NIPTは微小欠失（微細欠失）をどう検出する？同定の仕組み・精度が下がる理由・サイズの限界を解説

NIPTは、欠失した領域から来るDNA断片が「期待よりわずかに少ない」ことを統計的に捉えて、微小欠失（微細欠失）を推定します。原理は21トリソミーなどを調べるときと同じですが、対象の領域が染色体1本よりずっと小さいため、数えられるDNA断片が少なく、検出は難しくなります。このページでは、微小欠失を見つける解析の仕組み、検出力を決める条件、欠失の境界を探すアルゴリズム、偽陽性が生じる統計上の理由を順に整理します。

微小欠失については、知りたいことによって読むページが分かれます。検査を受けるかどうかの判断はNIPT微小欠失検査は必要？に、欠失や重複が見つかったあとの臨床的な考え方は第7章の全ゲノムNIPTで分かる微細な欠失・重複（CNV）にまとめています。このページが扱うのは、その手前にある「どうやって見つけるのか」という解析の仕組みです。

1. NIPTは微小欠失を「DNA断片のわずかな不足」から推定する

微小欠失の検出は、染色体の数の異常を調べるときと同じ「数える」検査です。母体血中のDNA断片を読み取り、ある領域から来た断片が期待より少なければ欠失、多ければ重複を疑います。新しい原理を持ち込むのではなく、同じ物差しをより狭い範囲に当てていると考えると分かりやすくなります。

1-1. 微小欠失（微細欠失）とは

微小欠失（びしょうけっしつ）は、染色体の一部の区間が失われている状態です。微細欠失（びさいけっしつ）とも呼ばれ、どちらも同じものを指します。通常の染色体検査であるGバンド法では見分けにくい小さな欠失を指すことが多く、大きさは数Mb（メガベース、1Mbは100万塩基対）以下が中心です。

ヒトは常染色体を2本ずつ持つので、その区間はふつう2コピーあります。片方の染色体に微小欠失があると、その区間が1コピーになり、含まれる遺伝子の量が足りなくなることで症状が出る場合があります。欠失の臨床的な影響は、含まれる遺伝子や領域によって異なります。コピーの数が変わるという意味では、コピー数バリアント（CNV）の一種です。欠失によって起こる病気をまとめて微小欠失症候群と呼びます。

代表的なものが22q11.2欠失症候群（22番染色体の長腕の一部が欠ける病気）です。この欠失の約85〜90%は両親にはない新生突然変異として生じ、主要なトリソミーと違って、母体年齢の上昇に伴う明確な頻度増加は知られていません[1]。年齢でリスクを見積もれないことが、微小欠失を検査の対象に加えるかどうかという議論の出発点になっています。

1-2. トリソミーの検出と同じところ、違うところ

同じなのは手順です。母体血中のセルフリーDNA（cfDNA）を読み取り、それぞれの断片がゲノムのどこから来たかを調べ、領域ごとの量を期待値と比べます。信号の大きさも同程度です。胎児分画（たいじぶんかく、母体血中のcfDNAのうち胎盤由来のものが占める割合）が10%の妊娠で、母体に同じ欠失がなく、胎児と胎盤に共通する非モザイクの片方の染色体の欠失があれば、リード数を比べる方式では、その領域の断片は全体として約5%減ります。21トリソミーなら21番染色体の断片が約5%増えます。増えるか減るかの違いだけで、ずれの幅は同じです。

違うのは、数えられる断片の数です。21番染色体は全体で数千万塩基対ありますが、微小欠失は数百万塩基対以下です。領域が10分の1になれば、そこから来る断片も10分の1になります。数が少ないほど偶然のばらつきが相対的に大きくなり、5%のずれが本物なのか偶然なのかを見分けにくくなります。検出の感度は胎児分画、読み取り量、CNVの大きさで決まることが、実際の検体を用いた研究で確かめられています[2]。

2. 検出力を決める2つの要素：胎児分画と「観測点の数」

微小欠失を検出できるかどうかは、信号の大きさを決める胎児分画と、信号を見分ける力を決める観測点の数が主要な要素です。さらに、配列の特徴、測定のばらつき、解析方法、母体CNVや胎盤モザイクも影響します。どちらかが足りなければ、もう一方が十分でも検出は難しくなります。

2-1. 観測点とは：ビン・多型部位・プローブ

ここでいう観測点は、対象の領域について情報を得られる測定単位のことです。ただし、ビン・多型部位・プローブの測定値がすべて独立とは限りません。全ゲノムシークエンス（WGS）法では、ゲノムを一定の長さに区切ったビンと、そこに入るリード（読み取った断片）が観測点になります。SNP法では母体と胎児のアレルの組み合わせを推定するために使える一塩基多型（SNP）の部位が、マイクロアレイ法では領域に置いたプローブ（目印となる短いDNA）が観測点です。

数えるという作業には、偶然のばらつきがつきものです。独立したリードの計数をポアソン分布で近似し、平均してN個数えられると仮定すると、ばらつきの幅（標準偏差）はおよそNの平方根になります。1万個なら100個前後、つまり約1%です。400個なら20個前後で約5%になります。胎児分画10%のときの欠失の信号は約5%なので、400個しか数えられない領域では信号とばらつきが同じ大きさになり、区別がつきません。1万個数えられれば、この理想化した計算では信号はばらつきの5倍になります。ただし実際には、GC含量や増幅の偏りなどの追加のばらつきがあり、リード数だけで検出を保証することはできません。

2-2. 欠失が小さいほど観測点が減る

仮に1つのビンを5万塩基対とすると、3Mbの欠失にかかるビンは60個です。染色体1本分であれば数百から千を超えるビンが並ぶので、同じ読み取り量でも使える情報に大きな差があります。2016年の研究では、1検体あたり約400万〜1,000万リードという条件で、6Mbより小さい欠失・重複は安定して検出できず、母親から受け継いだものであるか、読み取り量を大きく増やした場合に限って見つかりました[2]。

読み取り量を増やせば、小さな領域でも観測点を確保できます。深いシーケンスを用いた2013年の実証研究では、300kbという小さな欠失まで検出されています[3]。ただし読み取り量は費用に直結し、同じ判定条件のまま検出範囲を広げると偽陽性が増える可能性も指摘されています[2]。読み取りの深さの考え方はシーケンス深度とRead depth解析で解説しています。

2-3. 胎児分画が低いと信号はさらに小さくなる

母体に同じ欠失がなく、胎児と胎盤に共通する非モザイクの欠失をリード数で評価する場合、欠失の信号は胎児分画のおよそ半分です。胎児分画が10%なら約5%、4%なら約2%の減少にしかなりません。信号が半分になると、同じ確かさで見分けるために必要な独立した計数情報は、理想化した計数モデルではおよそ4倍になります。必要な数は信号の大きさの2乗に反比例するためです。実際の必要量は測定値の相関や追加のばらつきにも左右されます。

つまり、小さな欠失と低い胎児分画が重なると、必要な観測点は急に増えます。先の研究でも、読み取り量を増やしてなお検出できなかった例の少なくとも1つは、胎児分画の低さが原因でした[2]。胎児分画がどう決まり、低いときに何が起こるかは胎児ゲノム率（胎児分画）で扱っています。

3. 方式ごとの仕組みと制約：WGS・SNP・マイクロアレイ

NIPTの3つの方式は、いずれも「期待値からのずれ」を見る点では共通で、何を観測点にするかが違います。微小欠失では、この違いがそのまま得意・不得意に表れます。

3-1. WGS法：領域内のビンのリード数の落ち込みを見る

WGS法は、ゲノム全体から無作為に断片を読み、リードの密度をビンごとに求めます。欠失があれば、その区間に並ぶビンの値がそろって少しずつ下がります。場所を選ばずに読むので、あらかじめ決めた領域以外の欠失や重複も見つけられるのが長所です。

制約は、小さな領域に落ちるリードの少なさです。読み取り量を増やさない限り、数Mb以下の欠失ではビンの数もリードの数も足りなくなります。22q11.2欠失を対象にした検査会社の報告では、1Mb未満から3.55Mbまでの欠失が検出されており、母体自身の欠失と胎児の欠失とでは推定される大きさに差がありました[4]。WGS法は母体のDNAもまとめて数えるため、母体の欠失は胎児の欠失よりずっと強い信号として現れます。

3-2. SNP法：領域内で使える多型部位が限られる

SNP法は、対象の領域にある多型部位を狙って増やし、それぞれの部位でのアレル（対立遺伝子、同じ場所にある遺伝子の型）の比率を測ります。胎児にその領域が1コピーしかなければ、父親由来か母親由来のどちらかのアレルが欠け、比率の並び方が2コピーの場合とは違ってきます。母親と胎児のDNAを型の違いで区別できるので、母体の影響を切り分けやすいのが長所です。仕組みはSNPベースのNIPTで扱っています。

制約は、小さな領域の中で情報を持つ多型部位の数が限られることです。SNP法による22q11.2欠失のスクリーニングを、出生前または出生後の検体による遺伝学的確認を全登録例に求めた前向き研究では、登録20,887例のうち18,289例（87.6%）で遺伝学的結果が得られ、そのうち12例に欠失が確定し、感度は75.0%、特異度は99.84%、陽性的中率は23.7%でした。解析アルゴリズムを改良した版では、感度83.3%、偽陽性率0.05%、陽性的中率52.6%と報告されています[5]。同じ検体でも、解析の方法で成績が変わることを示す結果です。

3-3. マイクロアレイ法：狙い撃ちできるが、プローブ数に上限がある

マイクロアレイ法をはじめとする標的型の検査は、対象の領域を先に選び、その部分だけを測ります。観測点を狙った領域に集中させられるので、少ない測定量でも小さな欠失を調べられる場合があります。マイクロアレイ法は、シーケンスで断片を読む代わりに、標的領域を増幅した産物などの蛍光信号をプローブで測定します。一方で、1枚のアレイに載せられるプローブの数には限りがあり、総プローブ数を固定して対象領域を増やす設計では、1領域あたりに割り当てられる観測点が減る場合があります。選んだ領域以外は調べていない点にも注意が必要です。方式の詳細はマイクロアレイベースのNIPTで扱います。

標的型の検査で22q11.2欠失を調べた研究では、欠失のある46例（1.25〜3.25Mb）を含む735例で感度69.6%、偽陽性はありませんでした。ただし一般の妊婦に当てはめた場合の陽性的中率は、特異度の仮定によって12.2〜41.1%と推計されています[6]。一方、マイクロアレイ法とは別に、WGS法では検査の前処理で胎盤由来cfDNAを濃縮し、測定時の胎児分画を高める方法も使われています。この方法を組み込んだWGS法の379,428例の報告では、22q11.2欠失の陽性は76例（4,992人に1人）で、確定検査で確認されたのは22例、残りの54例は確定検査を受けていないか結果が不明でした[7]。

4. 欠失の「境界」が一定でないという問題

微小欠失は、同じ症候群でも欠失の端の位置と大きさが人によって異なります。染色体1本を丸ごと数えればよいトリソミーにはない、微小欠失に特有の難しさです。

4-1. 固定した領域で調べるときの落とし穴

22q11.2欠失を例にとります。この領域の近位側には、よく似た配列が繰り返す低コピーリピート（LCR）がAからDまで並んでおり、減数分裂のときに似た配列どうしが誤って組み換わることで欠失が生じます。典型的な欠失はLCRのAとDに挟まれた約2.5〜3Mbです[1]。しかし、すべての欠失がこの大きさではありません。遺伝学的結果が得られた18,289例を解析した前向き研究では、確定した12例のうち5例（41.7%）が、典型的な領域の内側にある小さな入れ子型の欠失でした[5]。

解析する範囲を典型的な領域全体に固定すると、小さな欠失では範囲の大半が正常な2コピーの部分になり、信号が薄まります。逆に範囲を小さく固定すると、大きな欠失が持っている情報の多くを使わずに捨てることになります。どちらに固定しても、当てはまらない欠失の感度が下がります。

4-2. 境界を探すアルゴリズム：隠れマルコフモデル（HMM）と循環二分割法（CBS）

そこで、境界そのものをデータから探す方法が使われます。ひとつが隠れマルコフモデル（HMM）です。染色体に沿って並んだ観測点を端から順にたどり、それぞれの点が「2コピーの状態」にあるのか「1コピーの状態」にあるのかを仮定しながら、全体として最もありそうな並び方を選びます。欠失があれば、途中で1コピーの状態に入り、しばらく続いたあと2コピーに戻る並び方が選ばれます。状態が変わる信号の幅は胎児分画に比例するので、胎児分画を計算に組み込む必要があります。

もうひとつが循環二分割法（じゅんかんにぶんかつほう、CBS）です。並んだ測定値を区切り、区切りの内側と外側で平均が統計的に異なるかどうかを調べ、コピー数が等しい区間に分けていきます。もともとはマイクロアレイで測ったDNAコピー数のデータを、ノイズの中から区間に分けるために開発された方法です[8]。HMMが「状態の移り変わり」を追うのに対し、CBSは「どこで値が変わるか」を直接探すという違いがあります。

4-3. 候補領域を見つけたあとに判定する、という二段構え

HMMやCBSが示すのは「欠失があるかもしれない区間」であって、それだけで陽性と決まるわけではありません。境界を探す段階では多くの区切り方を試すため、偶然の揺らぎを拾うこともあります。そこで、示された候補の区間についてあらためて観測点を集計し、Zスコアなどの指標で、ずれが統計的に意味のある大きさかどうかを判定します。

この二段構えによって、欠失の大きさに合わせた範囲で判定でき、固定した範囲で起こる信号の薄まりを避けられます。同時に、推定された欠失の大きさと位置が結果として得られるので、確定検査で何を確認すべきかの手がかりにもなります。ただし、HMMやCBSによる境界探索は解析法の例です。すべてのNIPTがこの二段構えを使うわけではなく、あらかじめ設定した領域や複数の欠失モデルを評価する検査もあります。境界を推定できても、検査報告書に位置や大きさを記載するかどうかは検査ごとに異なります。

5. 微小欠失の陽性的中率がトリソミーより低くなる理由

陽性的中率は検査の性能だけで決まる値ではなく、対象となる病気の頻度に大きく左右されます。微小欠失は頻度が低く、領域が小さいぶん感度も下がるため、陽性的中率はトリソミーより低くなります。

5-1. 「陽性になる率」と「陽性的中率」は別のもの

陽性になる率は、検査を受けた人のうち陽性と判定される人の割合です。陽性的中率（ようせいてきちゅうりつ）は、陽性と判定された人のうち実際に胎児に欠失がある人の割合です。22q11.2欠失の前向き研究では、高リスクと判定されたのは38例で全体の0.2%、判定が出なかったのは1.5%でした[5]。陽性になること自体はまれですが、陽性になった人のうち欠失が確認されたのは、当初の解析で23.7%、改良版で52.6%です。指標の定義は陽性的中率とはで解説しています。

5-2. 疾患の頻度が低いと、同じ偽陽性率でも的中率は下がる

同じ研究の数字で10万人を考えてみます。22q11.2欠失の頻度は1,524人に1人だったので、欠失のある妊娠は約66例です。感度83.3%なら約55例が陽性になります。一方、欠失のない約99,900例に偽陽性率0.05%を当てはめると約50例が陽性になります。陽性の合計は約105例で、そのうち本当に欠失があるのは約55例、つまりおよそ半分です[5]。偽陽性率が0.05%と低くても、もとの頻度が低いと、陽性の半分は偽陽性になります。

22q11.2欠失は微小欠失の中では頻度が高いほうです。それでも総説では、NIPTによる検出率は70〜83%、陽性的中率は40〜50%とまとめられています[1]。より頻度の低い微小欠失では、同じ性能の検査でも陽性的中率はさらに低くなる方向に働きます。これらは集団全体での割合であり、ひとりひとりの確率をそのまま表すものではありません。

5-3. 調べる領域を増やすほど、偽陽性が積み上がる

微小欠失の検査は、複数の領域を同時に調べることが多くなります。領域ごとの偽陽性率が低くても、領域の数だけ積み重なります。仮に1領域あたりの偽陽性率が0.05%で、互いに独立な5つの領域を調べるとすると、どれか1つで偽陽性になる割合は約0.25%になります。対象の領域を増やせば見つかる病気は増えますが、偽陽性も増え、しかも追加される病気ほどまれなので、全体の陽性的中率は下がりやすくなります。

5-4. 母体自身のCNVと、胎盤のモザイク

統計上の理由とは別に、信号そのものが胎児以外から来ている場合があります。母体血中のcfDNAの大部分は母親のものなので、母親自身が小さな重複や欠失を持っていると、それも一緒に数えられます。母親の18番染色体にあった小さな重複が原因で、トリソミーの検査が偽陽性になった例が報告されています[9]。22q11.2欠失の検査でも、母親自身の欠失が見つかることがあります[4]。母体由来の場合は、胎児分画から予想されるよりずっと大きなずれになることが見分ける手がかりです。

また、NIPTが測っている「胎児由来」のDNAは実際には胎盤から出たものなので、胎盤と胎児で染色体の状態が食い違うと結果もずれます。母体のCNVが解析に与える影響は母親のコピーナンバーバリアントで、胎盤に由来する限界はNIPTの生物学的限界で扱います。

6. どの大きさの欠失まで検出できるのか

検出できる大きさの下限は、方式の名前で決まるのではなく、胎児分画と読み取り量に対して観測点が足りるかどうかで決まります。「何Mbまで」という数字は、その検査の設計条件のもとでの値です。

6-1. 解像度は読む量と胎児分画で決まる

ゲノム全体を読む方式では、読み取り量が一定なら、領域が小さいほど観測点が足りなくなります。2016年の研究の読み取り条件では6Mb未満の検出が安定しなかったという結果[2]や、7Mb以上のコピー数の変化を対象にした検証研究で感度97.7%だったという報告[10]は、この関係を反映したものです。後者はリスクの高い妊娠1,222例を後ろ向きに調べた研究で、一般の妊婦での成績を示すものではありません。

反対に、読み取り量を大きく増やせば数百kbの欠失まで検出できることも示されています[3]。つまり下限は技術的に固定されたものではなく、読み取り費用、対象領域、判定基準、偽陽性率を考慮した検査設計に左右されます。同じ「全ゲノム型」でも、検査ごとに対象とする大きさが違うのはこのためです。

6-2. 標的型と全ゲノム型の違い

標的型は、あらかじめ選んだ領域に観測点を集中させることで、数Mb以下の欠失を調べます。全ゲノム型は、場所を選ばずに探せる代わりに、検出できるのは大きな変化が中心になります。標的型は選んだ領域の外を見ておらず、全ゲノム型は小さな欠失を見落としやすいので、一方がもう一方を含むわけではありません。

全ゲノム型で実際にどのくらいの頻度で欠失や重複が見つかり、そのうちどれだけが胎児で確認されるかという臨床のデータは、第7章の全ゲノムNIPTで分かる微細な欠失・重複（CNV）で扱っています。当院の全染色体を対象にした検査については5Mb全染色体スキャンをご覧ください。

7. 陽性・陰性だったときの考え方

解析の仕組みから言えるのは、陽性は「量のずれが統計的に認められた」、陰性は「調べた範囲でずれが認められなかった」という意味だということです。どちらも、胎児の状態を確定する結果ではありません。

7-1. 陽性：確定検査は羊水検査（絨毛検査）と染色体マイクロアレイ

NIPTが捉えているのは母体血中のDNAの量のずれであり、そのずれが胎児から来たのか、胎盤だけにあるのか、母親自身のものなのかは、NIPTだけでは区別しきれません。陽性のときは、羊水検査・絨毛検査で採った細胞を調べて確かめます。微小欠失はGバンド法では見えにくい大きさなので、確定には染色体マイクロアレイ（CMA）を用います[1]。

絨毛は胎盤由来の組織なので、胎盤モザイクが疑われる場合や結果が一致しない場合は、羊水検査で胎児の状態を追加確認することがあります。母体由来の欠失が疑われる場合は母体のCMAも検討しますが、母体の検査だけで胎児の欠失の有無は確定できません。確定検査の流れはNIPTで陽性の結果がでたときの確定診断で、結果の説明と整理の場である遺伝カウンセリングについてはNIPTの遺伝カウンセリングで解説しています。

7-2. 陰性：すべての微小欠失を否定できるわけではない

陰性は、対象にした領域で、その検査が見分けられる大きさのずれがなかったという意味です。22q11.2欠失でも感度は7〜8割台と報告されており[5][1]、小さな入れ子型の欠失や、胎児分画が低い場合は見逃されることがあります。対象の領域に含まれていない欠失は、そもそも調べていません。超音波検査で胎児に所見がある場合は、NIPTが陰性でも確定検査を検討する理由がここにあります。

7-3. ガイドライン上の位置づけ

微小欠失のスクリーニングをどう扱うかは、国や学会によって異なります。米国臨床遺伝・ゲノム学会（ACMG）は2023年に公表したガイドラインで、22q11.2欠失のスクリーニングをすべての妊婦に提示することを条件付きで提案する一方、それ以外のCNVを一律に調べることは根拠が不十分としています[11]。国際出生前診断学会（ISPD）は2023年の声明で、部分的な染色体の不均衡を一般の妊婦の通常診療として調べることは推奨していません[12]。

米国母体胎児医学会（SMFM）の2025年のガイダンス（ACOG承認）も、一般集団への微小欠失の一律のスクリーニングを推奨していません。22q11.2欠失のcfDNA検査を選ぶ場合には適切な検査前カウンセリングを求め、胎児CNVの情報を希望する場合は確定検査を提示するとしています[14]。日本では、日本医学会の認証制度のもとで行われるNIPTの対象は21・18・13トリソミーの3つです[13]。微小欠失の検査は、この認証制度の対象には含まれていません。学会の推奨の詳細は、第7章の全ゲノムNIPTを受ける前と結果が出たあとで扱います。

8. まとめ：微小欠失の検出は「小さな領域で、弱い信号を数える」解析

NIPTによる微小欠失の検出は、トリソミーと同じ「数えて比べる」原理を、より小さな領域に当てはめたものです。信号の大きさは胎児分画のおよそ半分で、それを見分けられるかどうかは領域の中の観測点の数で決まります。欠失の境界は一定でないため、HMMやCBSで候補の区間を探し、その区間をあらためて統計的に判定します。

陽性的中率がトリソミーより低いのは、領域が小さく感度が下がることに加え、疾患の頻度が低いこと、複数の領域を調べることで偽陽性が積み上がることによります。陽性は確定検査で確かめる必要があり、陰性はすべての微小欠失を否定するものではありません。検査の名前ではなく、何を観測点にして、どの大きさまでを対象にしているかを知ることが、結果を正しく読む前提になります。

よくある質問（FAQ）

参考文献

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• [2] Lo KK, Karampetsou E, Boustred C, et al. Limited Clinical Utility of Non-invasive Prenatal Testing for Subchromosomal Abnormalities. Am J Hum Genet. 2016;98(1):34-44. DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.11.016. [PubMed 26708752]
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• [5] Dar P, Jacobsson B, Clifton R, et al. Cell-free DNA screening for prenatal detection of 22q11.2 deletion syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2022;227(1):79.e1-79.e11. [PubMed 35033576／DOI 10.1016/j.ajog.2022.01.002]
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• [13] 日本医学会 出生前検査認証制度等運営委員会. NIPT等の出生前検査に関する情報提供及び施設（医療機関・検査分析機関）認証の指針. 2022年2月. [厚生労働省 掲載資料]
• [14] Society for Maternal-Fetal Medicine; Rink BD, Dugoff L, Kuller JA; SMFM Publications Committee. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #74: Cell-free DNA screening for aneuploidies: Updated guidance. 2025. [SMFM公式ガイダンス]

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