インヒビンとアクチビンとは？FSHを調節する2つのホルモンの働きと臨床での意味

不妊治療で測るインヒビンB、妊婦さんのクアトロテストに入っているインヒビンA、そして肺の血圧の病気や貧血に使われる新しい注射薬。一見まったく別々に見えるこれらは、すべてインヒビンとアクチビンという一組のホルモンから説明できます。ですからこの2つを一度理解しておくと、卵巣・精巣・胎盤・骨髄という離れた場所の話が1本の線でつながり、検査結果の意味も格段に読み取りやすくなります。本記事では、その分子のしくみから検査値の読み方までを、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. インヒビンとアクチビンとは ─ FSHの「ブレーキ」と「アクセル」

アクチビンは下垂体に働いてFSHを増やす「アクセル」、インヒビンはそれを打ち消す「ブレーキ」です。2つは別々のホルモンというより、同じ部品を共有した表と裏の関係にあります。

名前はそのまま働きに由来します。inhibit（抑える）からインヒビン、activate（活性化する）からアクチビンです。もともとは「卵胞液のなかに、下垂体からのFSH分泌を抑える物質があるらしい」という古くからの予想を確かめる過程で発見されました。精製作業のなかで、FSHを抑える分子（インヒビン）と、逆にFSHを増やしてしまう分子（アクチビン）が同時に見つかった、という経緯があります。ですから両者は最初から一組で理解されるべき分子です。

産生する細胞もはっきりしています。女性では卵胞のなかで卵子を取り囲む顆粒膜細胞、男性では精細管のなかで精子のもとになる細胞を支えるセルトリ細胞です。どちらも「生殖細胞のお世話をする側の細胞」で、その細胞がどれだけ元気に働いているかが、血液中のインヒビン濃度としてそのまま外に出てきます。血液検査でインヒビンを測る意義は、まさにここにあります。

下垂体から出るFSHとLHをまとめて性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）と呼びます。視床下部からのGnRHが下垂体を叩き、下垂体から出たFSHが卵巣や精巣を働かせ、その返事として性腺からインヒビンが戻ってきてFSHを抑える。この往復が、いわゆる視床下部─下垂体─性腺軸のネガティブフィードバックです。エストラジオールによるフィードバックが「ステロイドホルモンによる調節」であるのに対し、インヒビンは「タンパク質による調節」であり、両者は別の情報を運んでいます。

もうひとつ押さえておきたいのは、この関係が一方通行ではないという点です。FSHは卵胞を育てるホルモンですが、育った卵胞の顆粒膜細胞がインヒビンをつくるのですから、FSHはインヒビンの産生を促す側でもあります。つまり両者は「FSHが増える→卵胞が育つ→インヒビンが増える→FSHが減る」という追いかけっこの関係にあり、片方だけを見ても動きは説明できません。血液検査でFSHとインヒビンを同時に測るのは、この往復のどの局面にいるのかを知るためです。値が高い低いではなく、2つの数値の組み合わせで読むのが基本になります。

インヒビンが臨床で使えるようになったのは、実は比較的最近のことです。長いあいだ、血液中のインヒビンを測ろうとすると、活性を持たないαサブユニット単独の断片まで一緒に拾ってしまい、数値の意味が定まりませんでした。1990年代半ばに、2個組みになった活性型だけを見分けられる測定法が開発されて初めて、インヒビンAとインヒビンBを別々に、しかも意味のある形で測れるようになりました。この記事で紹介する周期のなかの動きや妊娠中の変化も、その測定法があってはじめて描けたものです。ホルモンの生物学がどこまで進むかは、測る技術が決めてしまうところがあります。

ここで大切なのは、インヒビンは「自分専用の受容体を持たないホルモン」だという点です。多くのホルモンは自分専用の受け皿に結合して細胞に指令を出しますが、インヒビンはアクチビンが使う受容体に先回りして座り込み、アクチビンを締め出すことで結果的にFSHを下げます。いわば、鍵穴を塞ぐタイプの拮抗薬です。このほかにも、フォリスタチンのようにアクチビンを直接くるんで不活性化する分子や、受容体に結合しても活性化しないアクチビンCのような分子が知られており、アクチビンの効き目は何重にも調節されています[1]。

2. 分子のかたち ─ βサブユニットの取り合いで2つの顔が決まる

インヒビンとアクチビンは、同じβサブユニットという部品を取り合ってできます。αが付けばインヒビン、βどうしが組めばアクチビンになり、どちらが多くできるかは細胞内の部品の比率で決まります。

部品は3種類だけです。αサブユニット（INHA遺伝子がつくります）、βAサブユニット（INHBA遺伝子）、βBサブユニット（INHBB遺伝子）。この3つの組み合わせで、次のように分子の名前が決まります。α＋βAならインヒビンA、α＋βBならインヒビンB、βA＋βAならアクチビンA、βB＋βBならアクチビンB、βA＋βBならアクチビンABです。2本のサブユニットはジスルフィド結合という硫黄どうしの橋で強く結ばれており、この橋が外れると活性を失います。

この「部品の取り合い」は、生体にとって非常に効率のよい設計です。卵巣ではαサブユニットの転写産物がβサブユニットを大きく上回っているため、βは優先的にαと結合してインヒビンになります。結果として、アクチビンが過剰につくられることが自動的に抑えられます。逆に言えば、αの産生が落ちる状況では余ったβどうしが組んでアクチビンが増えるため、αサブユニットの量そのものが、ブレーキとアクセルの配分を決めるスイッチになっているのです。

つくられ方にも特徴があります。どちらのサブユニットも、最初は前半分に「プロドメイン」という一時的な部品を付けた大きな前駆体として合成されます。プロドメインは折りたたみとジスルフィド結合の形成を助ける付き添い役で、正しい形になったあとにフリンなどの酵素がRXXRという決まった配列を切って外します。ところがインヒビンのαサブユニットには、この一族では珍しく2つ目の切断部位（site 2）があることが分かっています。ここが切れると43個のアミノ酸からなる「proαペプチド」が遊離します[2]。

このproαペプチドは、単なる切れ端ではありません。研究では、site 2（Arg56-Arg61）の切断を止めるとインヒビンAもインヒビンBも産生量が落ちること、遊離したproαペプチドは成熟した30 kDaのインヒビンに解離定数86 nMという強さで結合する一方、アクチビンにはまったく結合しないことが示されました。さらに、このペプチドが結合する場所はαサブユニットのArg341-Thr354で、これは後で出てくる共受容体ベータグリカンの結合面とぴったり重なります。実際、proαペプチドがあるとインヒビンAのベータグリカン結合はIC50 131 nMで、続いて起こるII型受容体の隔離はIC50 156 nMで妨げられました[2]。つまりインヒビンは、自分の切れ端によって自分の効き目にも上限をかけているということになります。

アクチビン側の分子にも特徴があります。この一族のタンパク質は、複数のシステインが規則正しく結ばれた「システインノット」という結び目構造を共有しており、これが二量体の形を安定させる土台になっています。そのうえでアクチビンAは、折りたたまれた状態と広がった状態のあいだで動ける柔らかさを持つことが分かっています。II型受容体に結合すると分子の形が変わり、それによってI型受容体がはまる面が表に出てきます。つまり「II型が先、I型が後」という順序は偶然ではなく、分子の形の変化そのものによって保証されているのです。この順序が守られているからこそ、インヒビンのようにII型だけを占領する分子が、シグナルを途中で止めるという芸当ができます。

3. 受容体と共受容体 ─ 「効き方」を決める3つ目の分子

アクチビンはII型受容体に結合してI型受容体を呼び寄せ、Smadという伝令を動かします。インヒビンは同じII型受容体に座るだけですが、単独では力が弱く、共受容体という3つ目の分子があって初めて強いブレーキになります。

まずアクチビン側の流れを追いましょう。アクチビンは細胞膜のII型受容体（ActRIIAまたはActRIIB）に高い親和性で結合します。II型受容体はセリン・スレオニンキナーゼという酵素の一種で、結合が起きるとI型受容体（ALK4、場合によりALK7）を引き寄せてリン酸化し、活性化させます。活性化したI型受容体は細胞質のSmad2とSmad3をリン酸化し、リン酸化されたSmad2/3はSmad4と組んで核へ移動し、標的遺伝子の転写を変えます。これがTGF-βシグナル伝達経路の基本形で、伝令役の中心にいるのがSMAD3遺伝子がつくるタンパク質です。

インヒビンも同じII型受容体に結合できますが、決定的な違いがあります。インヒビンはI型受容体を呼び寄せられないのです。呼び寄せられないということは、リン酸化の連鎖が始まらないということですから、受容体は「ふさがれたまま何も起きない」状態になります。ここまでは単純な席取り合戦なのですが、問題は親和性です。インヒビンAのII型受容体への親和性はアクチビンAに比べて2〜10倍低く、単純な競合だけでは、実際の生体で観察されるほど強くアクチビンを抑えられません[3]。

この矛盾を解いたのが共受容体の発見でした。2000年、III型TGF-β受容体であるベータグリカン（TGFBR3）がインヒビンに高い親和性で結合し、ActRIIとともに働くことでアクチビンシグナルを機能的に打ち消せることが報告されました[4]。数字で見ると分かりやすく、ベータグリカン単独ではインヒビンAをKi 600 pMで結合しますが、ActRIIAが共存すると約200 pMまで親和性が上がります。しかもこうしてできた三者複合体は、大過剰のアクチビンAを加えても壊れません[3]。ブレーキが「かかったまま固定される」わけです。

ところが、ここに長く残っていた謎がありました。ベータグリカンはインヒビンAの共受容体としてはうまく説明できるのに、インヒビンBについては説明しきれなかったのです。この空白を埋めたのが2021年に報告されたTGFBR3Lという分子です。TGFBR3Lはマウスでもヒトでも下垂体のゴナドトロープ（FSHとLHをつくる細胞）だけに発現する膜タンパク質で、インヒビンBに高い親和性と特異性で結合します。TGFBR3Lを欠いた雌マウスではFSHが上昇し、卵胞発育が進み、産仔数まで増えました[5]。インヒビンAとインヒビンBは、それぞれ別の共受容体を使う別系統のブレーキだったということになります。

なお、この分野には知っておくべき「訂正の歴史」があります。2000年前後には、下垂体から精製されたInhBP/p120というタンパク質がインヒビンB特異的な受容体ではないかと期待されました。しかし追試では、この分子は標準的な結合実験でインヒビンAにもインヒビンBにも結合せず、細胞内シグナルも出せないことが分かりました[3]。その後、InhBP/p120の正体はIGSF1という別の役割を持つ分子であり、インヒビン作用ではなく甲状腺の中枢性調節に関わることが明らかになっています。同時に、ベータグリカンについても「両方のインヒビンに結合はするが、下垂体で必須の共受容体として働くのはインヒビンAに対してだけ」と整理し直されました[6]。古い教科書や解説には旧説がそのまま残っていることがあるため、注意が必要な箇所です。

4. 下垂体でのFSH制御 ─ SmadとFOXL2が組んで初めてスイッチが入る

FSHの量を決めているのは、FSHのβ鎖をつくる遺伝子の転写です。アクチビンが動かすSmadと、ゴナドトロープに特徴的な転写因子FOXL2が同じ場所で手を組んだときに、この遺伝子は強く動きます。

FSHとLHは、共通のαサブユニットと、それぞれ固有のβサブユニットからできています。このうちFSHのβ鎖遺伝子（Fshb）の転写が、FSH産生全体の律速段階です。つまりFSHが増えるか減るかは、ほとんどこの遺伝子のスイッチの入り具合で決まります。アクチビン刺激によって核へ入ったSmad3・Smad4の複合体は、Fshbプロモーターの決まった配列に結合しますが、それだけでは十分な力になりません。同じプロモーター上にはFOXL2遺伝子がつくる転写因子の結合部位が隣り合って並んでおり、Smad4とFOXL2が物理的に会合して大きな複合体をつくることで、転写活性化が相乗的に高まります。

この「2つ揃って初めて強く効く」という設計には意味があります。アクチビン自体はほとんどの組織にありふれた分子ですが、FOXL2はゴナドトロープや卵巣の顆粒膜細胞といった限られた細胞にしかありません。そのため、全身にあるアクチビンの信号が、FSHの産生という特定の結果に結びつくのは下垂体だけになります。細胞ごとの個性は、ホルモンの側ではなく受け手の転写因子の顔ぶれで決まる、という良い例です。

ブレーキ側の感度も、固定されたものではありません。インヒビンB専用の共受容体TGFBR3Lの発現は、ゴナドトロープの分化を司るSF-1／NR5A1遺伝子によって支えられており、さらに視床下部からのGnRHパルスに応じてEGR1という転写因子がプロモーターに結合し、発現を押し上げることが報告されています[7]。GnRHのパルス頻度は月経周期のなかで変化しますから、周期の局面によって下垂体がインヒビンBに対してどれくらい敏感になるかも変わることになります。ブレーキの踏み込み量だけでなく、ブレーキの効き具合そのものが調整されているわけです。

なお、下垂体で働くアクチビンは血流に乗って遠くから来るものだけではありません。ゴナドトロープの周囲の細胞が自分でアクチビンBをつくって近くに放しており、これがFshb転写の土台になっています。血液中のインヒビンは、この局所のアクチビンを狙って打ち消しに来る、というイメージが実態に近いといえます。FSHが受け取る信号の源が「近くの分泌」と「遠くからのホルモン」の二重構造になっていることは、卵巣の状態が細やかにFSHへ反映される理由のひとつです。ちなみにFSHの受け手側であるFSHR遺伝子に変化があると、FSHが十分に出ていても卵巣が反応できず、逆にFSHが高いまま卵胞が育たない状態になります。

この仕組みを知っておくと、不妊治療での採血結果も読みやすくなります。体外受精の卵巣刺激では、FSH製剤を体の外から補います。すると、下垂体が自前で出すFSHの量に対して働いていたインヒビンのブレーキは、外から入ってくる分には効きません。刺激周期のインヒビン値は、自然周期のものとは意味が変わるということです。実際、刺激周期では多数の卵胞が同時に育つため、インヒビンの血中濃度は自然周期よりも高くなります。値そのものよりも「どういう条件で測った値か」が重要になるのは、このためです。

5. 月経周期の主役交代 ─ インヒビンBからインヒビンAへ

月経周期の前半はインヒビンB、排卵後はインヒビンAが主役です。この交代が、育てる卵胞を1個に絞り込むための仕組みになっています。

2種類のインヒビンを別々に測れる測定法ができたことで、周期を通じた動きが正確に描けるようになりました。報告によると、血中インヒビンBは卵胞期の初めに急速に上昇し、周期のはざまでFSHが上がった翌日に85.2±9.6 pg/mLというピークをつけ、その後は卵胞期の残りを通じて下がっていきます。排卵をまたいでLHサージの2日後に133.6±31.2 pg/mLの短い山がもう一度現れ、以後の黄体期は20 pg/mL未満の低値が続きます。これに対しインヒビンAは卵胞期初期には低く、排卵前後から上昇して黄体期中期に最大となりました[8]。前半はB、後半はAという役割分担がはっきり出ています。

同じ研究では、卵胞液中のインヒビンBが血中の20〜200倍という高濃度であり、卵胞期初期の卵胞から採った液でもっとも高いことも示されました[8]。これは、インヒビンBが「小さな育ちかけの卵胞がたくさんある時期に、その総量として血中に現れる指標」であることを意味します。逆にインヒビンAは、排卵する1個の大きな卵胞と、その後の黄体という「選ばれた側」から出るホルモンです。

ヒトで通常1個しか排卵が起こらないのは、この「FSHをわざと下げる」仕組みのおかげです。FSHには卵胞が生き残るための最低ラインがあり、インヒビンBによってFSHがそのラインの近くまで下げられると、感受性のもっとも高い卵胞だけが残り、ほかは閉鎖していきます。ですからインヒビンは「卵胞を減らす悪者」ではなく、1個を確実に育てるための選抜装置です。逆にこのブレーキが弱い状態が続けば、複数の卵胞が同時に育ちやすくなります。二卵性双胎が起こる背景のひとつも、この選抜のゆるみとして理解できます。

黄体期に主役となったインヒビンAは、妊娠が成立するとそのまま役目を終えるわけではありません。妊娠初期には黄体が引き続きインヒビンAを出し、やがて胎盤が育ってくると供給源が黄体から胎盤へと引き継がれます。妊娠していない周期では黄体が退縮してインヒビンAが下がり、ブレーキが外れてFSHが上がることで次の周期が始まります。逆に妊娠が成立すると、この下降が起こらずにインヒビンAが保たれます。後の章で扱う妊婦さんの血液検査は、この連続性の上に成り立っています。

6. 卵巣予備能とPOI ─ インヒビンBとAMHで見えるもの・見えないもの

インヒビンBは「いま育っている卵胞の活動量」を、AMHは「これから控えている卵胞の数」を映します。見ている対象が違うので、どちらか一方が優れているという話ではありません。

加齢に伴う変化を丁寧に追った研究があります。40〜45歳と20〜25歳の、いずれも規則的に排卵している女性を卵胞期を通じて毎日採血し、超音波で追跡したうえで主席卵胞の卵胞液まで調べたところ、年長群では血中と卵胞液の両方でインヒビンBが低下しており、この低下が加齢に伴うFSHの上昇（monotropic FSH rise）と結びついていました[9]。閉経が近づくとまずFSHが上がることはよく知られていますが、その一段手前に「ブレーキ役のインヒビンBが減る」という変化があるわけです。

ただし実務では、インヒビンBだけで卵巣予備能を評価することはあまりありません。理由は測定のしやすさです。インヒビンBは月経周期のなかでの変動が大きく、いつ測ったかによって値がかなり動きます。一方でAMHは周期の影響を受けにくく、前胞状卵胞の数をより安定して反映します。そのため現在の生殖医療ではAMHと胞状卵胞数（AFC）が主役になり、インヒビンBは補助的な位置づけになっています。数値が動きやすいことは「意味がない」ということではなく、読み方に前提が必要という意味です。

40歳未満で月経が止まり卵巣機能が低下する早発卵巣不全（POI）では、FSHが高くインヒビンBが低いという組み合わせがしばしば見られます。ただしこのパターンは「卵巣からの返事が減っている」ことを示すだけで、なぜ減ったのかまでは教えてくれません。原因側にはさまざまな可能性があり、FXPOI（脆弱X関連原発性卵巣不全）のようにリピート伸長で説明できるもの、自己免疫性卵巣炎のように免疫が関わるもの、そしてGDF9やBMP15など卵子と顆粒膜細胞の対話に関わる遺伝子の変化が示唆されるものがあります。分子の側から原因を整理する考え方は、低AMH・早発卵巣不全の遺伝子検査のページでも解説しています。

体外受精の現場では、卵巣刺激に対する反応が乏しい状態を卵巣低反応（POR）と呼び、年齢・卵巣予備能検査・過去の採卵結果を組み合わせて患者さんを層別化するPOSEIDON基準が用いられます。ここでもインヒビンBは単独の判定項目ではありませんが、「顆粒膜細胞がどれだけ働けているか」という視点を補ってくれます。将来の妊娠の可能性そのものを扱う妊孕性や、治療前に選択肢を残す卵巣組織凍結・卵子凍結（妊孕性温存）を考えるときにも、こうした指標の意味を正しく理解しておくことが役に立ちます。遺伝学的な背景を調べる場合は、女性不妊症NGS遺伝子パネル検査のような複数遺伝子を一度に調べる方法があります。

検査値を扱ううえで、もうひとつ知っておいていただきたいことがあります。インヒビンの測定値は、使用する試薬や測定法によって数値が変わるという点です。抗体が分子のどの部分を認識するかが試薬ごとに異なるため、同じ血液でも施設が違えば数値がずれることがあります。したがって他院で測った結果と単純に比べたり、インターネット上の基準値と照らし合わせたりすることは適切ではありません。基準値は必ず、その検査を行った施設のものを使います。この点は、AMHや腫瘍マーカーなど他のタンパク質の測定にも共通する注意点です。

7. 男性のインヒビンB ─ セルトリ細胞の働きぶりを映す指標

男性で実質的に働いているインヒビンはインヒビンBだけです。その値は精巣のセルトリ細胞がどれだけ機能しているかを反映します。

これを明確に示した研究では、正常男性と、視床下部性の性腺機能低下症、FSHが高い不妊男性、クラインフェルター症候群、精巣摘出後の男性を比較しています。血中インヒビン濃度は正常男性で187±28 pg/mLだったのに対し、未治療の特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症では45±11 pg/mL、FSH高値の不妊男性では37±6 pg/mL、未治療のクラインフェルター症候群では11±3 pg/mLで、精巣を摘出した男性ではすべて検出限界以下でした[10]。精巣がなければ値はゼロになるという単純明快な結果は、この指標が精巣そのものを見ていることをよく表しています。

精巣内部の状態との対応も調べられています。不妊男性に精巣生検を行った研究では、精子形成が正常な群のインヒビンBが238±32 pg/mLだったのに対し、精子形成停止では102±18 pg/mL、造精機能低下では98±16 pg/mL、部分的なセルトリ細胞単独症候群では41±6 pg/mL、完全なセルトリ細胞単独症候群では27±8 pg/mLと段階的に低下していました。FSHとインヒビンBを組み合わせると、伸長精子細胞の存在を見分ける感度88%・特異度83%という成績が得られています[11]。

ただし、同じ研究は重要な限界も示しています。FSHもインヒビンBも、精巣内精子採取術（TESE）で実際に精子が回収できるかどうかまでは予測できませんでした[11]。精子形成は精細管ごとに斑状に残っていることがあり、血液に出てくるホルモンは精巣全体の平均しか教えてくれないからです。非閉塞性無精子症（NOA）の方に「インヒビンBが低いから望みがない」と説明するのは、この知見に照らして正確ではありません。原因の切り分けには、染色体検査やAZF領域の微小欠失、さらに男性不妊症遺伝子検査（NGSパネル）のような遺伝学的評価を組み合わせます。

なお、インヒビンBは精子形成が始まる前の年代でも測定でき、セルトリ細胞の数と機能を反映する指標として研究されてきました。思春期前は精子がまだつくられていないため、この時期の値は「将来のはたらきの土台となる細胞がどれだけあるか」を映していると考えられています。ただし小児の内分泌評価は専門性が高く、成長や思春期発来の評価と合わせて行う必要があります。当院は成人の遺伝診療を担っていますので、お子さんの評価が必要な場合には小児内分泌を専門とする医療機関での相談をおすすめしています。

8. 妊娠中のインヒビンA ─ クアトロテストが見ているもの

妊娠中のインヒビンAは胎盤から出ています。21トリソミー（ダウン症候群）の妊娠では、この値が正常妊娠の中央値のおよそ2倍に上がることが、母体血清マーカー検査に使われている理由です。

妊娠すると、インヒビンAの供給源は卵巣から胎盤へと移ります。正常な妊娠経過での動きを300例で調べた研究では、妊娠6週台がもっとも低く、9週台で最大となり、その後14週に向かって下がっていくことが示されました[12]。別の研究でも、正常妊娠では妊娠8〜9週に中央値およそ550 pg/mLまで上昇したあと下降し、15週ごろに約180 pg/mLで落ち着くと報告されています[13]。週数によって基準値が大きく変わるため、妊娠中のインヒビンAは必ず妊娠週数とセットで解釈します。

21トリソミーの妊娠では、この値が上がります。西スコットランドの検体を用いた研究では、罹患妊娠の母体血清インヒビンAは正常妊娠の中央値の2.06倍であり、同時に測ったhCGのβサブユニットは2.00倍、AFPは0.72倍でした[13]。この「インヒビンAが上がる」という性質を加えたのが、AFP・hCG・非抱合型エストリオール（uE3）・インヒビンAの4項目からなるクアトロテストです。

実際の成績はどうでしょうか。21,481人を対象とした報告では、検出率81.8%・偽陽性率4.4%で、罹患妊娠の中央値はAFP 0.87 MoM、hCG 2.34 MoM、uE3 0.77 MoM、インヒビンA 2.16 MoMでした[14]。AFP・hCG・uE3の3項目だけを使うトリプルテストでは検出率が約65%とされており、インヒビンAを加えたクアトロテストでは、35歳未満でおよそ75%、35歳以上では80%を超えるとまとめられています（いずれも陽性率5%のとき）[15]。1項目加えるだけで1割前後の上乗せがあることが、インヒビンAが標準項目になった理由です。

なぜ胎盤のホルモンが胎児の染色体の状態を映すのかについては、21トリソミーの胎盤では絨毛の細胞が融合して合胞体をつくる過程が障害されており、未熟な細胞が相対的に増えることでインヒビンAの放出が変わる、という説明がなされています。ただし、ここで押さえておきたいのはこれらが確率を計算する検査であり、診断ではないという点です。結果の解釈や次の選択肢については、NIPTとクアトロテストの比較やNIPTのページ、確定診断が必要になった場合の羊水検査・絨毛検査のページもあわせてご覧ください。

もうひとつ補足しておくと、クアトロテストは21トリソミーだけを見ている検査ではありません。4項目のうちAFPは、胎児の脊髄や頭蓋の閉じ方に関わる開放性神経管奇形では逆に高くなるため、この検査は複数の対象を同時にスクリーニングする設計になっています。同じ採血から複数の情報を取り出せる反面、結果の説明は複雑になります。「何が分かって、何が分からないか」を受ける前に整理しておくことが、結果を受け取ったあとの負担を減らします。

9. 生殖の外での顔 ─ 腫瘍マーカー・脂肪・脳

インヒビンは顆粒膜細胞から出るという性質を利用して腫瘍マーカーとして使われ、アクチビンは脂肪細胞や脳でも働いています。生殖のホルモンという枠に収まらない分子です。

まず腫瘍マーカーとしての側面です。インヒビンは卵巣の顆粒膜細胞がつくるホルモンですから、その細胞から発生した腫瘍では血液中の濃度が上がります。二量体インヒビンを測れる測定法を用いた検討では、閉経後女性の正常範囲が5 pg/mL未満であるのに対し、顆粒膜細胞由来の腫瘍で高値を示すことが報告されました[16]。閉経後は本来インヒビンがほとんど出ない時期ですから、背景が低いぶん異常値が目立ちやすく、成人型顆粒膜細胞腫（AGCT）の経過観察に利用されています。組織を顕微鏡で見るときにも、インヒビンαサブユニットの染色が性索間質性腫瘍の判別に使われます。

ただし、腫瘍マーカーとしてのインヒビンにも限界があります。インヒビンは本来ホルモンですから、閉経前の女性では正常な卵巣からも分泌されており、値が高いことがそのまま腫瘍を意味するわけではありません。また、顆粒膜細胞腫のすべてで上昇するわけでもありません。ですからインヒビンの値は画像検査や病理診断と組み合わせて、経過を追う指標として使うものであり、単独で診断を下す検査ではありません。腫瘍マーカー全般に共通する使い方の原則が、ここにも当てはまります。

次に脂肪組織です。アクチビンAとアクチビンBは、脂肪の前駆細胞を増やす一方で、成熟した脂肪細胞への分化は抑えます。Smad3を介した信号は前駆細胞の表面マーカーCd24を増やし、同時に脂肪細胞分化の司令塔であるPPARγやC/EBPの転写を下げます。また、アクチビンB・C・EとGDF3はI型受容体としてALK7を使い、脂肪分解にかかわる酵素やβ3アドレナリン受容体の転写を抑えることが整理されています[17]。同じ一族の分子が、どの受容体を使うかで正反対の結果を導くという点は、この分野の面白さでもあり難しさでもあります。

脳でもアクチビンは活発に働いています。ラットで抗うつ療法の影響を調べた研究では、慢性の電気けいれん刺激によって海馬と前頭皮質の両方でアクチビンβAのmRNAとSmad2のリン酸化が増加しました。慢性のフルオキセチン投与ではβAの発現は変わりませんでしたが、フルオキセチンもデシプラミンも前頭皮質のSmad2リン酸化を増やし、さらに海馬へアクチビンを注入すると強制水泳試験の行動が変化しました[18]。成体の海馬スライスを用いた別の研究では、アクチビンAを2時間作用させるとCA1錐体細胞の総スパイン密度が1.2倍に増え、とくに頭部の大きなスパインが選択的に増加すること、この効果がErk/MAPK・PKA・PKC阻害薬で消え、誘導された長期増強がフォリスタチンやNR2B阻害薬で遮断されることが示されました[19]。記憶の土台であるシナプス可塑性にまで関与しているわけです。

がんの領域では、アクチビンが上皮間葉転換（EMT）を後押しする、あるいは腫瘍のまわりの免疫を抑えることで免疫チェックポイント阻害薬の効きにくさに関わる、といった報告が出ています。ただしこの領域はまだ研究段階で、臨床応用に直結する確立した知見とはいえません。現時点では「研究が進んでいる分野」として位置づけておくのが正確です。

10. アクチビンを止める薬 ─ 生殖のホルモンが肺と骨髄の治療になった

受容体の外側の部分だけを取り出して「おとり」にし、アクチビンなどのリガンドを血液中で捕まえてしまう薬が実用化されています。対象は肺動脈性肺高血圧症と、骨髄の病気による貧血です。

1つ目はソタテルセプトです。これはActRIIAの細胞外ドメインとヒトIgG1のFc領域をつないだ融合タンパク質で、血液中を流れるアクチビン類を捕まえてSmad2/3の活性化を弱めます。肺動脈性肺高血圧症（PAH）では、増殖を促すActRIIA-Smad2/3経路が優位になり、増殖を抑えるBMPRII-Smad1/5/8経路が弱まって血管の壁が厚くなります。ソタテルセプトはこのバランスを戻す方向に働きます[20]。

第3相試験（STELLAR）では、323例の患者さんが対象となり、その94.5%はすでに2剤または3剤の既存治療を受けていました。24週の投与で主要評価項目である6分間歩行距離が改善し、9項目ある副次評価項目のうち8項目でも改善が認められ、平均肺動脈圧は25.7%低下しました[20][21]。一方で有害事象として、毛細血管拡張（10.4%対3.1%）、ヘモグロビンの上昇（平均1.3 g/dL）、出血（21.5%対12.5%、多くは鼻出血や歯肉出血）が対照群より多く見られています[20]。ヘモグロビンが上がるという副作用は、この経路が造血にも関わっていることの裏返しです。

2つ目のルスパテルセプトは、まさにその造血を狙った薬です。ActRIIBの細胞外ドメインに改変を加えてIgG1のFcにつないだ融合タンパク質で、非造血系への影響を減らすためにアクチビンAへの結合を除いてあります[22]。骨髄異形成症候群（MDS）やβサラセミアでは、骨髄でSmad2/3の信号が過剰になっており、赤血球のもとになる細胞が最後の成熟段階で止まってしまいます。これが無効造血です。

この機序は分子レベルでも確かめられています。マウスの赤白血病細胞を用いた実験で、Smad2/3経路を過剰に活性化させるとGATA-1とその転写活性化因子TIF1γの核内量が減り、活性酸素が増えて分化が止まりました。ルスパテルセプトを併用するとこれらが回復し、βサラセミアモデルマウスでもGATA-1の核内局在と標的遺伝子群の発現が戻ったと報告されています[23]。GATA1遺伝子は赤血球と血小板の分化を司る転写因子で、その働きが「量」ではなく「核に入れるかどうか」で左右されるという点は、遺伝子の異常だけが病気をつくるのではないことを示す好例です。

ここで当然浮かぶ疑問が、「アクチビンの経路を薬で長く抑えると、生殖のはたらきはどうなるのか」という点です。この経路はもともとFSHの調節に関わっているのですから、影響がないとは考えにくいところです。ただし、ヒトで長期投与を受けた方の妊孕性がどう変化するのかについては、現時点では明確なデータが十分には示されていません。妊娠の希望がある方がこれらの薬を使う場合には、原疾患の治療上の必要性と合わせて主治医と相談し、必要に応じて妊孕性温存の選択肢についても情報を得ておくことが現実的な対応になります。

11. よくある誤解 ─ 数値の読み違いを防ぐために

インヒビンの数値は、高ければよい・低ければ悪いという単純な指標ではありません。よくある3つの読み違いを整理しておきます。

よくある質問（FAQ）

参考文献

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• [21] Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023. [出版社ページ]
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