexin 37. Nature. 1997. [Nature]
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• [7] Luteinizing Hormone-Dependent Activation of the Epidermal Growth Factor Network Is Essential for Ovulation. [PMC1820474]
• [8] Cumulus cell acetyl-CoA metabolism from acetate is associated with maternal age but only partially with oocyte maturity. [DOI 10.1080/19396368.2021.2003479]
• [9] SPAM1/HYAL5 double deficiency in male mice leads to severe male subfertility caused by a cumulus-oocyte complex penetration defect. The FASEB Journal. 2019. [DOI 10.1096/fj.201900889RRR]
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• [11] Hyaluronan fragments generated by sperm-secreted hyaluronidase stimulate cytokine/chemokine production via the TLR2 and TLR4 pathway in cumulus cells of ovulated COCs, which may enhance fertilization. Development. 2008. [DOI 10.1242/dev.020461]
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