バリアントの分類方法について3

2015年5月発表の米国分子病理学会と米国ゲノム・遺伝医学学会のガイドライン

Genet Med. 2015 May ; 17(5): 405–424. doi:10.1038/gim.2015.30.
配列変異体の報告
単一遺伝子の変異型を報告することから，
複数遺伝子パネル，エキソームおよびゲノムへと，内容の複雑さが増すにつれて，
簡潔ではあるが情報価値の高い臨床報告書を書くことは難題となりうる．
次世代のシーケンシングガイダンスのためのACMG臨床検査標準における完全なサンプル報告を含め，
報告のためにいくつかのガイダンス文書が開発されている32-35．
臨床報告は臨床検査の最終産物であり，しばしば患者の電子カルテに統合される．
したがって，有効な報告は簡潔でわかりやすい．
報告書は，医学遺伝学の専門用語を避けたり，
使われる場合にはそのような用語を定義したりする明確な言葉で書かれていなければならない．
報告書には，構造化された結果，解釈，参考文献，方法論，及び適切な免責事項を含め，
実施した試験の必須要素をすべて含めること．
報告書のこれらの必須要素は，
CLIAの規制および次世代のシーケンシング臨床試験のためのCAP検査室基準によっても強調されている．36

結果

結果のセクションでは，HGVSの命名法(命名法のセクションを参照)を用いた変異体を列挙する．
遺伝子検査で見つかる変異の数が増えていることを考えると，
その変異を必須成分とともに表形式で提示することが，情報を最もよく伝えるであろう．
これらの構成要素には，
ヌクレオチド(ゲノムおよびcDNA)およびタンパクレベルの両方における
命名法，遺伝子名，疾患，遺伝，エキソン，接合性および変異体分類が含まれる．
分かっている場合は親由来も含めることができる．
さらに，遺伝子型タイピング試験で特定の変異体を解析する場合，
検査室は，問い合わせた変異体について，その完全な記述および既存の命名法がある場合には
具体的に記入すべきである．
さらに，エキソームまたはゲノム配列決定，または時には非常に大きな
疾患標的パネルからの結果を報告する場合，
変異体を「報告された表現型との確立された関連を有する疾患遺伝子の変異体」，
「報告された表現型との関連の可能性がある疾患遺伝子の変異体」，
および(適切な場合)「偶発的(二次的)所見」などのカテゴリーに分類することが有益であろう．

判定

解釈には，得られるタンパクに対する予測される影響，
および同定された変異体が患者の検査適応を
完全にまたは部分的に説明する可能性があるかどうかを含め，
変異体分類を支持する証拠を含めるべきである．
報告書には，患者の細胞の酵素/機能検査や家族の変異型検査など，
臨床医に対する補足的臨床検査の推奨事項も含めて，
変異型の解釈をさらに詳しく知らせるべきである．
解釈のセクションは，結果のセクションに記載されている全ての変異型を扱うべきであるが，
追加情報を含むことがある．
変異体が以前に文献または疾患または対照データベースで報告されているかどうかに注意すべきである．
分類に寄与した参考文献がある場合は，
報告書の末尾で議論され，列挙されている箇所を引用すべきである．
解釈のセクションに記載されている追加情報には，
in-silico解析および進化的保存解析の結果の要約した結論を含めることができる．
しかしながら，予測アルゴリズムの限界に精通していない可能性のある医療提供者による
誤った解釈の可能性が高いことを考えると，
個々の計算予測(例えば，スコアや「損傷」などの用語)は避けるべきである
(上の「In Silico Predictive Programs」の節を参照)．
浸透度の低下および疾患の表現性のばらつきに関する考察は，該当する場合，最終報告に含めるべきである．

方法

本試験で検出された変異株の方法及び種類，
並びに検出に不応性の変異株については報告書に記載すること．
変異体の検出に用いる定量の限界についても報告すること．
核酸を得るために用いられる方法(例えば，PCR，捕獲，全ゲノム増幅)
および核酸を分析する方法(例えば，双方向サンガー配列決定，次世代配列決定，
染色体マイクロアレイ，遺伝子型タイピング技術など)は，
結果のフォローアップのために追加の検査が必要かどうかを決定するために
医療提供者に必要な情報を提供することがあるため，これを含むべきである．
方法論のセクションでは，ヒトゲノム機構遺伝子命名委員会(HGNC)が承認した公式遺伝子名，
RefSeq受託番号も示すべきである．

転写産物とゲノム構築(バージョンを含む)に
大規模なパネルでは，遺伝子レベル情報がURLによって掲示され，
参照されることがある．
検査室は，検体の品質や検体の取り違えなど，
検査室検査における一般的な落とし穴に対処する免責条項を追加することを選択することがある．

患者支援グループ，臨床試験，研究へのアクセス

臨床検査報告には患者に対する具体的な臨床ガイダンスは推奨されないが，
結果のカテゴリー(例えば，全ての陽性)に関する一般情報の提供は適切であり，
有用である．
現在，多くの疾患の支援および治療のために，
多数の患者支援グループおよび臨床試験が利用可能である．
検査室は，この情報を報告書の本文に追加するか，
または情報を添付して，報告書とともに医療提供者に送るかを選択することがある．
HIPAA患者のプライバシー要件に従う限り，
変異株の効果が「不確実」に分類される場合，
研究所は，医療提供者を特定の疾患に携わる研究グループと結びつける労力をすることがある．

変異型再解析

変異体に関する証拠が発展するにつれて，
以前の分類は後に修正が必要となることがある．
例えば，大規模な集団変異頻度データが利用可能であることから，
多くの「意義不明」変異株は良性として再分類され，家系員を追加して検査すると，
変異株の再分類につながる可能性がある．

配列決定試験の内容が拡大し，同定された変異体の数が増加し，
エクソームおよびゲノム配列決定から数千および数百万の変異体に拡大するにつれて，
研究所が変異体知識の変化として報告を更新する能力は，
それらの更新を維持するための適切なメカニズムおよび資源なしには不可能になるであろう．
医療提供者および患者に対して適切な期待を設定するために，
研究所は遺伝子検査からのデータの再分析，
および再分析に追加料金が適用されるかどうかについて明確な方針を提供すべきである．
研究所は，患者と医療提供者が最新の情報により効率的にアクセスできるようにするための
革新的なアプローチを探求することが推奨される．37,38

一次適応に関係する遺伝子にVUSが含まれており，
検査室が積極的に提供する可能性のある最新情報がない場合，
検査室は「病原性の可能性が高い」と報告された変異体を含む
VUSに関する知識が変化したかどうかを判定するために，
医療提供者による定期的な問い合わせを提案することが推奨される．
対照的に，ほぼ決定的な分類(病原性または良性)で報告された変異型を再分類しなければならない場合，
検査室は症例の事前対応を考慮することが推奨される．

医師の責任に関する再連絡義務に関するACMGガイドラインを参照のこと．39

所見の確認

報告された変異体の確認のための勧告は，他の箇所で扱われている．35,36
メンデル遺伝病の病原性または疑いのある病原性と考えられるすべての配列変異体については，
注目されている場合を除いて，直交法を用いた確認試験が推奨される．
これらの方法には，試料の再抽出およびテスト，
親のテスト，制限酵素消化，関心領域の2回目の配列決定，
または代替の遺伝子型タイピング技術を用いることが含まれるが，これらに限定されない．

特別に考えること

検査の適応に基づく意義不明の遺伝子(GUS)の変異の評価と報告

ゲノムとエクソームの塩基配列決定により，
新しい遺伝子型-表現型の関連性が同定されている．
検査室が，患者の表現型との関連性が確認されていない遺伝子の変異体を発見した場合，
これは意義不明の遺伝子(GUS)である．
これは，遺伝子が患者表現型と関連していない場合や，
その遺伝子が検討中の表現型とは異なる表現型と関連している場合に起こりうる．
推奨されたガイドラインをGUSに適用する場合は，特別な注意を払わなければならない．
このような状況では，
認識された遺伝子型-表現型関連のために開発された変異型分類ルールを利用することは適切ではない．
例えば，エクソームまたはゲノムを横断して見た場合，
すべての個体がエクソームにおよそ1つのde novo変異体またはゲノムに
およそ100個のde novo変異体を有すると予想されることを考えると，
de novo観察はもはや病原性を示す強力な証拠とはならない．
同様に，ゲノム全体にわたる何千もの変異体が，有意なLODスコアで分離することができた．

さらに，遺伝子またはその結果として生じるタンパクに対して
明らかに破壊的である多くの有害な変異体(ナンセンス，フレームシフト，
標準的な+/-1,2スプライス部位，エキソンレベルの欠失)が検出されることがあるが，
これは所与の疾患提示における原因的役割の証拠としては不十分である．

GUSで見つかった変異体は候補とみなされ，
「意義不明の遺伝子における変異体」として報告される．
これらの変異体が報告されている場合は，常に「不確定な重要性」として分類すべきである．
遺伝子自体のどの変異体もその疾患の病原性を有すると考えられる前に，
その遺伝子と疾患との関連性を裏付ける追加の証拠が必要とされる5．
例えば，同じ遺伝子にまれな表現型と有害な変異体が一致する追加の症例は，
個々の変異体をここに提示された勧告に従って分類することを可能にする．

健康な個人における変異の評価，または偶発的所見としての評価

これらのガイドラインを用いて，
健常者または無症候性の個人における変異を評価したり，
試験の主要適応とは無関係な偶発的所見を解釈したりする際には，
注意を払う必要がある．
これらの場合，同定された変異体が病原性を示す可能性は，
疾患標的検査を実施する場合よりもはるかに低い可能性がある．
したがって，変異型病原体と呼ぶために必要なエビデンスはさらに高く，
特別な注意を払うべきである．
さらに，表現型または家族歴がない場合に発見される病原性変異体の予測浸透度は，
疾患で確認された患者からの歴史的データに基づいて予測されるよりもはるかに低い可能性がある．

ミトコンドリア変異体

十分に確立された病原性変異体以外のミトコンドリア変異体の解釈は複雑であり，
依然として困難であり，ここで取り上げるいくつかの特別な考察がある．

この命名法は核遺伝子の標準命名法とは異なり，
遺伝子名とm. numbering (例えば，m.8993T>C)およびp. numberingを用いるが，
標準c. numberingは用いない．

(命名法も参照)．現在受け入れられている参照配列は，
ヒトミトコンドリアDNA:
GenBank配列NC_012920 gi:251831106.40,41のRevised Cambridge Reference Sequence (rCRS)である．

ヘテロプラスミーまたはホモプラスミーは，
ヘテロプラスミーレベルを決定するために検証されている場合，
変異体のヘテロプラスミーの推定値とともに報告されるべきである．
ヘテロプラスミーのパーセンテージは，
試験した試料とは異なる組織タイプで異なることがある;
したがって，低いヘテロプラスミックレベルの解釈は，
試験した組織との関連でも行われなければならず，
筋肉などの罹患した組織においてのみ意味があることがある．

病気に関連する275以上のmtDNA変異体が記録されている(http://mitomap.org/bin/view.pl/MITOMAP/WebHome).42

MitoMapはハプロタイプと同様にミトコンドリア変異体に関する主要な情報源と考えられている)．
頻度情報(http:// www.mtdb.igp.uu.se/)，43の二次構造，
配列，およびミトコンドリアtRNA(mamit-trna.u-strasbg.fr/),44の
ミトコンドリアハプログループのアラインメント(http:// www.phylotree.org/)45，および他の情報(http://www.mtdnacommunity.org/デフォルト.aspx),46などの他の情報源は，
ミトコンドリア変異体の解釈に役立つことが分かる．

ミトコンドリア変異体の評価が困難であることから，
別のエビデンスチェックリストは含まれていない．
しかし，いかなる証拠もさらに慎重に適用する必要がある(総説については，Wong, 2007を参照)．47
ミトコンドリアゲノム中の遺伝子はタンパクだけでなくtRNAもコードしているので，
アミノ酸変化の評価はタンパクをコードする遺伝子にのみ関連する．

同様に，多くのミトコンドリア変異体はミスセンス変異体であるため，
変異体を切断する証拠基準は役に立たない可能性が高い．
切断型変異体は，ほとんどのミトコンドリア遺伝子において既知の変異体スペクトルに適合しないため，
その重要性は不明かもしれない．

ミトコンドリア変異体は，典型的には母親から遺伝するが，
散発性であっても，アッセイの検出レベル未満であるか，
または組織間で異なる可能性のあるヘテロプラスミーのために，
新規の変異体を評価することは困難である．

ヘテロプラスミーのレベルは，
ファミリー内で見られる多様な発現および浸透度の低下の一因となる可能性がある．
それにもかかわらず，ヘテロプラスミーの割合と疾患の重症度との間には相関関係が依然として認められない．47

筋肉，肝臓，尿は，臨床評価に有用な別の検体タイプとなることがある．
未検出のヘテロプラスミーはまた，症例，症例/対照，
および家族性一致研究のアウトカムに影響を及ぼす可能性がある．

さらに，機能的研究は容易には利用できないが，
筋肉の形態を評価することが有用な場合がある(すなわち，赤い不規則な線維の存在)．
頻度データおよび因果関係を示す発表済みの研究が，
チェックリストの評価可能な唯一の基準である場合が多い．
ミトコンドリア疾患のもう一つのツールはハプログループ分析かもしれないが，
臨床検査室が採用しているルーチンの方法を示すものではなく，
臨床的相関関係の解釈は容易ではない．

核遺伝子の変異体が酸化障害の原因であるか，
またはミトコンドリアの変異体を調節している可能性があるため，
ミトコンドリア障害に関連する核遺伝子の検査を検討すべきである．

薬理ゲノム学

薬物代謝に関与する遺伝子の変異体の効果を確立することは，
ある表現型が薬物への曝露によってのみ明らかになるため，困難である．
それでもなお，薬物の有効性および有害事象のリスクに関連する遺伝子の変異体が報告されており，
ますます臨床ケアでの使用が増加している．

遺伝子の要約および臨床的に関連する変異体は，
ファーマコゲノミクス知識ベース(Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB; www.pharmgkb.org/)) 48
対立遺伝子およびチトクロームP450遺伝子ファミリーの命名法がhttp:// www.cypalleles.ki.se/で入手できる．49
ファーマコゲノミクス(PGx)変異株の解釈は本文書の範囲外であるが，
PGx結果の解釈および報告に関連する課題および区別についての考察を含める．

PGx対立遺伝子の伝統的な命名法は，
しばしばハプロタイプを表す星型(*)対立遺伝子，
または同じ対立遺伝子上の変異体の組み合わせを用いる．

古くなった参照配列を用いた伝統的なヌクレオチド番号付けは，依然として実際的である．
従来の命名法を現在の参照配列を用いて標準化された命名法に変換することは困難な作業であるが，
次世代のシーケンシングを伴う情報科学の応用には必要である．

切断，ミスセンス，欠失，重複(機能的対立遺伝子および非機能的対立遺伝子の)および遺伝子変換など，
多くの種類の変異体がPGx遺伝子において同定されており，
機能的，部分的機能的(機能の低下または低下)および非機能的(ヌル)対立遺伝子をもたらす．
配列変異体を解釈するには，
検出された変異体の組み合わせからハプロタイプを決定する必要がしばしばある．
ハプロタイプは通常，染色体期を直接調べる検査(分子ハプロタイピング)ではなく，
集団頻度および既知の変異型関連性に基づいて推定される．

さらに，多くのPGx遺伝子(特に酵素をコードする遺伝子の変異体)では，
全体的な表現型は，
両方の対立遺伝子上の変異体またはハプロタイプの組合せであるディプロタイプに由来する．
PGx変異体は直接疾患を引き起こさないため，病原性ではなく，
代謝(急速，中等度，不良)，有効性(抵抗性，反応性，感受性)，
または「リスク」に関する用語を用いる方がより適切であろう．
この分野における一貫性を確立するには，さらなる命名法および解釈ガイドラインが必要である．

一般的な複合体疾患

メンデル病とは異なり，2型糖尿病，冠動脈疾患，
および高血圧に寄与するような一般的で複雑な疾患遺伝子の同定は，
家族ベースの研究よりもむしろ集団ベースのアプローチ
(例えば，ゲノムワイドアソシエーション研究またはGWAS)に大きく依存している．50,51

現在，多数のGWAS報告により，
一般的で複雑な疾患および形質に対する1200以上のリスクアレルがカタログ化されている．
しかし，これらの変異体のほとんどは非遺伝子領域に存在し，
例えば，調節エレメントへの影響によって直接原因となる変異体があるのか，
あるいは原因となる変異体と連鎖不均衡にあるのかを決定するためには，さらなる試験が必要であろう．52

一般的に，複雑なリスクの対立遺伝子は相対リスクが低く，
その予測力は弱い．53

今日まで，患者ケア54に対する一般的で複雑なリスクアレル検査の有用性は不明であり，
複数のマーカーを組み合わせて累積リスクスコアにするモデルはしばしば欠陥があり，
通常は家族歴，人口統計学，および非遺伝的臨床表現型などの伝統的なリスク因子より優れていない．55,56

さらに，一般的な疾患のほとんどすべてにおいて，リスク対立遺伝子は，
疾患の遺伝率が高い場合でさえ，集団における分散の最大10%を説明できるにすぎない．
問題が複雑であることから，本勧告では，複雑な形質対立遺伝子の解釈および報告については扱わない．

しかし，これらの対立遺伝子のいくつかはメンデル遺伝子の配列決定の過程で同定されるので，
偶発的に見つかった場合の対立遺伝子をどのように報告するかについてのガイダンスが必要であることを
我々は認識している．
「病原性」および「おそらく病原性」という用語は，
その関連性が統計的に妥当である場合であっても，この文脈では適切ではない．

より良いガイダンスが開発されるまでの暫定的な解決策は，
これらの変異体を「リスク対立遺伝子」として，
または診断報告書中の別の「他の報告すべき」カテゴリーの下で報告することである．
症例対照/GWAS研究で同定されたリスクのエビデンスは，必要に応じて，「確立されたリスク対立遺伝子」，
「可能性の高いリスク対立遺伝子」，
「不確実なリスク対立遺伝子」などの用語を修正することによって表すことができる．

体細胞変異体

体細胞変異，主としてがん細胞で観察されるものの記述には，
対立遺伝子の比率は非常に多様であり，
腫瘍の異質性がサンプリングの相違を引き起こす可能性があるため，
体細胞変異体とは遭遇しない複雑さが含まれる．

解釈は治療法の選択に役立ち，治療反応または全生存期間または無増悪生存期間の予後を予測し，
さらに変異型分類を複雑にする．

陰性結果の解釈には，シークエンシングアッセイの検出限界
(どの対立遺伝子頻度で変異体を検出できるか)を理解することが重要であり，

サンプルの腫瘍含量についての特定の知識が必要である．
変異型分類のカテゴリーも生殖系列と比較して体細胞変異型によって異なり，
しばしば「反応性」，「抵抗性」，「運転者」，「乗客」などの用語が用いられる．

変異体が本当に体細胞であるかどうかの確認は，患者の生殖系列DNAの配列解析によって行われる．
体細胞変異体には解釈ガイドラインの異なるセットが必要であり，
体質所見に用いられるデータベースに加えて，
参考のために用いられる腫瘍特異的データベースが用いられる．
この問題に取り組むため，最近，Association for Molecular Pathologyがワークグループを結成した．

医療提供者はこれらのガイドラインと勧告をどのように使うべきですか?

臨床検査の主な目的は，医学的意思決定を支援することである．
クリニックでは，遺伝子検査は一般に，疾患の原因を同定または確認し，
医療提供者が薬剤の選択を含む個別の治療決定を下すのを助けるために用いられます．
遺伝子検査は複雑であるため，委託医療提供者と臨床検査室が検査過程で協力して作業する場合，
最適な結果が最もよく実現される．

医療提供者が遺伝子検査をオーダーする場合，
患者の臨床情報は検査室の分析に不可欠である．
ヘルスケアプロバイダーがゲノム配列決定(エクソームまたはゲノム)をますます利用するにつれて，
解釈を助けるための詳細な臨床情報の必要性がますます重要になってきている．
例えば，研究室がゲノムシークエンシングサンプル中に希少または新規の変異体を発見した場合，
それが希少，新規，または新規であるため，所長は患者に関連性があるとみなすことはできない.

検査室は，患者および家族の病歴，身体診察，および以前の検査室での検査の状況において，

変異型および遺伝子を評価し，患者の疾患を引き起こす変異型と，

偶発的(二次的)所見または良性の変異型とを区別しなければならない．

実際，正確で正確，完全な臨床情報は，

ゲノムレベルのDNA配列の知見の解釈に非常に必須であるため，

検査室は，そのような情報が検体に提供されていない場合，検査の進行を合理的に拒否することができる．

広範囲の表現型(大パネル，エクソームおよびゲノムの配列決定)を網羅する検査では，

試験室は原因となる変異体の候補を発見する可能性がある．

医療提供者および患者とのさらなる追跡調査により，

変異を裏付けるさらなる証拠が明らかになる可能性がある．

これらの追加の表現型は，

検出のために追加の臨床評価を必要とする無症状のことがある

(例えば，Pendred症候群に関連する遺伝子であるSLC26A4において

不確実な変異を有する難聴患者においてCTにより検出される側頭骨異常)．

さらに，変異体が新しく，変異体がファミリー内の疾患と共分離し，

変異体が同じ劣性疾患を引き起こす遺伝子内の病原性変異体と

トランスである場合を確立するために，他のファミリーメンバーを試験することは価値がある．

優性疾患の変異体の大多数は，健康な近親者で観察できれば除外または割り引くことができ，

解釈をはるかに効率的かつ決定的なものにする．

この目的のために，特に劣性または新規の原因が疑われる場合，

エクソームおよびゲノム配列決定の設定において，発端者の検査，

いわゆる「トリオ」検査(母親，父親，罹患した子供)とともに親サンプルを含めるように

あらゆる努力を払うことが強く推奨される．

明らかに，これは罹患した成人よりも小児患者にとって達成が容易である．

片親または両親がない場合，罹患した兄弟姉妹と罹患していない兄弟姉妹を含めることは価値がある．

遺伝的変異の多くは表現型発現の範囲(多様な表現性)をもたらし，

疾患発症の可能性は100%ではない可能性がある(浸透度の低下)ことから，

変異の解釈を助けるために臨床検査室に包括的な臨床データを提供することの重要性がさらに強調される．

理想的には，臨床データは，HIPAAおよび治験審査委員会の規制が許容できる範囲で，

集中保管庫に保管し，共有することが推奨される．

重要なことに，医療提供者への紹介は，結果の解釈に参加が必要とされるシナリオにおいて，

家系員からDNAを募集することによって，臨床検査室をさらに支援することができる

(例えば，罹患した家系員を用いて疾患との共分離を評価すること，

デノボ発生を評価するために両親を遺伝子型タイピングすること，

および第一度近親者を用いて劣性疾患における変異の相を決定すること)．

医療提供者にとっての重要な問題は，

遺伝子検査によって得られた証拠を医療管理の決定にどのように利用するかということである．

現在のところ，変異型解析は不完全であり，

報告された変異型カテゴリーは100%の確実性を示唆するものではない．

一般的に，提案された分類スキームを用いて病原性と分類された変異体は，

医療提供者が臨床的意思決定において分子検査情報を使用できるように，

経験的データによって知らされた基準を満たしている．

メンデル病の唯一のエビデンスとしてこれを使用しないように努めるべきであり，

可能であれば他の臨床情報と併用すべきである．

典型的には，「病原性の可能性が高い」と分類された変異体は，

問題の疾患の他の証拠と組み合わせた場合，

医療提供者が臨床的意思決定において分子検査情報を用いることができるという十分な証拠を有する．

例えば，出生前の状況では，超音波検査で重要な確認所見が示されたり，

出生後の症例では酵素検査，身体所見，画像検査などの他のデータが

決定的に意思決定を支援する裏付となったりする．しかしながら，

「病原性の可能性が高い」変異体に関する追加的証拠を得るためには，

上記のような可能な全ての追跡試験を実施することが推奨される．

なぜなら，これにより変異体を「病原性」として再分類することができるからである．

意義不明の変形(VUS)は臨床的意思決定に用いるべきではない．

変異型を「病原性」または「良性」に分類することを解決する努力を払うべきである．

変異型を再分類するこの努力が進められている間，

問題の疾患について患者をさらに観察することは賢明であろう．

おそらく良性とよばれる変異型は，例えばその変異型が罹患した家系員に分離しておらず，

複雑な遺伝パターンの可能性が低い場合，

医療提供者が他の情報と組み合わせても，

それが患者の疾患の原因ではないと結論づけることができるという十分な証拠を有する．

良性と呼ばれる変異型は，医療提供者がそれが患者の疾患の原因ではないと

結論づけることができるという十分な証拠を有する．

遺伝子検査のエビデンスがどのように用いられるかは，

臨床的背景および検査の適応にも依存する．

家族が胎児の治療や妊娠中絶などの回復不能な決定を検討している出生前診断の症例では，

行動をとる前に報告書や胎児超音波などの他の情報源からの証拠の重みを考慮する必要がある．

出生前の状況で遺伝学的検査の結果が唯一の証拠である場合，

「病原性の可能性が高い」と称される変異体を，家族に注意深く説明しなければならない．

したがって，患者カウンセリングおよび管理に役立つ変異型がどのように分類されるかについて

理解を得るために，医療提供者と臨床検査機関とのコミュニケーションを紹介することが重要である．

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