目次
2015年5月に発表された米国分子病理学会（AMP）と米国ゲノム・遺伝医学学会（ACMG）のガイドラインについての論文を翻訳して要約したいとおもいます。
Genet Med. 2015 May ; 17(5): 405–424. doi:10.1038/gim.2015.30.
配列変異体の解釈のための基準とガイドライン：米国遺伝医学ゲノム学会と分子病理学会の共同コンセンサス勧告
免責事項：
本ACMG基準およびガイドラインは、主に臨床検査における遺伝学者が高品質な臨床検査サービスを提供する支援として、教育資源という形で作成されました。これらの基準とガイドラインの遵守は任意であり、医学的な成功を必ずしも保証するものではありません。また、合理的に同じ結果を期待できる手順や検査方法を全て網羅しているわけではなく、逆にそのような手順や検査方法が排除されているわけではありません。
臨床検査室で働く遺伝学者は、特定の手順や検査方法の妥当性を判断する際、患者や検体から得られる特定の状況に自らの専門的判断を適用すべきです。また、特定の手順や検査の使用に関して、その理論的根拠を患者の記録に残すことが推奨されます。これは、その手順や検査がこの基準やガイドラインに適合しているかどうかに関わらず行われるべきです。
さらに、特定のガイドラインを採用した日付に注意を払い、その日以降に得られる他の関連する医学的、科学的情報を考慮することが勧められます。また、特定の試験やその他の検査の実施に影響を及ぼす可能性のある知的財産権に関する利害関係を考慮することも重要です。
この基準とガイドラインは、2014年12月15日にアメリカ医学遺伝学会（ACMG）の理事会、そして2015年1月9日に分子病理学会（AMP）の理事会の承認を受けました。
概要: アメリカ医学遺伝学会（ACMG）は、遺伝子の配列変異を解釈するための指針を以前に制定しました。
過去10年で、次世代シークエンシング技術の出現により、シークエンシング技術は大きく進化しました。この技術を用いることで、臨床検査室は遺伝子型タイピング、単一遺伝子検査、遺伝子パネル、全エクソーム解析、全ゲノム解析、トランスクリプトーム解析、および遺伝性疾患のエピジェネティックアッセイなど、多岐にわたる遺伝子検査を行うことが可能になりました。
遺伝子検査の範囲が広がり、より複雑になることで、遺伝子の配列解釈に新たな課題が生じています。この課題に対応するため、2013年にはアメリカ医学遺伝学会（ACMG）、分子病理学会（AMP）、およびアメリカ病理学会（CAP）の代表者で構成されるワークグループが設立されました。このグループの目的は、遺伝子の配列変異を解釈するための標準とガイドラインを再評価し、更新することです。この報告書は、ACMG、AMP、CAPのステークホルダーからの意見を集約し、臨床検査責任者や臨床医の専門知識を反映しています。
これらの推奨事項は、臨床検査室で行われる遺伝子型タイピング、単一遺伝子検査、遺伝子パネル、全エクソーム解析、全ゲノム解析などの遺伝子検査に主に適用されます。
この報告書では、メンデル遺伝病で見つかる変異を説明する際に、特定の用語「病原性」「病原性の可能性が高い」「意義不明」「良性の可能性が高い」「良性」の使用を推奨しています。これらの用語は変異の臨床的意義を分類するために使用されます。さらに、この勧告では、集団データ、計算データ、機能データ、分離データなどの典型的な変異証拠を用いて、これらの変異を5つのカテゴリーに分類するプロセスについても説明しています。
CLIA（臨床検査改善法）に認証された臨床検査室で行われる遺伝子検査の結果は、委員会の認定を受けた臨床分子遺伝学者、分子遺伝病理学者、またはこれに相当する専門家によって解釈されます。これにより、検査結果の正確性と信頼性が保証され、患者への適切な情報提供が可能になります。
はじめに
2013年に、臨床検査責任者と臨床医を代表するアメリカ医学遺伝学会（ACMG）、分子病理学会（AMP）、およびアメリカ病理学会（CAP）のメンバーで構成されるワークグループが設立されました。このグループの目的は、専門家の意見やコンセンサス、そして社会からの意見をもとに、配列変異を分類するための標準用語の使用に関する勧告を開発することでした。
この目的のために、GeneTests.orgに掲載されているアメリカとカナダの100以上の配列決定検査室に調査を送り、用語の選択や変異型を分類するための証拠の評価についての意見を求めました。この調査は、まれな疾患だけでなく、ゲノム薬理学や体細胞がんの検査に関わる臨床検査の経験を含んでいました。2013年2月に送られた最初の調査の結果は、2013年のACMG年次総会で75名以上の参加者を含む公開フォーラムで発表されました。調査回答者は北米の45以上の研究所を代表していました。
調査と公開フォーラムの結果、5段階の用語体系「病原性」「病原性の可能性が高い」「意義不明」「良性の可能性が高い」「良性」が好まれ、多くの研究所で既に使用されていることが明らかになりました。また、ワークグループの初期の取り組みは、メンデル型とミトコンドリア型の変異に焦点を当てるべきだということが示されました。
初回調査では、検査室から変異型評価のプロトコルも求められ、11の方法が共有されました。提出されたプロトコルを分析することで、ワークグループは変異証拠を重み付けするための基準セットと、5つの分類階層のうちの1つに到達するための規則セットを開発しました。作業部会メンバーは、すでに分類されている変異体を使用して、このスキームを数週間研究室内で試験しました。
2回目の調査は2013年8月にGeneTests.orgおよびAMPのリストサーブを通じて約2000名のメンバーから同定された研究所に送付されました。この調査には、提案された分類スキームと各基準の使用方法に関する詳細な補足が含まれていました。研究所は、このスキームを使用して各基準の適合性や相対的重み付け、分類システムの使用の容易さ、および自らの研究所でこのようなシステムを採用するかどうかについてのフィードバックを提供するよう求められました。33を超える研究所からの回答は、提案されたアプローチに対する広範な支持を示し、フィードバックは提案された基準およびガイドラインの開発をさらに進めるのに役立ちました。
また、乳がん、結腸がん、囊胞性線維症などの健康診断における遺伝子の変異を分類するためのガイドラインを作りました。これは、他の専門家やグループの推奨や、特定の病気に関する変異を評価するための統計解析の方法に基づいています。ただし、これらのガイドラインを全ての遺伝子検査や実験室の環境に適用するのは難しいです。この文章で説明する分類方法は、一つの遺伝子の検査から複数遺伝子の検査、そして全ゲノムの解析に至るまで、メンデル遺伝子の全ての変異に対応できるように設計されています。技術や知識の進歩と共に、この方法も進化することを期待しています。また、特定の病気を扱う人々は、遺伝子や病気によって変異の分類の適用や重要性が異なることを踏まえ、より詳細な指針を作り続けるべきです。
一般的考察
用語
変異はヌクレオチド配列の恒久的な変化として定義され、多型は1%以上の頻度で見られるバリアントと定義されています。しかし、これらの言葉はしばしばそれぞれが病原性や良性作用を持つという誤った前提に基づいて使われ、混乱を招くことがあります。
そのため、これらの用語を一律に「バリアント」という言葉に置き換え、「病原性」「病原性の可能性が高い」「意義不明」「良性の可能性が高い」「良性」という修飾語を用いることが推奨されます。これらの修飾語は、メンデル病に関連するバリアントの分類を構成する5段階のシステムの一部であり、すべての人の表現型をカバーするわけではありません。病原性のすべての主張は、特定の状態および遺伝パターンに関して報告されることが推奨されます。
いくつかの研究所が意味不明のバリアント(VUS)の亜分類など、追加の階層を選択することがありますが、これが推奨事項と矛盾しないことに注意すべきです。また、ここで推奨する用語は、細胞遺伝学的マイクロアレイによって検出されるコピー数バリアント(CNV)を分類するための現在の推奨とは異なる場合があることも留意すべきです。
「バリアント」という用語の使用は、データが病原性である可能性が高いか、または良性である可能性が高いことを支持するバリアントに限定されるべきです。ただし、「可能性が高い」という用語の定量的定義はなく、特定のバリアント分類の設定ではガイダンスが提唱されていますが、ACMGオープンフォーラムでのコミュニティの調査では、「可能性が高い」という用語の使用範囲がはるかに広いことが示されました。
新しい用語の使用には、地域社会の教育が必要です。専門学会は、これらの用語の使用について全ての検査室および医療提供者を教育することが奨励され、検査室はオーダーする医師を直接教育することも奨励されます。
文献とデータベースの利用
多くのデータベースがヒトゲノム内で発見され続ける多数のバリアントを含んでいます。バリアントを分類し報告する際、臨床検査室はこれらのデータベースや公開された文献から貴重な情報を得ることがあります。また、適切な参照を特定するために配列データベースを利用することも可能です。
配列データベースは情報収集に非常に有用ですが、使用する際には注意が必要です。例えば、集団データベースは大規模な集団におけるバリアントの頻度を得るのに役立ちますが、これらは健康な個体のみを含むとは限らず、病原性バリアントを含むことがあります。また、これらのデータベースにはバリアントの機能的影響や関連する表現型に関する情報はほとんど含まれていません。
疾患データベースは、疾患を持つ患者に見られるバリアント及びその病原性の評価を主に含んでいます。しかし、多くのデータベースが一次レビューを実施していないため、ピアレビューされた文献で発表された不正確な情報を含むことがあります。
データベースを使用する際、臨床検査室は以下の点を考慮する必要があります：
データベースがどれくらいの頻度で更新され、どのような方法がデータの検証に使用されているかを確認する。
HGVS命名法の使用を確認し、バリアント命名に使用されるゲノム構築および転写物参考文献を特定する。
データの分析精度がどの程度検証されているかを決定し、データの精度を評価するために提供される品質測定基準を評価する。
掲載された観察の出典及び独立性を確認する。
これらのガイドラインを遵守することで、臨床検査室はバリアントの正確な分類と報告を行うために必要な情報を適切に利用することができます。
科学文献および医学文献の検索は多様な評価に含まれ、古い命名法や分類法を使用した文献や単一の観察に基づく文献の使用には慎重さが求められます。バリアントが含まれる個人およびその家族を特定する際には、患者がどのように確認されたかと共に関連する表現型を考慮することが重要です。出版物からのデータを評価する際、患者や関連する人々が試験の状況や規模に応じて複数回報告されることが多いため、特に注意が必要です。これは、著者の重複、研究室間の協力、異なる臨床システムを通じての患者および家族の追跡などにより、バリアントの頻度が誤って増加する可能性があるためです。
臨床検査室は、報告時に特定された全てのバリアントを追跡するための内部システムを実装し、遺伝子型と表現型の相関、および患者集団と正常集団におけるバリアントの頻度を追跡することが重要です。臨床検査室は、ClinVarなどのバリアントデータベースに貢献することが推奨されており、これによりヒトのバリアントの影響に関する理解が深まります。可能であれば、医療保険の持ち運び可能性に関する法律に従って、臨床情報を提供することが望ましいです。
プライバシーに関する説明責任法（HIPAA）の規制の下、臨床検査室は臨床医と協力して遺伝子型が臨床表現型にどのように影響するかをよりよく理解し、検査室間でのバリアント解釈の違いを解決するための臨床情報を提供することが推奨されます。臨床変異データベースの拡大と標準化のための努力が進められており、これは臨床検査室からの提出を促進し、最新の情報へのアクセスを容易にします。
インシリコ（計算上の）予測プログラムも、バリアントの解釈に役立ちます。これらのツールは、ミスセンス変化がタンパク質の機能や構造に損傷を与えるか、スプライシングに影響があるかどうかを予測するものや、非コーディング領域に対処する新しいツールなど、さまざまなカテゴリーに分けられます。これらのツールの使用には、適用されるアルゴリズムが異なる場合があるため、それぞれの特性と限界を理解することが重要です。
ミスセンス変化の影響を評価する際、アミノ酸やヌクレオチドの進化的保存度、タンパク質配列内での位置や状況、アミノ酸置換の生化学的結果などの基準が考慮されます。これらの基準の単独または組み合わせによる評価は、ミスセンス変化の予測される影響を決定するために、多くのインシリコアルゴリズムで使用されます。利用可能な予測ソフトウェアの性能を評価し、それらの予測能力を比較するためのいくつかの取り組みが行われています。
一般に、既知の疾患を引き起こすバリアントを評価する際、ほとんどのアルゴリズムは65%から80%の精度を持ちますが、多くのツールは特異性が低く、ミスセンス変化を有害なものとして過剰に予測する傾向があります。これにより、ミスセンスバリアントを予測する際の信頼性が低下し、より軽度の影響が見逃されることがあります。臨床検査室で一般的に使用されるインシリコツールには、PolyPhen-2、SIFT、MutationTasterなどがあります。
スプライシング予測に関しては、エキソンレベルやイントロンレベルでのスプライス部位の生成や喪失を評価するために開発された複数のソフトウェアプログラムがあります。一般に、スプライス部位予測ツールは特異性に比べて感度が高く（約90%から100%）、スプライス部位の異常を予測する上で重要な役割を果たします。
異なるソフトウェアプログラムは、予測のために異なるアルゴリズムを使用していますが、基本的な原理において類似性があります。そのため、異なるインシリコツールからの予測の組み合わせは、配列解釈における単一の証拠部分として、独立した証拠部分とは対照的に考慮されます。配列バリアントの解釈に複数のソフトウェアプログラムを使用することが推奨されますが、これらはあくまで予測であり、臨床的主張にこれらの予測を唯一の証拠源として使用することは推奨されません。これらのツールは独自の強みと弱みを持ち、遺伝子やタンパク質の配列によって性能が異なるため、その使用には慎重さが求められます。
配列変異体の解釈のための提案された基準
このアプローチは、臨床診断検査施設で遺伝性疾患（主にメンデル疾患）が疑われる患者から見つかるバリアントの解釈を目的としています。体細胞変異、薬理ゲノミクス変異、または多遺伝子性非メンデル型複合疾患に関連する遺伝子のバリアントの解釈には適用されません。エクソームやゲノム研究の文脈で、これらのルールを「意味不明の遺伝子」に適用する場合には、このガイダンスが疾患における新しい遺伝子の同定を目的とした研究コミュニティのニーズを満たすものではないため、注意が必要です。
バリアントの評価においては、健康な個体に見られるバリアントや検査の適応症に続発するバリアントを評価することができますが、適応症と無関係なバリアントの大部分が病原性を持つ可能性が低いことを考慮する必要があります。単一の遺伝子、遺伝子パネル、エクソーム、ゲノム、またはトランスクリプトームの分析によってバリアントが同定された場合でも、これらのガイドラインはバリアントの分類に適用されると予想されます。バリアントを疾患の病原性と関連付けることと、バリアントがコードするタンパク質に対して破壊的/損傷的であると予測されるが、必ずしも疾患に関連付けられないバリアントとの間の差異を考慮することが重要です。
メンデル系疾患において決定的な役割を果たす遺伝子のバリアントがその疾患に対して病原性を持つかどうかを決定することが、これらのルールの目的です。病原性の決定は、特定の患者における疾患の原因の解釈とは別に行われるべきです。バリアントの病原性は、研究されたすべての症例を含む総合的な証拠に基づいて決定されるべきであり、単一の結論に至るべきです。
この分類アプローチは、以前の実践よりも厳格であり、不確実な有意性として分類されるバリアントの割合を高める可能性があります。このアプローチは、その分類を支持する十分な証拠がないにもかかわらず、疾患の「原因」として報告されているバリアントの数を減少させることを目指しています。臨床検査室がバリアントを病原性と報告する場合、医療提供者はその情報を「実行可能」と見なし、患者の治療またはサーベイランスを変更する可能性が高いことを認識することが重要です。
中等度の証拠(PM1-6)、支持証拠(PP1-5)、および良性基準は、それぞれ独立的な証拠(BA1)、強力な証拠(BS1-4)、または支持証拠(BP1-6)として分類されます。これらのカテゴリー内での番号は、重さの違いを示すものではなく、単に異なる基準を区別するために使われます。
特定の変異に関して、研究者や医師は観察された証拠に基づいてこれらの基準から選択します。その後、特定のルール(表5のスコアリングルール)に従ってこれらの基準を組み合わせ、5つの分類レベルから最終的な変異の分類を行います。
このプロセスは、現在調査中の症例の証拠であれ、以前に発表されたデータの検証であれ、変異に関連する利用可能な全ての情報に適用されます。未発表の症例データは、公共の資源や研究所のデータベースからも入手可能です。
専門家は、収集された証拠に基づき、ある基準を別のレベルに調整することで、分類の柔軟性を保持できます。例えば、ある変異が他の病原性変異と染色体上で反対側に存在する場合、その証拠が複数あれば、ルールPM3を「強力」としてアップグレードすることが可能です。
一方で、提供されたデータが強力でない場合、証拠がより低いレベルに該当すると判断されることがあります。変異が病原性または良性の設定のどちらかに該当しない、または矛盾する証拠がある場合、その変異は「Uncerd Significance（不確定な意義）」と分類されます。追加の情報は、証拠の種類と強さに基づいて判定基準を整理した図に記載されています。
変異の分類においては、証拠の全体を評価する際に専門家の判断が必要です。以下に、特定の分類基準の詳細な説明、使用例、注意点や落とし穴を示します。この説明は、分類基準が記載された表と共に参照するべきです。
特に、PVS1という基準は、ナンセンス変異、フレームシフト変異、通常の±1または2のスプライスサイト変異、開始コドン変異、単一エキソンまたは複数エキソンの欠失など、遺伝子産物の完全な欠如を引き起こし、遺伝子機能を破壊すると考えられる特定の種類の変異を指します。これらの変異は、転写の欠如や変化した転写産物のナンセンス媒介性崩壊により遺伝子機能が失われるとしばしば推定されます。
変異体を病原性と分類する際の注意点を以下にまとめます。
- ヌル変異体の病原性：変異体が病気を引き起こすメカニズムと一致することが重要です。例えば、特定の遺伝子のミスセンス変異（遺伝情報の一部が誤って変更される）だけが病気を引き起こし、欠失変異（遺伝情報の一部が欠ける）が無害な場合があります。遺伝子の新しい変異が見つかった場合でも、それが病原性であるかどうかは、既知の病原性メカニズムに基づいて判断されます。
- 3’切断変異体：遺伝子の末尾近くの変異は、特に慎重な評価が必要です。これは、変異が遺伝子の最後のエキソン（遺伝情報の単位）や最後から2番目のエキソンに存在する場合、タンパク質の生成に予想外の影響を与える可能性があるためです。予測されるタンパク質の長さも、変異が病原性を持つかどうかを判断する要素の一つです。
- スプライス部位の変異：スプライス部位（遺伝情報が編集される場所）の変異は、エキソンの欠落や追加、イントロン（遺伝情報の非コード部分）の短縮などを引き起こす可能性があります。これらの変異がどのような効果をもたらすかを理解するためには、RNAやタンパク質の分析が必要です。
- 遺伝子転写産物の多様性：遺伝子から作られる異なるタンパク質（アイソフォーム）の存在を考慮し、変異がどのアイソフォームに影響を与えるかを理解することが大切です。変異が一部のアイソフォームにのみ影響を与える場合、その影響の程度を正確に評価する必要があります。
- 選択的スプライシングとヌル変異：遺伝子の一部が通常とは異なるパターンで編集される可能性がある場合、その部分に新しい変異が見つかったとしても、その変異が病気を引き起こすとは限りません。特に、予期せぬ状況で変異が見つかった場合（例えば、関連性のない検査で偶然見つかった場合）、その病原性を慎重に評価する必要があります。
以上の原則は、変異体を病原性として分類する際の複雑さを理解するためのガイドラインとなります。
生まれた子供に親から受け継がれない新たな変異がある場合、以下の条件が満たされれば、その変異が病気を引き起こす強い根拠になります。
- DNA検査で、その子供が検査された両親から生まれたことが確認されます。ただし、これが推測されるだけで確認されていない場合は、特定の基準を適用します。
- 家族の中にその遺伝子変異と一致する病気の歴史がある場合（例えば、病気にかかっていない両親から生まれた子供が優性遺伝病を持っている場合）ですが、生殖細胞の変異が原因で兄弟姉妹も病気になる可能性があります。
- 患者の症状が、その遺伝子変異によって引き起こされる病気の特徴と合致する場合です。例として、特定の遺伝子の新たな変異を持ち、特徴的な顔の特徴や体毛の多さ、腕の欠損などを示す患者は強い根拠がありますが、非特異的な発達遅延などを示す場合は根拠が弱いとされます。
親から受け継がれない新たな遺伝子変異（de novo変異）が見つかった場合、以下の3つの条件を満たしていると、その変異が病気の原因である可能性が高いと考えられます。
- DNAの同一性試験によって、患者がその両親の子であることが証明された場合。ただし、この同一性が仮定されているがまだ確認されていない時は、特定の基準(PM6)を適用します。
- 患者が、de novo遺伝によると考えられる病気の家族歴を持っている場合（例えば、病気にかかっていない親から生まれた子が優性遺伝病にかかっている場合）。ただし、生殖細胞のモザイク状態によって、同じ家族の他の子も影響を受ける可能性があります。
- 患者の症状が、変異が起こった遺伝子と関連する病気の特徴とよく合致している場合。例えば、NIPBL遺伝子に新たな変異があり、Cornelia de Lange症候群の特徴である顔の特徴、多毛症、上肢の欠損を持つ患者は、強い根拠があります。しかし、非特異的な症状、例えば発達遅滞のみを示す患者では、その変異が病気の原因であるとする根拠は弱いとされます。
PS3 BS3の機能研究
機能的研究は遺伝子やタンパク質の機能に及ぼす変異の影響を理解するための重要な手段ですが、全ての研究方法が等しく有効なわけではありません。特定の酵素の活動を測定するアッセイは、変異がその酵素の機能にどのように影響するかを評価するための確かな方法を提供します。しかし、他のアッセイでは、タンパク質の機能に対する変異の影響を予測する能力が一貫しない場合があります。機能的アッセイの信頼性を評価する際には、そのアッセイがどれだけ実際の生物学的環境を反映しているかを考慮する必要があります。例えば、実際の生体組織から直接酵素の活動を測定することは、インビトロでのタンパク質発現よりも信頼性の高い証拠を提供します。アッセイがタンパク質の全体的な生物学的機能を表している場合、その証拠はより強力です。アッセイの品質を確保するためには、バリデーション、再現性、頑健性のデータが重要であり、これらはサンプルの収集、保存、輸送の方法によって影響を受けることがあります。変異の影響をmRNAレベルで評価するアッセイは、変異がRNAの安定性や翻訳にどのように影響するかを評価する上で非常に有益です。これには、RNAやcDNAの直接分析や、in vitroでのミニ遺伝子スプライシングアッセイなどの技術的手法が含まれます。
PS4 PM2 BA1 BS1 BS2 Variant Frequencyと対照集団の使用
対照群や一般の人々の中での変異（遺伝子の変化）の頻度を調べることは、その変異がどれくらい病気を引き起こす可能性があるかを判断するのに役立ちます。これは、1000ゲノムプロジェクトやNHLBI Exome Sequencing ProjectのExome Variant Server、Exome Aggregation Consortium（ExAC）など、誰でもアクセスできるデータベースを使ったり、研究論文でよく発表される比較データを使ったりすることで行えます。ESPのデータは特に白人やアフリカ系アメリカ人の集団に役立ち、変異があるかどうかを調べるのに必要な情報が含まれています。1000ゲノムプロジェクトのデータは変異の有無を直接調べるのには使えませんが、さまざまな人種の情報が含まれています。最近では、ExACからは、ESPのデータの約2/3を含む、60,000以上のエキソーム（遺伝子の一部）から得られた情報が発表されました。一般的に、ある病気が予想されるよりも一般の人々の中でその変異がよく見られる場合、それはその病気とは関係ない、つまり無害な変異である可能性が高いと考えられます。さらに、調べている病気が若い時期に完全に現れ、その変異が健康な成人で見られることがよく知られている場合、その変異は無害である強い証拠となります。
変異が見つからない場合、その場所でのデータの精度が十分かどうかを確認する必要があります。大きな一般集団や対照群で変異が見つからない場合、特にその集団が変異を持つ患者と同じ人種である場合、その変異は病気を引き起こす可能性があると考えられます。しかし、多くの無害な変異は個人や家族に特有のものであり、人種に合わせた集団で見つからないことが、その変異が病気を引き起こす証拠とはなりません。
集団データを使った比較は、その集団の特徴がよく分かっており、病気の発症が早い場合に特に役立ちます。臨床検査に送られる患者は、病気を除外するために送られてくることが多いため、症状がよく分類された症例ほど適切ではない場合があります。一般集団を対照群として使う場合、無症状の疾患を持つ人がいる可能性が常にあります。しかし、これらの場合でも、比較は有意な差を見つける上で役立ち、病原性を裏付ける証拠となり得ます。しかし、特に稀な変異や症状の現れにくい場合には、統計的な差がないことを慎重に解釈する必要があります。
オッズ比（OR）や相対リスク（RR）は、変異と病気のリスクとの関連を示す尺度です。このガイドラインでは、メンデル病（遺伝的に決定される病気）の場合のみその使用を推奨しています。ORが1.0である場合、変異が病気に影響を与えないことを意味し、1.0以上は変異が病気のリスクを高めることを、1.0以下は逆にリスクを下げることを意味します。しかし、オッズ比の信頼区間（CI）も重要で、CIが1.0を含む場合、その関連性はほとんど信頼できません。
非常に簡単なオッズ比計算機(たとえばhttp://www.hutchon.net/ConfidOR.htmとhttp:// easycalculation.com/statistics/odds-ratio.php)がWebで利用できます。
関連記事
- バリアントの分類方法について：2015年5月発表の米国分子病理学会と米国ゲノム・遺伝医学学会のガイドライン：長いので分割：ページ１
- バリアントの分類方法2
- バリアントの分類方法3
- バリアントの分類方法について/表３
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
