ALAGILLE症候群

NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高くなります。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。このページではJAG1遺伝子変異によるアラジール症候群をご説明します。
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ALAGILLE症候群　アラジール症候群

# 118450

ALAGILLE症候群1; ALGS1

www.omim.org/entry/601920
代替タイトル、記号

ALAGILLE SYNDROME; ALGS
ALAGILLE-WATSON SYNDROME; AWS
末梢性肺狭窄を伴う胆汁うっ滞
動脈肝形成異常、AHD
症候性肝管形成不全

遺伝子座　20p12.2

OMIM　118450

テキスト

アラジール症候群が20p12番染色体上のJagged-1遺伝子(JAG1; 601920)のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされうるあるため、このエントリーには番号記号(#)が用いられる。
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概要

Alagille症候群は常染色体優性遺伝疾患であり、従来、肝内胆管の不足により、胆汁うっ滞、心疾患、骨格異常、眼の異常、特徴的な顔の表現型の5つの主な臨床的異常と関連して定義されてきた(Liら、1997)。胆汁うっ滞は、胆管が不足していることによる直接的な結果である。また、患者の約39%に腎病変、主に腎異形成が認められる(Kamathら、2012)。

TurnpennyとEllard (2012)は、Alagille症候群の臨床的特徴、診断、病因、遺伝学をレビューした。

***Alagille*症候群の遺伝的異質性**

別の型のAlagille症候群(ALGS2; 610205)は、NOTCH2遺伝子の変異(600275)によって引き起こされる。
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臨床的特徴

本症候群の特徴としては、新生児黄疸に加えて、眼では後部胎児毒素および網膜色素変化;心臓では肺動脈弁狭窄ならびに末梢動脈狭窄;骨では異常椎骨(「蝶形」椎骨)および腰椎の椎弓根間距離の減少;神経系では深部腱反射の欠如および学業不良;顔面では、幅広い額、鼻の尖った下顎骨および球状先端、ならびに手指では様々な程度の前方短縮が挙げられる(WatsonおよびMiller,1973; Alagilleら、1975; Rosenfieldら、1980)。肝臓の組織学的検査では、肝内胆管はほとんど認められない。

Shulmanら(1984)は、3世代に5人の罹患者をもつ家系を記述している。重症度は大きく異なっていた。姉妹2例では、新生児黄だん、末梢性肺動脈弁狭窄、広前額、深眼、突出鼻、尖顎を含む特徴的顔貌が特徴であった。1例は門脈圧亢進症を伴う肝硬変の5歳時に、もう1例はうっ血性心不全の18ヵ月時に死亡した。患者の無症候性の母親と母親のおばは、同様の顔貌、肺動脈弁狭窄、骨格奇形、および両側後部胎児毒素を有していた。評価を拒否した母方の祖父は、同様の外見、肝疾患の既往、心雑音を有していた。（64）

Liら(1997)は、椎体の異常な裂け目による顕著な前額、尖った顎、後部胚トキソン、蝶形椎を含むAlagille症候群の臨床的特徴を写真化した。肝生検では門脈内に肝動脈と門脈の多枝を認めたが、胆管は認めなかった。（38）

Krantzら(1997)は、自身の観察のうち56件に基づいて、すべての罹患者が肝、心、顔面の異常を有することを示した。脊椎欠損は59%に、腎は23%に、眼は83%に認められた。群の2名は膵不全であった。

Lykavierisら(2001)は、小児期に発症したフランスのAlagille症候群患者163例の臨床転帰をレビューした。全患者は5つの主要な臨床的特徴のうち少なくとも3つを有していた。全体として、新生児胆汁うっ滞性黄疸を呈する小児では、遅発性肝疾患後でも重篤な合併症が起こりうるものの、予後はより不良であることがわかった。著者らは、生涯にわたる綿密な追跡調査を主張した。（41）

肝臓病変

Bermanら(1981)が検討した3例では、胆汁うっ滞は進行性ではなく、SGPTは慢性的に上昇していたが(1リットルあたり122～520単位)、肝細胞不全の特徴は発現しなかった。

頭蓋顔面病変

Sokolら(1983)は、ALGSでみられる顔貌は非特異的であり、多くの原因による先天性肝内胆汁うっ滞に続発すると提唱した。（65）

Muellerら(1984)は、Alagille症候群の報告例56例とそれ自体7例の表現型の特徴をレビューした。彼らは、顕著な額と顎を伴う特徴的な顔貌で、目と眼の変化があり、通常は無症候性であることを強調した:偏心性または異所性瞳孔を伴うことがある前房奇形、および網脈絡膜萎縮と色素凝集の網膜変化。Mueller(1987)の総説も参照のこと。（44）

Krantzら(1997)は、母と娘、父と娘を含む5人の患者の、おそらく特徴的と思われる顔貌を写真化した。ALGSを有する父と娘の後部胚毒素も写真で描かれた。（34）

Kamathら(2002)は、突然変異が証明されたALGS患者2例で、片側性冠状面頭蓋骨癒合症も認めたことを報告している。同博士らは、頭蓋骨癒合症と関連する（30）

Kamathら(2003)は、ALGS発端者34人のJAG1突然変異陽性近親者53人を研究し、特徴的な顔貌が最も浸透度の高い特徴であることを明らかにした。（23）

Kamathら(2002)は、ALGSをはじめとする先天性肝内胆汁うっ滞の小児・成人18例の写真パネルを検討してもらった臨床形態異常専門医49名が、ALGS顔貌を79%正確に同定したことを報告しており、ALGSに特異的な顔貌であることが示唆された。Sokol (2004)およびKamathら(2004)は、Alagille症候群の明確な顔貌のエビデンスおよびそれに対するエビデンスに関して手紙を交換した。（25）

骨格病変

>Rosenfieldら(1980)は、椎体および短い末節骨の形状および分節の異常について述べている。（61）

眼病変

>Raymondら(1989)は、アラジール症候群の他の徴候:先天性肝内胆道閉鎖症、収縮期駆出性雑音、低身長、T-10での蝶形椎、および手の変化(短尺骨、短舟状骨、および短末節骨)を有する24歳の黒人男性におけるAxenfeld奇形を記述している。（54）

Alagille症候群の小児22例とその両親23例の研究から、Hingoraniら(1999)は、Alagille症候群は明らかな重篤な機能的意義はなく、おそらく脂溶性ビタミン欠乏症とは無関係である眼所見の特徴的な群と関連していると結論した。新生児胆汁うっ滞性黄疸の小児とその両親を単純に眼科的に診察することで、Alagille症候群の早期診断が可能となり、広範かつ侵襲的な検査の必要性がなくなるはずである。患者に最も多く認められた眼の異常は、後部胎児毒素(95%)、虹彩異常(45%)、びまん性眼底色素低下(57%、これまで報告されていない所見)、網膜色素上皮の斑点(33%)、および視神経乳頭異常(76%)であった。微小角膜は大きな屈折誤差とは関連せず、視力はこれらの眼変化により有意な影響を受けなかった。後部胎児毒素、虹彩異常、視神経乳頭または眼底の色素性変化を含む眼の異常が、36%の症例で1人の親で検出された。

腎臓病変

LaBrecqueら(1982)は、4世代に15人の罹患者を記述している。一部に腎異形成、腎動脈狭窄、高血圧を認めた。

Martinら(1996)はAlagille症候群の小児3例を報告しており、そのうち2例は出生前超音波検査で片側性の多囊胞性異形成腎が検出され、もう1例では小児期後期に孤立性皮質囊胞が発見された。いずれも腎機能、成長、肝合成機能は正常であったが、胆汁うっ滞の臨床的、生化学的徴候が持続していた。著者らは、胆汁うっ滞性肝疾患に伴う囊胞腎疾患の鑑別診断にAlagille症候群を含めるべきであると結論した。

評価可能な腎情報を有するJAG1変異によるAlagille症候群患者187例を対象とした後ろ向き研究において、Kamathら(2012)は73例(39%)に腎奇形または疾患が認められたことを明らかにした。ほとんど(58.9%)が腎形成異常を有し、次いで腎尿細管性アシドーシス(9.5%)、膀胱尿管逆流(8.2%)、尿路閉塞(8.2%)、慢性腎不全(5.4%)であった。腎異形成は、線維組織の増加を反映して、腎臓のエコー源性の増加によって定義された。患者の多くは糸球体濾過率(GFR)が障害されていた。遺伝子型/表現型相関はなかった。Kamathら(2012)は、Notchシグナル伝達経路が腎臓の発生に関与していることを示す証拠を引用し、腎病変がAlagille症候群の疾患定義的特徴と考えられる可能性を示唆した。

心血管病変

Muellerら(1981)は、5家系7症例を対象に検討し、62症例の報告症例を検討した。69例のうち、心血管系または肝合併症による死亡は16例で5歳までに生じた。（43）

Woolfendenら(1999)は、モヤモヤに関連する散発性Alagille症候群の小児2例(252350)を記載している。同博士らは、この所見をAlagille症候群が血管障害であることを示すものと解釈した。（71）

Raas-Rothschildら(2002)は、ALGSの報告例3例に大動脈の腹部縮窄の記述を見出した。腹部縮窄に加えて、右鎖骨下狭窄を認めた4例目について述べた。（50）

Lykavierisら(2003)は、肝不全を伴わないAlagille症候群患者174例の記録をレビューし、22%が様々な臓器に自然出血または処置後出血を認めたことを明らかにした。著者らは、ALGS患者には出血の特別なリスクがあることを示唆した。彼らは、高コレステロール血症の役割を除外することはできなかったが、JAGGED1シグナル伝達経路の異常が止血機能を損なう可能性があると推測した。（40）

Kamathら(2004)は、ALGS患者268人を対象としたカルテのレトロスペクティブレビューにおいて、25人(9%)に心臓以外の血管異常またはイベントが認められ、このコホートでは血管事故が死亡率の34%を占めていることを明らかにした。立証された血管異常は、脳底および中大脳動脈瘤、内頸動脈奇形、大動脈瘤、および大動脈縮窄を含み、1例はもやもや病であった。Kamathら(2004)は、血管奇形がALGS患者の罹患率および死亡率の主要な原因であると結論した。

Rochaら(2012)はAlagille症候群の10歳の白人女児を報告し、脳磁気共鳴血管造影でもやもや症候群であることがわかったJAG1遺伝子の切断型変異の所見によって確認された。患者には神経学的欠損はなかった。Alagille症候群の特徴は、後部胎児毒素、偏心瞳孔、末梢性肺動脈狭窄、顔面異形などであった。ビリルビンは正常であったが、コレステロールは上昇していた。Rochaら(2012)は、Alagille症候群で以前に報告されたモヤモヤ症候群の数例について、本疾患の特徴となりうることに注目して検討した。（58）

その他の特徴

Alagille症候群の典型的な特徴を有する36日齢の男性において、Rodriguezら(1991)は、関連する尾側異形成配列:無孔肛門、直腸尿道瘻、腰仙部異常、および異形成右腎を見出した。

Bucuvalasら(1993)は、Alagille症候群の発育遅延児は成長ホルモンに非感受性であると結論した(GH; 139250)。同博士らは、成長障害および代謝障害は、GHに反応してIGF1(147440)濃度を上昇させなかったことが一因である可能性があると考え、このような患者はIGF1治療から利益を得られる可能性があることを意味している。（8）

8歳時に診断されたAlagille症候群の19歳女性において、Katoら(1994)は多発性肺転移を伴う甲状腺乳頭癌(188550参照)を記載した。肝細胞癌の報告例12例を検討した。癌の発生は2歳と早く、48歳と遅かった。

Hoら(2000)は、Alagille症候群の3歳のアジア人男児で、口腔黄色腫を含む重度の全身性黄色腫、および著明な歯数不足を有していたことを報告している。（21）

Kamathら(2002)は、検査を受けたALGS発端者46人中16人(35%)において、一般集団の1%未満で報告された所見である過剰指屈曲しわの存在を報告した。（26）

診断

発端者における診断は、胆管の不足が主な5つの臨床基準のうち3つを伴う場合になされる(Alagilleら、1987)。家系員は、5つの主要な臨床的特徴(多様な発現性)のいずれかを発現している場合には、罹患していると考えるべきであることが示唆されている(Watson and Miller, 1973; Dhorne-Pollet et al.、 1994)。

胎児毒素の証明を伴う隅角鏡検査は、軽度の罹患者で診断を下す貴重な方法である(Romanchukら、1981)。

Alagille症候群のレビューにおいて、TurnpennyとEllard (2012)は、この疾患の明確な古典的特徴を示さない一部の患者では診断が困難なことがあると指摘した。

集団遺伝学

Danksら(1977)は、新生児黄疸の存在によって確認した場合、出生70,000人に1人の推定最小集団頻度を与えた。Liら(1997)は、真の発生率がもっと高い可能性が高いと考えている。（11）

遺伝

アラジール症候群は、不完全浸透を伴う常染色体優性遺伝形式で伝播する(Turnpenny and Ellard, 2012によるまとめ)。
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Henriksen et al. (1977)は罹患した父と娘を報告し、Riely et al. (1979)とRosenfield et al. (1980)は父と息子を報告し、LaBrecque and Mitros (1982)は1家系4世代でこの病態を記載した。（19）

浸透度の低下した常染色体優性遺伝が、限られた数の家系の解析によって示唆されていたが、Dhorne-Polletら(1994)による解析以前に統計解析は実施されていなかった。彼らは43人の発端者を通して集められた33家系を分析した。彼らは常染色体優性遺伝を裏付け、浸透度は94%であり、症例の15%は散発性であると結論した。表出性は様々であり、26人(15人と同胞11人)がこの疾患の軽微な型を呈していると同定された。一般集団では個々の症状はまれであるため、Dhorne-Polletら(1994)は、家系員がAlagille症候群に罹患していると考えるには、わずか1つの特徴(除外されている顔貌)の存在で十分であると仮定した。蝶のような椎骨の頻度は不明であるが、まれであるに違いない。胎児毒素は一般集団で最も頻度の高いアラジール症候群の症状であり、8～10%に影響を及ぼす。33家系の中で、母親は12家系で罹患し、父親はわずか3家系で罹患した。

Elmslieら(1995)は、新たな突然変異の割合を明らかにし、両親の障害を検出するための基準を開発するために、罹患した小児をもつ14家系の両親を系統的に調査した。臨床検査は、肝機能検査、心エコー検査、脊椎および前腕のX線検査、眼科的評価、および染色体分析により補足した。両親6名は2系以上に典型的な奇形を有し、常染色体優性遺伝の存在を指摘した。3例では父親が罹患親であり、3例では母親が罹患していた。罹患した親が罹患したと以前に疑われていたのは1例のみであった。全ての罹患した両親は後部胚毒素および少なくとも1つの他の主要な症候学的特徴を有していた。5例は脊椎と眼の異常を有していた。3例では、椎骨終板上に正中線ノッチが存在し、融合した蝶形椎骨を表していた。4例は尺骨も短かった。2例は視神経乳頭異常と色素性網膜症であった。1家系の母親と2人目の父親は乳児期に原因不明の黄疸の既往があり、自然に回復した。本研究で定義された特徴に対する親の系統的スクリーニングは、遺伝カウンセリングの精度を向上させるはずである。

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ALGS発端者34人のJAG1突然変異陽性近親者53人を対象とした研究において、Kamathら(2003)は、近親者のうち25人(ALGSの特徴が認められない2人を含む)が許容される臨床基準を満たしていないことを明らかにした。17例は標的評価後にのみ軽度の特徴が認められ、11例はALGSと容易に診断された。心疾患および肝疾患の頻度は発端者より近親者で顕著に低く、表現型スペクトラムのより軽度の末端を特徴づけた。

細胞遺伝学

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Byrneら(1986)は、20p11.2の欠失を有する、妊娠期間が短い白人女児における動脈肝異形成について記載した。この小児は、20p11.2欠失の以前に報告された2例の所見と同様に、複数の軽度の異常および重度の空腸狭窄を有していた。また、軽度の末梢肺動脈狭窄、骨格奇形、肝内胆管の少ない胆汁うっ滞を認めた。著者らは、20番染色体上のこの部位における動脈肝異形成の遺伝子の可能性を提起した。（9）
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Mujicaら(1989)はAlagille症候群を、一見均衡のとれた転座t(4;14)(q21;q21)と関連づけて記述している。（46）

Schnittgerら(1989)は、典型的な徴候を示す20歳の女性に20番染色体の間質性欠失を発見した。文献に報告された20p欠失を有する9つのさらなる症例の臨床的類似性を考慮して、Schnittgerら(1989)は、AWSが、領域20p12.1～p11.23に暫定的に位置する「連続遺伝子症候群」であることを提案した。

動脈肝異形成を有する8歳の男児において、Zhangら(1990)は、20p12.3−p11.23の欠失を実証した。Legiusら(1990)は、この症候群を有する患者において20p11.2の欠失を見出した。頭頂隆起と小隆起性鼻を伴う特異な顔貌を強調した。Anadら(1990)は、既に知られている10例に20p欠失の5例を加えた。4例はAlagille症候群の特徴を有していた。さらに、母親と息子に20pの間質性欠失を認め、いずれもAlagille症候群の特徴を有していた。Teebiら(1992)は、20番染色体のde novo欠失: 46,XY,del(20)(p11.2)と関連するこの症候群のアラブ人男児について報告している。

高分解能バンド法、非放射性in situハイブリダイゼーション、対立遺伝子の消失に関する分子研究により、Desmazeら(1992)は、Alagille症候群患者14例において20番染色体の微小欠失の証拠を認めなかった。

Deleuzeら(1994)は、p12.3～p11.23のバンドを含む20番染色体短腕に微小欠失を認めるALGSの症例を研究したところ、3つの遺伝子が欠失の外にあったため、候補遺伝子として除外されたことを示した: paired box-1(PAX1; 167411)、シスタチンC (CST3; 604312)、肝核因子-3-β(HNF3B; 600288)。

Spinnerら(1994)は、Alagille症候群の2世代家系において、細胞学的に均衡のとれたt(2;20)を記述している。家族は発端者を通して同定され、この疾患の診断のための臨床基準は5つすべてであった;家族の臨床評価では、より重症度の低い他の罹患者2人が同定された。転座と臨床的疾患との共分離は、細胞遺伝学的再配列がALGS遺伝子座に関与することを示した。Spinnerら(1994)は、患者の細胞株からハイブリッドを構築し、これらを研究することにより、バンド20p12内のD20S61およびD20S56より遠位の転座切断点を局在化することができた。15歳の発端者と不顕性に罹患した父親の特徴的な顔貌を図示し、顕著な前額、三角形の顔貌、深部に集まった眼、小さく前方に尖った顎を示した。発端者の姉は乳児期に黄だんを伴わない肝腫大と収縮期雑音を有し、同じ顔貌を呈していた。生後6ヵ月時に発育不全が認められた。2歳時の生化学的評価では、トランスアミナーゼの軽度上昇とアルカリホスファターゼの中等度上昇が認められた。眼の検査では、後部胎児毒素が証明された。父親はトランスアミナーゼ上昇と高コレステロール血症を含む生化学的肝臓異常を示したが、臨床的に明らかな肝臓疾患はなかった。（67）

Alagille領域のマイクロサテライトマーカーによるマッピングにより、Deleuzeら(1994)およびRandら(1995)は、細胞遺伝学的に正常な患者において、顕微鏡下での欠失がAlagille症候群の基礎となることはまれであると結論した。

Liら(1996)は、Alagille症候群および脳梁低形成を伴う6歳の男児について報告している。この患者は、母体のins(7;20)(q11.23;p11.23p12.2またはp12.2p13)の分離により、20p12.2-p11.23(または20p13-p12.2)セグメントの間質性欠失を有した。彼の兄は肝不全とファロー四徴症で死亡したが、細胞遺伝学的には研究されていなかった。母方の表現型は正常であったため、Liら(1996)は、Alagille症候群の遺伝子は挿入切断点ではなく欠失範囲内に位置すると結論した。（39）
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Krantzら(1997)は、56名の集団で可視的な再編成(見かけ上均衡型転座1例、欠失1例)が2例のみ報告しており、20p12以内に顕微鏡下での欠失が認められた患者は1例のみであった。欠失の発生率が低いことから、この症候群の単一の遺伝子病因が主張された。（34）

Liら(1997)は、Alagille症候群患者の7%未満が20p12の欠失を有すると推定した。（38）

マッピング

Holら(1995)は、罹患したメンバーが正常な核型を有するALGSを有する3世代ファミリーにおいて連鎖解析を行った。D20S27では組換えなしで2.96のlodスコアが得られた。情報量の多い単一の遺伝子座にD20S27とD20S61を組み合わせると、θ=0.0で最大lodスコアは3.56となった。ハプロタイプ分析は、約40 cMの間隔を規定するマーカーであるD20S59とD20S65の間にALGSを位置付けた。対立遺伝子喪失は、試験したマーカーについて観察されず、PAX1遺伝子(167411)において異常は検出されず、これは、20p11.2におけるその位置のために、ALGSの候補遺伝子と考えられた。（22）

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Polletら(1995)は、候補遺伝子をクローニングし、疾患と分離するDNA多型を探索するのに有用であるはずのALGS領域にまたがるYACコンティグを確立した。（49）

分子遺伝学

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Odaら(1997)およびLiら(1997)は、Alagille症候群が、NOTCH1(190198)のリガンドをコードするJagged-1(JAG1; 601920)のヒトホモログの突然変異によって引き起こされることを示した。Odaら(1997)は、細胞遺伝学的欠失によって明らかにされた臨界領域のクローン化コンティグを作製し、超顕微鏡的欠失を有する患者の細胞上で蛍光in situハイブリダイゼーションを用いて、候補領域をわずか250kbに狭めるようにした。この領域内で、NOTCH1受容体のリガンドをコードするラットJagged‐1のヒトホモログであるJAG1を同定した。細胞間のJagged/Notch相互作用は、初期発生における細胞運命の決定に重要であり、これをヒトの発生障害の魅力的な候補遺伝子とする。JAG1の完全なエキソン/イントロン構造を決定することにより、非欠失ALGS患者由来のDNAサンプルの詳細な突然変異解析を行うことが可能となり、3つのフレームシフト突然変異、2つのスプライスドナー部位突然変異、および1つの突然変異が変化した対立遺伝子からのRNA発現を消失させることが明らかになった。同博士らは、ALGSはJAG1のハプロ不全によって引き起こされると結論付けた。（47）

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Liら(1997)は、ヒトJAG1遺伝子を20p12内のAlagille症候群臨界領域にマッピングし、4つのAlagille症候群家系におけるJAG1の4つの異なるコード突然変異を示した。（38）

Yuanら(1998)は、8つのAlagille症候群家系におけるJAG1遺伝子を解析した。4つのカテゴリーの突然変異が同定された:(1)エクソン9、22、24、および26における4つのフレームシフト突然変異が、4つのALGSファミリーにおける罹患個体においてそれぞれ示され、これは、JAG1の翻訳フレームの移動をもたらした;(2)EGF様反復ドメインのエクソン5における1−bp置換である1つのナンセンス突然変異が、2つの無関係なALGSファミリーにおいて検出され、これは、コドン235をアルギニンから停止に変化させた;(3)エクソン5における1つのアクセプタースプライス部位突然変異が、散発性患者において見出された;および(4)JAG1遺伝子全体を含む1.3−Mb欠失が、別の患者において見出された。すべての変異はヘテロ接合型で存在し、Alagille症候群の優性遺伝を支持した。（72）

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 翻訳
 コドン
 ミスセンス変異
 Mb
ナンセンス変異

Giannakudisら(2001)は、ALGS患者で突然変異が同定されており、親のDNAが利用可能であった51家系のうち4家系において、JAG1突然変異に対する親のモザイク現象を検出した。4家系の各々において、モザイク現象を有する親は、胚毒素後部の有無にかかわらず特徴的な顔面のみを示したが、ALGSの他の特徴は示さなかった。1例は患者自身にモザイクが存在し、JAG1遺伝子の欠失による体細胞モザイク現象を反映していた。Giannakudisら(2001)は、ALGSにおける診断、遺伝カウンセリング、および予後において、親のモザイク現象の高い有病率を考慮に入れる必要があることを示唆した。また、ALGS患者の突然変異検出における高い失敗率は、一部にはモザイク現象によるものである可能性が示唆された。（18）
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右鎖骨下狭窄を伴う腹部大動脈縮窄症患者において、Raas-Rothschildら(2002)はJAG1遺伝子の欠失変異(601920.0013)を同定した。

Kamathら(2002)は、Alagille症候群の一卵性双生児で、JAG1の突然変異(601920.0014)に一致するが、臨床的表現型には一致しないことを報告している。1人の双生児は軽度の肝病変を伴う重度の肺動脈閉鎖を有していたが、もう1人はファロー四徴症および肝移植を必要とする重度の肝病変を有していた。　（24）

El-Rassyら(2008)は、ALGS発端者とそのJAG1突然変異陽性の父親および姉妹を対象に、NOTCH2およびHEY2(604674)遺伝子のさらなる突然変異のスクリーニングを行ったが、さらなる突然変異は認められなかった。発端者は重度の肝不全、軽度の肺動脈狭窄、異形顔貌を有していた。患者の7歳の姉は同じ異形顔貌、軽度の発達遅延、肝機能酵素の上昇を示し、父は軽度の異形顔貌と軽度の網膜色素変性のみであった。El-Rassyら(2008)は、JAG/NOTCH経路の他の遺伝子がこのファミリーにみられる多様な表現型に関与している可能性を示唆した。（16）

Fallot四徴症患者230例のうち、Rauchら(2010)は3例(1.3%)がJAG1変異と関連するAlagille症候群を有することを明らかにした。

病因

Boyerら(2005)は、ALGS患者5例の肝組織およびALGS患者24例のリンパ芽球様細胞株から得たRNA産物を検討した。突然変異JAG1転写物は、ミスセンス突然変異またはフレーム内欠失を有するRNAから、および早期終結突然変異を有する21のRNAのうち19から、異なる相対量で得られた。リンパ芽球様細胞株からの結果は、肝臓RNAからの結果とよく相関した。変異転写物は、切断変異を有する罹患した23週齢の胎児の組織からも回収された。この知見は、切断突然変異を有するほとんどの突然変異転写物がナンセンス媒介mRNA崩壊を免れ、可溶型JAG1の合成につながる可能性があることを示唆した。ハプロ不全はALGSの原因となる主要な分子機構であるが、Boyerら(2005)は、ほとんどの変異JAG1 RNAの安定性は、ドミナントネガティブ様式で作用する異常なJAG1蛋白質の産生にもつながる可能性があると結論した。（6）

Boyer-Di Ponioら(2007)は、ミスセンス変異またはナンセンス変異を有するJAG1を発現するALGS胎児線維芽細胞およびマウス線維芽細胞が、野生型のヒトまたはマウス線維芽細胞の細胞分布さえとは対照的に、培養において索状構造のネットワークを形成することを見出した。野生型細胞におけるNotchシグナル伝達の薬理学的阻害は、同じ表現型をもたらした。変異JAG1蛋白質の共発現は野生型JAG1によるNotchレポーター構築物の活性化を阻害した。Boyer-Di Ponioら(2007)は、一部のALGS関連変異JAG1タンパク質がNotchシグナル伝達のドミナントネガティブ阻害因子として機能しうると結論付けた。（7）

動物モデル

Schaubら(2018)は、ヒトAlagille症候群の肝表現型を模倣したマウスモデルにおいて、マウス肝臓における肝細胞の形質転換が、発生において形成できなかった胆管系を構築できることを明らかにした。これらのマウスでは、肝細胞は成熟胆管細胞に変換し、胆汁を排出するのに有効な胆管を形成し、胆汁うっ滞性肝障害が逆転した後も持続する。これは形質転換と一致する。これらの知見は、完全に発達した胆管系を有するマウスにおける以前の研究に基づいて、細胞傷害への適応として、化生、すなわち不完全で一過性の胆管形質に限定されると思われる肝細胞可塑性を再定義した。胆管発生とは対照的に、Schaubら(2018)は、肝細胞形質転換によるde novo胆管形成がNOTCHシグナル伝達とは無関係であることを示した。著者らは、この代償機構のドライバーとしてTGF-β(TGFB; 190180)シグナル伝達があることを見出し、ALGS患者の一部で活性があることを示した。さらに、Schaubら(2018)は、TGF‐ベータシグナリングが、ヘパト細胞からのバイリアルシステムの形成を強化するために標的とすることができ、また、細胞ダクト欠損したレバーのトランス形質転換誘発シグナルおよびリモデリング能力が、移植したヘパト細胞で利用できることを示した。

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この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号　第371210号
日本内科学会　総合内科専門医　第7900号
日本臨床腫瘍学会　がん薬物療法専門医　第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定　臨床遺伝専門医　第755号

この記事の筆者

仲田洋美総合内科専門医、臨床遺伝専門医、
がん薬物療法専門医
ミネルバクリニック　院長

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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