NIPTで検査できる全染色体(第9~16染色体)

文責 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
NIPT(非侵襲的出生前検査)を扱っている施設はたくさんあります.しかし,説明がなされず,検査についてきちんと理解せずに検査を受ける方も大勢います。大事な赤ちゃんの検査,きちんと理解してから受けませんか?遺伝の専門ミネルバクリニックがNIPTで検査できる染色体の数の異常(異数性)による疾患ついてご説明します.染色体の数の異常がなぜ起こるのか?についてはこちらのページをご覧ください。

NIPTで全染色体を調べることができます。それぞれの症状などについてお伝えしたいと思います。

第1~8番染色体についてはこちら

第9番染色体

完全型

dup(9p)と明確に異なる特徴的な臨床パターンは、多く知られています。 *dup は重複を意味します。9pは9番染色体の短腕を意味します。
明らかなモザイク現象のない20例以上が報告されています。
発端者の出生時の平均親年齢は軽度に増加し、父親と母親の両方で30歳であった。
平均出生体重は約2.000gであった。
妊娠はしばしば出血と胎動の減少を合併していた。
小頭症は通常、出生時に存在する(平均頭囲31cm)
形態異常のパターンには以下が含まれる:
円頭、広い頭蓋縫合、狭いこめかみと立ち上がった眼瞼裂を伴う傾斜前頭、狭いまぶた、深い眼瞼、突出した橋、短い根と小さい、肉質の先端、スリット状の鼻孔、後下唇に突出した突出した上唇、重度の小顎症、低位および低位回転、不整形、不整形の耳;狭い胸部、後弯および/または側弯、男性生殖器の形成不全、股関節、膝関節および肘の先天性脱臼;屈曲位で母指内転、足位置異常および足趾の形成不全を伴う狭く長い手指、足位置異常は2~5の足趾の形成不全にある。
奇形は比較的頻度が高い:
複雑な先天性心臓欠損が症例の約2/3に、腎奇形(大部分は後部尿道弁による多発性囊胞腎および/または水腎症)が約1/2に、脳奇形(特に第4脳室の囊胞性拡張およびその後の小脳の正中線癒合の欠如)が続発する;
腸管水頭症も約1/2に起こる。
頻度は低いが、小眼球症、口蓋裂、口唇口蓋裂、肺分節aの減少、腸回転異常、および椎骨奇形がある。
ダンディ・ウォーカー脳奇形(FeingoldとAtkins 1973; Delicadoら1985),
小頭症(Frohlich 1980)、
脳梁欠損(Mantagos et al. 1981; Benacerraf et al. 1992)、
錐体形成不全(Benacerraf et al. 1992)
透明中隔形成不全(Golden and Schoene 1993)、
全前脳症(Lam et al. 1998),
cloudy comeae (Frohlich 1980; Williams et al. 1985; Benacerraf et al. 1992)、
融合眼瞼を伴う無眼球症(Chitayat et al. 1995)、
虹彩欠損(Mantagos et al. 1981)
網膜異形成を伴う(Benacerraf et al.1992)、
視神経の低形成(Frohlich 1980; Benacerraf et al.1992)
耳道欠損(Chitayatら 1995)
舌および脈絡肛門閉鎖の欠如(Lamら1998)
胸腺の低形成(Delicadoら1985)
胸腺欠損(Golden and Schoene 1993)、
肺分節欠損(Wil liams et al. 1985)、
過剰肋骨(Delicado et al.1985, Taslini and Glass 1990; Golden and Schoene 1993)、
横隔膜低形成(Frohlich 1980)、
腸回転異常症(Frohlich 1980;Chitayat et al. 1995; Lam et al. 1998)、
胆道閉鎖症を伴う胆囊の欠如・低形成(Delicado et al. 1985; Chitayat et al. 1995),
腸閉鎖(Benacerraf et al. 1992)、
肛門閉鎖(Delicado et al. 1985)、
肛門前方留置(Anner and Sedin 1981)、
潜在性二分脊椎およびその他の椎骨奇形(Sutherland et al.
1976), 仙骨の欠如(Delicadoら)
1985), 腰髄膜脊髄瘤(Frohlich 1980);Benacerraf et al. 1992; Golden and Schoene1993),
囊胞性卵巣(Juberg et al.1970)、
副腎低形成(Francke et al.1975; Delicado et al.1985),
脛骨の形成不全、腓骨、足根骨、中足骨および足趾の欠如(FeingoldおよびAtkins 1973)、
上腕骨および大腿骨の形成不全(Marinoら、1989)、
腓骨の欠如(Sutherlandら)を伴う片足の重度の整復1976),
母指の欠如(Pfeiffer and Miiller 1984)、
前腕低形成を伴う片手の欠如(Chitayat et al. 1995)

ほとんどの症例は、重度の周産期仮死、発育不全、重度の神経学的欠損および重度の発育および精神遅滞に罹患していた。
生後4カ月で生存した1例(Pfeiffer and Muller 1984)を除き、全例が生後数時間から数週間の間に死亡した。
生後8時間および2時間に死亡した重度の罹患した2頭の新生児は、リンパ球および線維芽細胞培養の両方で非モザイクトリソミー9を有していた(Mantagosら1981);他のほとんどの症例では、1つの細胞系のみが検査された。
Jubergら(1970)の場合、余分な染色体がNo.9であることを実証するためのGバンド法は適用されなかったが、臨床的特徴はこの指定に疑いを残さない。
絨毛検査からの非モザイクトリソミー9の所見でさえ、必ずしも胎児の核型を表しているわけではないため、慎重に考慮する必要がある(Appelmanら、1991)。
今日では、重度の先天性奇形のため、症例の大部分は異常な超音波所見に続いて出生前に検出される。

モザイク

モザイクトリソミー9の40人以上の患者の臨床像は、完全型のそれよりも明らかに軽度であった。
完全型にほとんどが似ており、dup (9p)症候群も似ている。
同様に、モザイクトリソミー9の症例で認められた全ての奇形も記載されていたが、 非モザイクトリソミーでは頻度が高い。
患者の4分の3は女性であった。

症例の1/2は観察期間中に死亡し、9歳で最長齢であった(Haslamら1973; Schinzel et al. 1974 and p.c.).
大部分が精神的に遅滞していて、最も年長の精神年齢は2歳であった(Frydman et al. 1981)。
しかし、18ヵ月齢と21ヵ月齢の2例は、発育が中等度に遅延するのみであった(Sanetoら1998)。
例外として、奇形がほとんどない2歳の少女(IQ = 126)がこれまでに正常に発達した(Frydman et al.1981)。
いくつかの症例が出生前染色体検査で検出され、高齢の母親の年齢または異常な超音波所見のどちらかを通して促された(Sauraら1995).
約3/4例に心奇形、1/2例に腎・脳奇形、1/4例に小眼球症が認められた。

第10番染色体

完全型

出生前に発見された15週目の胎児は、左口唇裂および口蓋裂、肺分節欠損、腸回転異常、右腎の欠如、右母指の重複および足指の2/3合指症を含む多数の奇形を示した。分析した羊水および胎児皮膚の分裂中期はすべてトリソミーであった。
Farrell SA, Lam SC, Fan YS Prenat Diagn 14: 463-467 (1994).

モザイク

詳細に報告された2例はモザイクトリソミー8を思わせるものであった(Higurashiら1969; Nakagomeら1973; Vianelloら1978)。
彼らの細胞遺伝学的記録は後者を除外するには納得できない。
別の症例は抄録(Qazi et al. 1976)で簡単にしか報告されておらず、別の患者は明らかに結節性硬化症であった(Simon et al. 1979)。
真の10トリソミーモザイクを有するわずかな証拠以上を有する唯一の症例は、水腫、肝臓の欠如、多発性の異形性の特徴および発育遅延を伴う15か月齢の胚であり、絨毛膜、臍帯および胎児の線維芽細胞からの分裂中期の約1/2はトリソミーであった(Knoblauchら1999)。

第11番染色体

完全型

報告なし

モザイク

トリソミー11のモザイクが双子女児で1例報告されているのみです。Wilmot PL.et. al.: Trisomy 11: a severely disruptive influ
ence. Am J Hum Genet 35: 162A (1983).

第12番染色体

完全型

報告なし

モザイク

症例は36歳の精神遅滞女性で、不連続な顔面異形と筋硬直、無反射、歩行時に少数の数関節の伸展制限、血液有糸分裂で追加の染色体を認め、No.12と解釈した。
80の皮膚線維芽細胞の有糸分裂はすべて46,XXであった。
全体的な臨床パターンは、常染色体異常の性質が高いわけではない(Patilら、1983)。
不妊ではあるが表現型は正常な男性(Richerら、1977)と、ASDでおそらく知能が正常と思われる7歳の短くやや異形の女児(Eng lishら、1994)におけるモザイクトリソミー12の症例も疑わしい。
12トリソミーモザイクは、絨毛検査からの細胞遺伝学的検査で特に観察され、ときに羊水細胞で観察された(PetrellaおよびHirschhom 1990; Wyandtら)。
これまでのところ12トリソミーモザイクに特徴的な臨床パターンはない。

第14番染色体

完全型

14トリソミーは自然流産でよく知られている。
Robertsonian 14;14の転座の少数のキャリアが報告されている。
完全な非モザイクトリソミー14の1つの可能性のある症例が、McDermott and Cross (1979)によって簡単に言及された。
児は10週早産で、周産期に死亡した。
胸腰部髄膜瘤、馬蹄腎、とう骨および母指の欠如、口唇裂および心室中隔欠損を含む多くの先天性奇形を明らかにした。

モザイク

約20人の患者が報告され、2/3人の女性と1/3人の男性は、異なる組織で1~98%の範囲の異数体中期の発生率を示した。
3つの場合、異数体系統はiを含んでいた(14q) 染色体(Turleau et al. 1980; Jenkins et al. 1981; Cheung et al. 1988)で、1例では14; 15の転座染色体に由来していた(Jenkins et al. 1981)。
さらに1例は、正常な46,XX細胞系と母性遺伝性の不均衡14; 15転座の間のモザイクであった(Fujimoto et al.1985)。
患者の臨床像は全く異なり、トリソミー細胞の割合が高い症例では異常がより重度であった。
いくつかの異形は繰り返し起こるが(例えば、耳が低い、前額が突出している、眼瞼前弯症、鼻梁が広い、下顎が小さい、頸が短い)、軽度の奇形のパターンは認められない。先天性奇形の発生率は著しく高い。
15/18例にファロー四徴症および類似の心奇形が認められ、欠損の種類が判明した3例を除く全例でsimilar defectが認められ、6/18例に口蓋裂が認められた。
その他いろいろ報告されています。

第15番染色体

完全型

生後4日で死亡した男児のリンパ球のすべてで第15番染色体のサイズとバンドパターンの付加が認められた。
頸部の水疱形成、低形成肺および右鎖骨、重複する心臓欠損、肛門の前方留置、数関節の脱臼、内反足、多発性肋骨および椎骨奇形および合指症を含む多発奇形を明らかにした(Coldwellら、1981)。
15トリソミーは自然流産では珍しくないが、ロバートソン転座からのヒトで生児があることは知られていない。

モザイク

これまでのところ、モザイクトリソミー15と関連する明確な表現型はない。
様々な割合の三染色体細胞が妊娠24週未満の胎児5例および満期新生児2例で測定した(LahdetieおよびLakkala 1992; Biihlerら1996).
一貫して、または少なくとも反復して観察された所見は以下の通りであった:出生前超音波所見の異常、短頭症、過眼瞼症、前捻鼻孔を伴う平坦な鼻、小さな下顎骨、狭い胸郭; AVSD、左心低形成、口蓋裂。
さらに主な奇形としては、肺低形成、腸回転異常、Meckel憩室、水腎症および腎重複(Gimelliら、1983)、多脾症および副腎低形成(Bennettら、1992)、PDA、僧帽弁閉鎖症(LahdetieおよびLakkala、1992)、肋骨欠損および足裂(Biihlerら、1996)、右室低形成(Zaslavら、1998)、大奇形の欠如(Markovicら、1996)などがあった。
一方、新生児は13日齢で死亡し(Lahtedie and Lakkala 1992)、もう一方はリンパ球中のトリソミー細胞がわずか2%であり、2年以上生存した(Biihler et al. 1996)。
15モザイク現象は減数分裂に由来することから、出生前診断が行われる妊娠段階(16週以降)までは、しばしば三染色体細胞の発生率が高い減数分裂起源はほとんど生存しないことが示されている(EUCROMIC 1999)。

第16番染色体

完全型

16トリソミーは自然流産で最も頻度の高い常染色体トリソミーであり、染色体異常早期自然流産全体の15%を占め、自然流産では常染色体トリソミーの30%を占める(BoueおよびBoue 1978;Benn 1998)。
流産の大半はる8週間と15週間の間に起こる。
胚はごくわずかに脱毛しているか、空の袋がある。
事実上、すべての余分な染色体は、特にセントロメア周辺の組換えの減少を伴う母系の減数分裂不分離によるものである(Hassoldら1995).
ほとんどの妊娠は12週目までに終わり、母体の片親性ダイソミーUPD16に減少するのは10%前後であり、その他の妊娠ではトリソミーまたはモザイクトリソミーが胎盤に限局している可能性がある。
これらの胎盤は胎児の成長を阻害し、その結果、成長不全と胎児の頻繁な死滅の両方をもたらす(Wolstenholme 1995)。
「16トリソミー」を伴う新生児の以前の報告は、後のバンド研究では確認できず、これらの症例のほとんどは、種々の構造異常を表している可能性が高い。例えば、1例(Tay lor 1971)ではdup (9) (pter^q21)である。
長腕単独の重複はすでに致死的な状態であるため、染色体全体のトリソミーは妊娠初期に致死的になると考えられる。
最近、17週齢まで生存した非モザイク三染色体胎児が観察された;この胎児は肛門閉鎖、おそらく非機能性多発性囊胞腎、およびVSD を呈した。(Cusickら1995).
別の例は32週齢の胎児で、胎児の血液、皮膚、脳および絨毛膜絨毛から非モザイクトリソミー16が検出された。
胎児は35週で死産し、閉鎖性多発奇形(口蓋裂、肺分節欠損、心奇形、横隔膜ヘルニア、肛門閉鎖、腎囊胞)を認めた。
流産した16胎児の大多数のトリソミーとは対照的に、余分な染色体の起源は父性減数分裂であった(Yanceyら1996)。
最近の過去において、非モザイクトリソミー16は絨毛核型で繰り返し見出され、その後羊水細胞培養および胎児細胞には存在しないことが示された。
これらの症例の少数では、この所見は吸収された双生児によって説明できる。(Tharapelら1989)

モザイク

モザイクトリソミー16は胎盤に限局した所見である可能性がある(Wolsten holme 1995; Benn 1998)。
それにもかかわらず、これらの胎児は子宮内発育遅延を示し、例えばVSD (Astnerら、1998)のような更なる知見を有するかもしれない。
流産胎児1例では、生殖腺のFISHによりモザイク現象が検出された(Stavropoulosら1998).
胎児または新生児に確認されたモザイクトリソミーは17例で報告された。
頻度の高い所見には、低出生体重、先天性心臓欠損、特にVSD、低形成などがある
乳頭、先天性非対称性、単一手掌しわ、足趾の2/3合指症、早産および出生前または出生後の早期死亡の傾向、および生存者の精神遅滞。
同一患者におけるさらなる所見:脳梁の無形成、水頭症および多脾症(San chez et al. 1997)、緑内障、欠損症、混濁角膜、耳介前陥凹、喉頭およびブロン顎奇形(Gilbertson et al. 1990)、肺低形成および分節欠損(Devi et al.1993), メッケル憩室と重複尿管(Garber et al.1994)、馬蹄腎(Hsu et al.1998), 肛門前方留置(Hsuら1998), 尿道下裂(Fletcher et al. 1994)、低形成母指(Hsu et al. 1998)、胸腺低形成および中断された大動脈弓、したがって特徴としてはDiGeorge症候群を示唆する(Greallyら1996).
この後者の患者は、5歳時に最後に検査され、これまでのところ最も高齢の報告例であるが、他の2人の患者は2年を超えて生存した(Hajianpourら、1992; Fletcherら、1994)。

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