バリアントの分類方法について/表3

2015年5月発表の米国分子病理学会と米国ゲノム・遺伝医学学会のガイドライン/表3

Genet Med. 2015 May ; 17(5): 405–424. doi:10.1038/gim.2015.30.

 

Criteria for Classifying Pathogenic Variants バリアントの病原性分類クライテリア

Table 3

病原性の非常に強力な証拠
PVS1機能喪失(LOF)が疾患の既知の機序である遺伝子におけるヌル変異体(ナンセンス,フレームシフト,標準的±1または2スプライス部位,開始コドン,単一または複数エキソン欠失)
注意事項 ・LOFが疾患の機序ではない事が知られている場合(例 GFAP, MYH7

 ・遺伝子3′末端のLOFバリアントを解釈する場合

・エキソンスキッピングを引き起こすが,残りのタンパクには変化がないと予測される場合のスプライスバリアント

・ 複数の転写産物が存在する場合

 

 

病原性の強力な証拠

PS1ヌクレオチドの変化にかかわらず,以前に確立された病原性変異体と同じアミノ酸変化
同じコドンのG>CまたはG>Tによって引き起こされるVal->Leu
注意:アミノ酸/タンパクレベルではなくスプライシングに影響する変化に注意
PS2家族歴のない新生突然変異(母性と父性の双方が確認されている場合)
注意:父親性のみの確認は不十分である.卵子供与,代理母,胚移植の誤りなどは母親が違う原因となる.

 

PS3遺伝子または遺伝子産物に対する損傷効果を裏付ける十分に確立されたin vitroまたはin vivo機能研究
注:臨床診断検査施設において妥当性が確認され,再現性があることが示された機能試験は,最も十分に確立されていると考えられる.
PS4罹患個体におけるこの変異体の保有率が,対照の保有率と比較して有意に増加している
注1:ケースコントロール研究から得られた相対リスク(RR)またはオッズ比(OR)は>5.0であり,RRまたはORの推定値付近の信頼区間は1.0を含まない.詳細なガイダンスについては原稿を参照のこと.
注2:ケースコントロール研究が統計的有意性に達しない可能性がある非常にまれな変異体の場合,同じ表現型を示す複数の非血縁患者における変異体の以前の観察および対照におけるその欠如は,中等度の証拠レベルとして使用することができる.
中等度の病原性の証拠
PM1突然変異のホットスポットおよび/または重要な,十分に確立された機能ドメイン(例えば,酵素の活性部位)に位置し,良性変異を伴わない
PM2エキソムシークエンシングプロジェクト(1000ゲノムまたはExAC)において,対照群(劣性の場合は極端に低い頻度)(表6参照)に属さない(Exome Sequencing Project, 1000ゲノムまたはExAC)
注意:indelsの個体群データは次世代シークエンシングではあまり呼び出せないかもしれない
PM3劣性疾患の場合,病原性変異体とのtrans検出
注:これには親(または子)を試験してフェーズを決定する必要がある.
PM4非反復領域またはストップロス変異体におけるインフレーム欠失/挿入によるタンパク長の変化
PM5病原性であると決定された異なるミスセンス変化が以前に見られたアミノ酸残基における新しいミスセンス変化
例: Arg156Hisは病原性であり,今度はArg156Cysを観察する.
注意:アミノ基ではなくスプライシングに影響する変化に注意

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