NIPTで検査できる全染色体(第1~8染色体

文責 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
東京でNIPT新型出生前診断/非侵襲的出生前検査)を提供している神宮外苑ミネルバクリニックです。このページではNIPTで検査できる全染色体異数性について、第1~第8番染色体までについてお書きしています。13/18/21番染色体以外のトリソミーは少ないながらも存在します。少ないから検査しなくていいとは同義ではありません。
染色体の数の異常がなぜ起こるのか?についてはこちらのページをご覧ください。

NIPTで全染色体を調べることができます。それぞれの症状などについてお伝えしたいと思います。

第1番染色体

モザイクのない完全トリソミーは、8細胞期(Watt et al. 1987) と、妊娠8-9週の発育不良卵 (Sanford Hanna et al. 1997)でのみ報告されています。

第2番染色体

モザイクで第2番染色体トリソミーを発症した2例が報告されています。
2例は羊水穿刺でFISHにより診断されています。
胎児は染色体異常に特徴的な奇形を示した:胆囊、囊胞腎、内反足の欠如、腸の不完全な固定、およびおそらく三染色体細胞の密度の局所差によると思われる非対称性であった(Robinsonら1997)。
症例は16か月齢の男性で、複雑な心臓欠損である脳梁の低形成、水腎症多発性小奇形および発育・精神遅滞を認めた(Sagoら、1997)。
トリソミー2に対する限局性胎盤モザイクは、子宮内発育遅延につながる可能性がある(Fryburg et al. 1992; Shaffer et al. 1996; Ariel et al. 1997)。

第3番染色体

モザイク現象を伴うまたは伴わない3トリソミーは、絨毛膜絨毛の細胞遺伝学的検査でときに認められ、これらの症例では通常胎盤に限局している(Guerneriら1989);DeLozier-Blanchet et al. 1995).
4例の全く異なる所見を有する患者が報告された:体重不足の新生児は、先天性緑内障、複雑な心臓奇形、右側の腎臓逆流、指の噛みつき、および乏しいニューロロジー状態を有していた。
バンド形成パターンを有する余分な染色体がリンパ球の100%で認められたが、線維芽細胞では認められなかった(Metaxotou et al.)。
1981).
症例は21歳女性で、Bartter症候群、右虹彩欠損症、右側足趾2/3症候群を主訴とした(De Keyserら1988).
リンパ球の大部分は過剰な染色体を含んでいたが、線維芽細胞は含まれていなかった。
精神遅滞の32歳の女性は多発性の小奇形を有し、過剰染色体はリンパ球の5%に存在した(Kuhnら、1987)。
4例目は2歳女性で、軽度の異常のみで、87%のリンパ球が過剰染色体を示した(Smithら、1988)。

第4番染色体

モザイクトリソミー4は、結果が得られる前に、複数の奇形のために流産した18週齢の雌胎児の羊膜細胞で報告された;従って、胎児組織は検査できなかった。
奇形の内訳は、シクロピア、小眼球症、囊胞性ヒグローマ、先天性心欠損、肛門閉鎖、手指の欠損であった。
4トリソミーも一連の自然流産で診断されているが、これらの妊娠はいずれも妊娠中期まで続いていなかった。
母体年齢が高齢であるため出生前診断したところ、羊水細胞にモザイクトリソミー4が認められた。
胎児血液検査では確認できなかったため、妊娠は満期まで運ばれた。
新生児女児は、VSD、母指欠損/形成不全、手指と足指の皮膚合指症を含む軽度な奇形があった。
1歳時、運動および精神発達は正常であった。
トリソミー細胞系は線維芽細胞で認められたが、出生後検査のリンパ球では認められなかった。
他の症例はこれまで報告されていない。

第5番染色体

羊水染色体検査で5トリソミーモザイクを繰り返し観察した(Casamassima et al.1989)。
胎児または新生児で確認できたのは1例のみであった(Penchaszadeh et al. 1988)。
この児は出生時にのみ診察され、成長して前耳介陥凹と心雑音を示した。
Reedら(1985)は4件を報告している
多発性先天性拘縮の男児
(関節拘縮)、心臓欠損、粘膜下口蓋裂、重度の近視、眼瞼下垂、軽度の奇形、低身長および精神遅滞。
リンパ球
染色体検査では正常核型であったが、線維芽細胞では25%の細胞にさらに5番染色体が認められた。
Sciorraら(1992)は別のこのような症例を報告している:羊水穿刺で5トリソミーモザイク症が検出された;39週で、低体重の男性新生児が分娩された。患者は軽度の奇形を示し、生後9か月で死亡した。線維芽細胞培養(1/5トリソミー中期)でモザイクトリソミー5が確認された。

第6番染色体

トリソミー報告なし

第7番染色体

完全型

線維芽細胞における非モザイクトリソミー7の2例の患者が報告された;それらの臨床的特徴は全て一致しなかった。
女児新生児は、羊水過少症奇形複合体の徴候(変形顔貌、低形成肺、内反足、股関節脱臼)、瘻孔を伴わない肛門閉鎖、右腎の左および多囊胞性異形成の欠如、閉鎖性尿道および腟、ならびに多発性背部および腰部椎骨奇形の徴候が認められ、2日後に死亡した(Yunis et al. 1979)。
さらなる異常所見は認められなかった。したがって、彼女の所見は、おそらく初期胚形成における単一の局所的欠損の結果であると思われる。
染色体異常がこのような単一の欠損の理由である可能性は低いため、7トリソミーが線維芽細胞の培養におけるクローン性突然変異として生じた可能性を考慮しなければならない。
調製の詳細および分析した有糸分裂の回数は示されなかった。
第2の患者は、周産期に死亡した男性で、幽門洞結節、前眼房奇形、外性器の男性であったが、子宮、血管およびその他の軽度の奇形が認められた(Turleauら1984).
7トリソミーは自然発生の妊娠初期流産でよくみられる(Boue and Boue 1978)。

モザイク

完全な7トリソミーとは対照的に、7トリソミーモザイクに関連する画像所見はなく、その存在はまだ疑わしい。
モザイクトリソミーで報告された6人の患者のうち5人は、線維芽細胞、リンパ球、すべてにおいて正常な46,XX/46,XYである。
(Hodes et al. 1981; Pflueger et al. 1984; Kahler et al. 1990; Jenkins et al. 1993; Verghese et al.
1999).
6例中2例に腎奇形が認められた:両側腎無形成、歯槽堤裂、羊水過少変形配列およびその他の軽微な奇形の女児(Pfluegerら)。
1984), 両側性囊胞性腎異形成の男児(Verp et al. 1987);2例は橈骨欠損であった(Hodes et al. 1981; Kahler et al. 1990)。
前者は出生前生存し、観察時15か月齢であった。
彼女は耳介前陥凹、難聴、口唇口蓋裂、非対称顔貌、斜頸、側弯、左心臓血管複合奇形、Sprengel奇形、左橈骨形成不全および母指欠損を示した(Hodesら、1981)。
1ヶ月齢の女児は、TAR症候群を思わせる橈骨形成不全と血栓減少症を合併した心室中隔欠損を有しており(Kahler et al. 1990)、4歳半の男性は、Dandy-Walkerバリアント、耳介前陥凹、PDAおよびVSD、斑状皮膚色素沈着過剰、多発性小奇形および精神遅滞(Verghese et al,1999))と橋および小脳虫部の形成不全を明らかにした。 症例は8歳の男性で、色素異常、口蓋垂裂、てんかんを伴う小奇形を認めた(Jenkinsら1993)。
要約すると、少なくとも3例の患者は、完全トリソミー7の1例と同様に、VATER関連の要素を明らかにした。
リンパ球におけるモザイクトリソミー7は、精神疾患の母娘においても報告されている;身体的奇形がないことから、これらの患者では構成的染色体異常の割合は考えにくい(De Bault and Halmi 1975)。
胎盤に限局したモザイクトリソミー7は、CVS検査での異常所見ではない(McKinleyら、1988)。

第8番染色体

完全型

妊娠初期の自然流産では、モザイク現象を伴わないトリソミー8が、おそらくC群トリソミーの中で最も頻度の高いものである(Boue and Boue 1978)。
1つの生きている個体(リンパ球および線維芽細胞: Lejeuneら、1969; lym phocyteおよび骨髄細胞: Toledoら)では、1つ以上の組織から単離された非モザイクトリソミーC(8)デモンが記載されているのはわずか2症例である。
1978).
しかし、8トリソミーモザイクでは、骨髄細胞はモザイクの分布でリンパ球に続く傾向があり、前者の場合、15個の線維芽細胞分裂中期のみがスコア化された。
3人目の患者は線維芽細胞のみが検査された(Moermanら、1979)
他の5例では、リンパ球のみが検査されたため、他の組織におけるモザイク現象が可能であり(8トリソミーモザイク現象を参照)、胎盤を含むすべての組織における非モザイクトリソミー8は、満期までの子宮内生存を可能にする条件ではない可能性もある。
患者は、モザイクトリソミー8の平均的な臨床像を明らかにし、特に重度のものではなかった;そのうちの2つは正常な知能であった(Sperber 1975; Jehanら、1979)。
8トリソミーモザイシスムの場合にも同様に認められなかった唯一の奇形形成は、尿膜管開存症であった(Toledoら1978).
単独患者で観察されたまれな奇形は、口蓋裂、回転異常および胆囊の欠如(Moermanら1979)、 回転異常症(Toledo et al.1979)、緑内障、視神経萎縮、過剰乳頭(Dallapiccola et al.1974)、足趾の4/5合指症(Sperber 1975)、母指低形成(Jehanet et al.1979)、双子宮(Saint-Rome et al.1972)。
8トリソミーモザイク症候群患者の余分な染色体は主に有糸分裂不分離に由来するが、8トリソミーによる自然流産は主に母系の減数分裂不分離によるものである(James and Ja cobs 1996)。

モザイク

モザイクトリソミー8はかなり一般的な染色体異常であり、臨床像はほとんど明瞭であり、大多数の症例で困難を伴う臨床診断が可能である。
患者出生時の親の年齢は増加しており(父親32.3歳、母親28.6歳)、症例の一部で異常な減数分裂起源を示している。
これまでに報告された患者の3/4以上(約120)は男性であったが、確認バイアスを引き起こすような顕著な性器形成不全や奇形は認められなかった。
子宮内発育遅延は羽毛ではない(平均出生体重3450g)。
特に特徴的なのは、以下の組み合わせである:
正常または進行した増殖、複数の放射線学的脊椎の異常(追加を含む)
椎骨、半椎骨、蝶形椎骨、脊椎二分背肋骨、潜在性肋骨(広背肋骨を含む)、第1肋骨のギャップ、
Kowlowskiら1988は、2つの診断的特徴として、腸骨翼の狭小化と低形成、膝蓋骨の欠如または形成不全、深い縦足底溝(および分娩早期の手掌溝)、股関節、膝関節、指節間関節の複数の関節における運動制限、拘縮およびハンマー趾;脳梁の欠如;中等度の精神遅滞(Riccardi 1977)のみである。
顔は表情が少なく、突出した前額、下垂した眼瞼裂、軽度の高眼瞼症、斜視、くぼんだ橋を持つ粗い(「洋ナシ型」)鼻、外転して太い下唇、小さな下顎、高口蓋、大きな、低位で不整形の耳で、下部らせん部分が突出している、短い首。
体幹は比較的細長で、肩や骨盤は狭く、腸骨は形成不全、乳頭間隙が広く、後側弯症と著明な腰椎前弯、気管分岐部および/または漏斗胸、鼠径ヘルニアを伴い、男性では性器形成不全を伴う。
さらに乳頭、心筋症、足指の2/3近位合指症が時々観察された。

腫瘍、特に血液系との関連については議論の余地がある(Riccardiら、1978)。
以下の腫瘍
単一の患者で報告されている:腎芽腫
(Niss and Passarge 1976; Nakamura et al.
1985), 平滑筋肉腫(Lessick et al. 1990)、縦隔胚細胞腫瘍(Toyofuku et al.
1987), 貧血とその後の白血病(Gafterら1976)

8トリソミーは、様々な血液疾患における骨髄染色体でよくみられる所見である。
患者の約1/5は(ほとんどが軽度の)先天性心臓欠損(約10分の1の心室中隔欠損を含む)を有し、1/15は口蓋裂を有する;口蓋裂を伴うまたは伴わない口唇裂は明らかにまれである。
腎奇形は、少なくとも2回目の症例では発症しやすく、ほとんどは尿管閉塞による水腎症であるが、馬蹄腎、片腎の欠如、単発または多発性の腎囊胞、腎異形成および二分骨盤も観察された。
多くの患者は脳室の軽度の拡張を示し、大部分は脳梁の無形成または低形成と関連している;他の脳奇形、例えば、中脳水道狭窄、大脳鎌異常および小脳の低形成ははるかに稀である;しかし、患者の大多数は神経放射線学的検査を受けなかった。
少数の症例では、様々な眼の異常(小眼球症、虹彩、脈絡膜およびまれに網膜欠損、緑内障、角膜または水晶体の混濁、視神経萎縮; Riccardiら、1970; Riitzlerら、1974;中村ら、1985)が認められる。

正常知能が繰り返し観察された(Giraud et al.1975; Theilgaard et al.)。

全患者の1/10が最初の2年間に死亡した
生命予後を規定するのは心臓の症状。

トリソミー中期の割合は、臨床像の重症度、大奇形の発生率または精神遅滞の程度とは明らかな相関を示さず、年齢とともに減少する傾向にある。
高齢患者では、ときに線維芽細胞培養でのみ異数性を証明できる(Schinzel et al. 1974; Niss and Passarge 1976)。
ある組織では完全に三染色体性であり、別の組織ではモザイクまたは真正倍数体である患者が存在し、別の組織では検査したすべての組織でモザイク性を示す患者が存在する。
線維芽細胞培養を開始するために、または一次検査が正常な核型である場合に多数の分裂中期を検査するために、臨床像を記録することが重要である。
一部の症例は、最初に9トリソミーまたは10トリソミーと誤診されている(例えば、De Michelenaら、1992)。

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