「ドミナントネガティブ」とは、正常で機能的な遺伝子産物に対して拮抗的に働くように変化した機能異常遺伝子産物を産生するタイプの突然変異を指す。遺伝学や分子生物学の文脈では、この用語は、酵素、受容体、構造タンパク質など、多量体複合体に関与するタンパク質をコードする遺伝子の突然変異を説明するためによく使われる。
ほとんどの機能喪失型バリアントは、両方の対立遺伝子が病原性バリアントを持つ場合にのみ表現型を与える（劣性遺伝）のが通常である。対照的に、ドミナントネガティブバリアントでは、機能喪失変異にも拘わらず、対立遺伝子からの正常タンパク質の機能を阻害して優性に作用する、というのが大事な点である。
一般的には以下のように働く。
- 正常な遺伝子機能のある野生型アレル：野生型アレルから翻訳された多くのタンパク質は、より大きな複合体の一部として機能するか、他のタンパク質と相互作用して生物学的役割を果たす。
- ドミナントネガティブ変異：ドミナントネガティブ変異では、変異タンパク質が正常な野生型タンパク質の機能を阻害するように遺伝子が変化する。この干渉は多くの場合、正常タンパク質と変異タンパク質サブユニットの両方が関与する非機能性の多量体または複合体の形成によるものである。
- 複合体機能への影響：変異型タンパク質が存在すると、たとえ野生型タンパク質の一部がまだ機能していたとしても、複合体の全体的な機能が阻害される。この干渉は、変異対立遺伝子の影響が正常対立遺伝子の影響よりも支配的な、ドミナントネガティブの表現型をもたらすことがある。
ドミナントネガティブの例
- 酵素
- タンパク質が酵素複合体の一部として機能する場合、ドミナントネガティブ変異は不活性複合体の形成をもたらす。たとえば、転写因子の変異により、活性化ドメインが除去されたが、DNA結合ドメインは残っている場合には、この生成物は、DNA結合能力は保たれるため、野生型転写因子がDNA部位に結合するのを競合阻害し、野生型の正常な転写因子が遺伝子の活性化するレベルを低下させる。
機能するために必要なドメインがなくなって機能をうしなったのに、二量体化するドメインだけは残っている変異タンパクは、タンパク質の二量体の何割かが機能ドメインの1つを欠くことになるため、機能不全となる可能性がある。たとえばp53タンパクは4量体であるが、4量体の1つでも変異型タンパクであれば機能しないことがわかっているため、正常に機能するp53タンパクが（1/2）の4乗つまり1/16に減ることになり、これがLi Fraumeni症候群の発がんの基礎をもたらす。 - 受容体
- レセプタータンパク質の場合、ドミナントネガティブ変異は、細胞表面で機能しないレセプター複合体の形成につながる可能性がある。
ドミナントネガティブの臨床的意義
ドミナントネガティブ変異は、影響を受ける特定の遺伝子によって、様々な遺伝性疾患や疾病と関連する可能性がある。
研究者や臨床医は疾患のメカニズムを理解し、治療的介入の可能性を探るためにこれらの変異を研究している。
優性遺伝陰性変異を理解することは、遺伝学および分子生物学において極めて重要である。なぜなら、タンパク質の構造と機能、複合体の形成、および遺伝子の変化が細胞プロセスに及ぼす結果についての洞察を得ることができるからである。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
