肺動脈性肺高血圧症（PAH）とは？原因・遺伝（BMPR2）から最新治療まで解説

この記事の監修：仲田洋美（臨床遺伝専門医）

のべ10万人以上の意思決定に伴走。国際医療誌『Medical Care Review APAC』『Global Woman Leader』の2誌で表紙を飾り、「Top Prenatal Testing Service in APAC 2025」に選出されるなど、世界基準の遺伝医療を提供。

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺へ血液を送る細い動脈がだんだん狭くなり、心臓の右側（右心室）に大きな負担がかかっていく進行性の病気です。かつては診断から数年という予後不良の難病とされてきましたが、この20年で最も治療が進歩した肺の病気のひとつになりました。しくみを理解することは、BMPR2遺伝子を中心とした遺伝性の肺血管疾患全体を理解することにもつながります。本記事では、原因や遺伝（BMPR2）、2022年に改訂された新しい診断基準、ソタテルセプトなどの最新治療と予後までを、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. 肺動脈性肺高血圧症（PAH）とは ─ 肺の細い動脈が狭くなり、右心臓に負担がかかる病気

PAHは、肺の細い動脈で「壁の細胞が過剰に増える・線維化する・血の塊ができる」といった変化が起こり、血管の内腔がゆっくり狭くなっていく病気です。肺高血圧症は原因によって5つのグループに分けられ、PAHはそのうちの第1群として定義されています[1]。この結論をまず押さえておくと、以降の治療の話がつながります。

肺は、全身から戻ってきた血液に酸素を取り込む場所です。その入口にあたる肺動脈が狭くなると、血液を押し出す右心室は、より強い力で拍出しなければならなくなります。はじめのうち右心室はがんばって厚くなりますが、負担が続くと次第に疲れ、最終的に右心不全へと進みます。息切れ・疲れやすさ・むくみ・失神といった症状は、この右心室の疲れを反映したものです。症状が肺そのものよりも心臓の側に出るため、ぜんそくや加齢のせいと思われて診断が遅れやすいのが、この病気のむずかしいところです。

歴史的にみると、有効な薬がなかった1980年代の登録研究では、特発性PAHと診断されてからの生存期間の中央値はおよそ2.8年と報告されていました[2]。しかしその後、血管を広げる複数の薬や、次の章で述べる新しい治療の登場によって、予後は大きく改善してきました。「昔の数字」がそのまま今のあなたやご家族に当てはまるわけではないという点は、最初に知っておいていただきたい大切な事実です。診断された、あるいは家族が診断された方にとっては、まず「どのタイプか」「どの重症度か」を正しく見極めることが、その後の見通しを決めていきます。

2. 肺高血圧症の5つのグループ ─ どのタイプかで治療がまるで変わります

肺高血圧症は原因によって5つのグループに分けられ、PAHはそのうちの第1群です。同じ「肺の高血圧」でもグループが違えば治療方針は正反対になることもあり、まず自分がどこに当てはまるかを知ることが出発点になります。

第1群のPAHはさらに細かく分かれます。明らかな原因のない特発性PAH、遺伝子変異による遺伝性PAH、薬剤や毒素による薬物・毒素誘発性、そして膠原病（結合組織病）・先天性心疾患・門脈圧亢進症・HIV感染症などに合併する関連PAHです。合併するタイプでは膠原病が最も多く、次いで先天性心疾患などが続きます。2022年および2024年の分類改訂では、以前は別扱いだった肺静脈閉塞症（PVOD）・肺毛細血管腫症（PCH）や、生まれたばかりの赤ちゃんに起こる新生児遷延性肺高血圧症（PPHN）が第1群のなかに整理し直されました[3]。PPHNに関わる遺伝的な要因については新生児肺高血圧感受性のページでも扱っています。

「薬でPAHが起こる」という点も知っておくと役立ちます。過去の食欲抑制薬に加え、近年は一部の抗がん剤との関連が整理され、2024年の国際会議ではマイトマイシンCとカルフィルゾミブが「関連が確実」な薬剤として、ベバシズマブやボルテゾミブが「関連の可能性がある」薬剤として位置づけられました[4]。もしご自身やご家族がこうした薬を使っていて息切れが強くなった場合、原因のひとつとして肺高血圧を思い出せることが、早期発見につながります。

3. 診断はどう進む？ ─ 2022年の新基準と「疑い→検出→確定」の3ステップ

診断は、まず症状から疑い、心エコーで可能性をふるい分け、最後に右心カテーテル検査で確定する3段階で進みます。基準の数字が2022年に引き下げられ、より早い段階で肺高血圧をとらえられるようになりました。

2022年のヨーロッパのガイドラインでは、肺高血圧症の定義が「安静時の平均肺動脈圧が20 mmHgを超える」に変わりました（以前は25 mmHg以上）[1]。そのうえでPAHと診断するには、右心カテーテル検査で次の3つをすべて満たす「毛細血管前性」であることが必要です。肺の血管抵抗（PVR）の基準も、以前の3ウッド単位より厳しい2ウッド単位超えに引き下げられました[1]。この変更のねらいは、血管の傷みが重くなる前の、より早い段階で見つけて介入することにあります。読者にとっての意味は明快で、「以前なら経過観察だった軽い段階でも、専門施設で相談する価値がある」ということです。

この3ステップの目的は、必要な人をできるだけ早く専門施設につなぐことです。急速に進む症状・重い運動能力の低下・失神・右心不全のサインがある方は、途中を飛ばして速やかに専門センターへ紹介されます[1]。ご本人やご家族にとっては、「息切れが続くなら早めに循環器・呼吸器の専門施設で心エコーを」という一歩が、診断の遅れを防ぐ一番の近道になります。

4. 原因遺伝子BMPR2とTGF-β/BMPシグナル ─ 「増えすぎ」にブレーキをかける受容体

遺伝性PAHの最大の原因は、BMPR2という遺伝子の変化です。この遺伝子がつくる受容体は、血管の細胞が「増えすぎない」ようにブレーキをかける役目を担っており、その機能が失われると血管の壁が厚くなっていきます。

BMPR2（骨形成タンパク質受容体2型）は、細胞の増殖とアポトーシス（計画的な細胞死）のバランスを保つTGF-βスーパーファミリーに属する受容体です。受け取った合図はSMADというタンパク質を通じて核へ伝わり、「増えすぎるな」という指令を出します。BMPR2はBMPR1AなどのI型受容体と複合体をつくって働き、下流ではSMAD3やSMAD4といったSMAD群が指令の中継役を果たします。遺伝性PAHでは、BMPR2の機能喪失型変異によってこのブレーキが効かなくなり、血管平滑筋や内皮の細胞が過剰に増えて血管が狭くなります[5]。

数字でみると、BMPR2の変異は遺伝性PAHの大半で見つかり、原因不明とされてきた特発性PAHでもおよそ20%で見つかります[5]。変異のかたちは、アミノ酸が1つ入れ替わるミスセンス変異、途中で設計図が途切れるナンセンス変異、読み枠がずれる部分の切り出しに関わるスプライス部位変異などさまざまです。BMPR2以外にも、ACVRL1・ENG・SMAD9といった同じ経路の遺伝子の変化が、遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）に伴うPAHの背景になることがあります。ご本人・ご家族にとって重要なのは、「原因が単なる不摂生ではなく、細胞のブレーキ機構という体質的な仕組みにある」と分かること自体が、自分を責めない出発点になり得る、という点です。

5. 遺伝するの？ ─ 遺伝性PAH（顕性・不完全浸透）と、PVOD/PCH（潜性）のちがい

遺伝性PAHは常染色体顕性（優性）遺伝で、変異を持っていても発症するのは一部です。一方、PVOD/PCHという別のタイプは常染色体潜性（劣性）遺伝で、遺伝のかたちがまったく違います。「同じ肺高血圧でも受け継がれ方が違う」ことを知ると、家族の心配のしどころが整理できます。

遺伝性PAHは常染色体顕性（優性）遺伝のかたちをとり、親から子へは2分の1の確率で変異が受け継がれます。ただし大切なのは、変異を受け継いでも実際に発症するのは一部にとどまるという点です。これを不完全浸透と呼び、BMPR2変異の保因者が生涯で発症する割合はおよそ20%と報告されています[5]。しかも発症には性差があり、女性のほうが男性より発症しやすいことが知られています。つまり「変異がある＝必ず発症する」ではありません。発症には、変異に加えて炎症・感染・環境など別の要因（セカンドヒット）が関わると考えられています。ご家族にとっては、「変異が見つかっても、それは運命の宣告ではなく、注意して見守る根拠になる」という受け止め方が現実的です。

一方、肺静脈閉塞症（PVOD）・肺毛細血管腫症（PCH）は、EIF2AK4という遺伝子の両方のコピーの変異によって起こる常染色体潜性（劣性）遺伝の病気です[6]。典型的なPAHが小動脈を傷めるのに対し、こちらは肺の静脈や毛細血管の側を傷めます。見た目の症状は似ていますが、PAHの治療薬でかえって肺水腫を起こすことがあるため、両者を区別することが臨床上とても重要です。遺伝形式が「顕性」か「潜性」かで、血縁者の発症リスクの考え方も、次の妊娠での相談の仕方も変わってきます。だからこそ、遺伝子の結果は数字だけでなく発症前の検査（予測的検査）の意味も含めて、専門職と一緒に読み解くことが大切です。

6. リスクと予後 ─ 「低リスクを達成・維持できるか」が見通しを決めます

PAHでは、症状・血液検査・画像・カテーテルの数字を組み合わせて「1年以内に悪くなる危険度」を評価し、治療の強さを決めます。治療後に「低リスク」を達成・維持できた人ほど、その後の見通しが良いことが、各国の登録研究で一致して示されています。

診断時には、症状の進み方・失神の有無・右心不全のサイン・6分間歩行距離・心臓から出るホルモン（BNP／NT-proBNP）・心エコーやMRIでの右心室の働き・カテーテルの数値などをもとに、低・中間・高リスクに分けます[1]。治療を始めたあとのフォローでは、より細かい4段階のモデルで反応をみます。ここで右心室のリモデリング（形と働きの変化）を評価に取り入れる点が、近年の大きな進歩です。数字が並ぶと不安になりがちですが、これらは「治療が効いているかを客観的に確かめ、必要なら早めに手を打つための地図」だと考えると受け止めやすくなります。

歴史的な生存期間中央値が約2.8年だった時代[2]と比べ、現代は積極的な併用療法によって予後が大きく改善しています。登録研究が共通して伝える最も重要なメッセージは、「診断から1年の時点で低リスク状態にたどり着き、それを保てた人は、長期の見通しが良好」という事実です。ご本人・ご家族にとっての意味は、治療のゴールが「症状を少しやわらげる」ことではなく、「客観的なリスクを低リスクまで押し下げて病勢を抑え込む」ことにある、と理解できる点にあります。

7. 薬による治療の全体像 ─ 初期併用療法と、病変を退縮させる新薬

PAHの薬物治療は、血管を広げる3つの経路を同時に狙う「初期併用療法」が今の標準です。さらに近年は、狭くなった血管そのものを退縮させる方向の新薬が登場し、治療の考え方が変わりつつあります。

診断直後から、エンドセリンという血管収縮物質を抑える薬（ERA）と、一酸化窒素の経路を強める薬（PDE5阻害薬など）を組み合わせる2剤併用を始め、重症例ではプロスタサイクリンの持続点滴を加えた3剤併用を行うのが基本です[7]。毎日たくさんの薬をのむ負担を減らす工夫も進んでいます。第3相A DUE試験では、マシテンタンとタダラフィルの配合剤が単剤よりも肺の血管抵抗をよく下げることが示され[8]、これにもとづいて2024年3月にはこの配合剤（オプシンヴィ）が1日1回1錠の薬としてアメリカで承認されました[9]。なお、これらの薬の多くは妊娠中は使えないものがあり、妊娠を考える方には専門施設での事前相談が欠かせません。

治療の考え方を大きく変えたのが、アクチビンという増殖シグナルの過剰を打ち消す新薬ソタテルセプトです。これはBMPR2の機能低下で崩れたシグナルのバランスを整え直すことを狙った、まったく新しいタイプの薬です。すでに強力な併用療法を受けている患者を対象にした第3相STELLAR試験では、24週の時点で6分間歩行距離がプラセボと比べて約40.8m改善しました[10]。さらに、1年以内の死亡リスクが高い進行期の患者を対象にした第3相ZENITH試験では、死亡・肺移植・PAH悪化による入院を合わせた指標が76%も減少し（プラセボ群54.7%に対しソタテルセプト群17.4%）、あまりに明確な効果のため試験が早期に終了されました[11]。「進行を遅らせる病気」から「病変を退縮させ得る病気」へと、位置づけが動きつつあります。

開発中の薬も続いています。吸入型のチロシンキナーゼ阻害薬セラルチニブは、第2相TORREY試験で肺血管抵抗を有意に下げ[12]、続く第3相PROSERA試験（2026年に速報が公表）では、6分間歩行距離の改善は+13.3mであらかじめ定めた厳しい基準にはわずかに届かなかったものの、より重症の中間・高リスク群では+20.0mの改善が示されました[13]。まだ承認された治療ではありませんが、重症の方ほど効果が見えやすい可能性が示唆されています。こうした新薬の情報は、「今の治療がすべてではなく、選択肢が広がり続けている」という希望として受け止めていただける部分です。

8. 手術・カテーテル治療 ─ 薬で足りないときの選択肢

最大限の薬物治療でも改善しない場合には、カテーテルや外科的な治療が救命や「橋渡し」の手段として検討されます。近年はカテーテル治療の科学的な裏づけも増えてきました。

そのひとつが、肺動脈のまわりの交感神経を焼いて緊張をやわらげる肺動脈除神経術（PADN）です。薬に抵抗性のPAH患者を対象にした偽手術対照のランダム化試験（PADN-CFDA試験）では、6か月の時点で運動能力が改善し、臨床的な悪化も抑えられました[14]。このほか、右心の負担を左心へ逃がす心房中隔裂開術や、小児で行われるリバースPottsシャントといった手技が、症状の緩和や移植までの橋渡しとして使われます。両側肺移植は、あらゆる内科治療でも進行する場合の最終手段であり、待機中の急変には人工心肺（VA-ECMO）が命をつなぐ役割を果たします。ご本人・ご家族にとっては、「薬で足りないときにも次の手が用意されている」ことを知っておくと、見通しの持ちようが変わってきます。

9. 遺伝子検査と遺伝カウンセリング ─ 誰が、いつ、何のために調べるか

遺伝子検査は「原因をはっきりさせる」だけでなく、「血縁者にどう向き合うか」を考えるための情報でもあります。だからこそ、検査の前後で臨床遺伝専門医と一緒に意味を整理することが大切です。

特発性PAHや遺伝性PAHでは、BMPR2などを含む遺伝子検査（NGSパネル）が検討されることがあります。肺の病気全般を幅広く調べたい場合には肺疾患のNGSパネルが用いられることもあります。検査で変異が見つかった場合、次に考えるのは血縁者のことです。遺伝性PAHは顕性遺伝で不完全浸透のため、「変異を受け継いだ家族が全員発症するわけではない」一方で、発症前から定期的に心エコーで見守る予測的検査やサーベイランスが選択肢になります。

当院では、こうした検査の前後で臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行います。話し合う内容は、検査で何が分かり何が分からないのか、結果がご本人やご家族にどんな意味を持つのか、そして結果を受けてどんな選択肢があるのか、といった点です。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人であり、私たちは中立の立場で判断材料を整理する役割を担います。臨床遺伝専門医がどのような医師かについては臨床遺伝専門医とはのページもあわせてご覧ください。

🩺 院長コラム【「変異がある」と「必ず発症する」は、別の話です】

遺伝性PAHの遺伝子検査でいちばん誤解されやすいのが、この「不完全浸透」です。変異があっても発症しない人が多数いる、という事実は、結果を聞いた直後にはなかなか受け止めにくいものです。数字の上では2分の1で受け継がれ、そのうえで発症するのは一部——この二段構えを飛ばして説明すると、「変異＝発症」という重い誤解だけが残ってしまいます。

だから私は、遺伝の結果は「宣告」ではなく「見守る根拠」だと考えています。変異が分かったからこそ、発症前から定期的にチェックし、もし変化があれば早く手を打てる。医学が進めば見通しはさらに変わるかもしれません。それでも、いま分かっていることの輪郭を正確にお渡しすることが、長い目でいちばん誠実だと考えています。

10. よくある誤解

PAHは名前がまぎらわしく、ふつうの高血圧と混同されがちです。ここでは、ご相談でとくに多い4つの誤解を整理します。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731. [PubMed 36028254]
• [2] Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115(5):343-349. [PubMed 1863023]
• [3] Definition, classification and diagnosis of pulmonary hypertension（7th World Symposium on Pulmonary Hypertension）. Eur Respir J. 2024;64(4):2401324. [Eur Respir J]
• [4] Drugs and toxins associated with pulmonary arterial hypertension. ERJ Open Res. 2025;11(6):00382-2025. [ERJ Open Res]
• [5] Genetics of Pulmonary Arterial Hypertension. Semin Respir Crit Care Med. 2017;38(5):585-595. [PubMed 29032562]
• [6] EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet. 2014;46(1):65-69. [PubMed 24292273]
• [7] Treatment algorithm for pulmonary arterial hypertension（7th World Symposium on Pulmonary Hypertension）. Eur Respir J. 2024;64(4):2401325. [PMC11525349]
• [8] Randomized Trial of Macitentan/Tadalafil Single-Tablet Combination Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension（A DUE）. J Am Coll Cardiol. 2024;83(4):473-484. [JACC]
• [9] U.S. FDA Approves OPSYNVI（macitentan and tadalafil）. Johnson & Johnson（プレスリリース）. 2024年3月22日. [Johnson & Johnson]
• [10] Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension（STELLAR）. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490. [NEJM]
• [11] Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death（ZENITH）. N Engl J Med. 2025. [NEJM]
• [12] Seralutinib in adults with pulmonary arterial hypertension（TORREY）: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024;12(7):523-534. [PubMed 38705167]
• [13] Topline Results from the Phase 3 PROSERA Study Evaluating Seralutinib in Pulmonary Arterial Hypertension. Gossamer Bio（トップライン結果・プレスリリース）. 2026年2月23日. [Gossamer Bio]
• [14] Pulmonary Artery Denervation for Pulmonary Arterial Hypertension: A Sham-Controlled Randomized PADN-CFDA Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2022;15:2412-2423. [JACC Cardiovasc Interv]

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