22q11.2欠失症候群

文責 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1523/

こちらを翻訳したGenereviewJapanが古いようなので翻訳します

 

22q11.2 欠失症候群

同義語: 22q11.2DS

Donna M McDonald-McGinn, MS, LCGC, Heather S Hain, PhD, MS, LCGC, Beverly S Emanuel, PhD, and Elaine H Zackai, MD, FACMG.

著者情報

成因についてはゲノム病のページをご覧ください

読むのに必要な時間: 30分

要約

臨床的特徴

22q11.2欠失症候群(22q11.2DS)を有する個体は,ファミリー内でさえ,非常に可変性である広範囲の特徴を提示することができる(同じ欠失でも人により症状の出方が全く違うということです).22q11.2DSの主な臨床症状には,先天性心疾患,特に先天性中隔奇形(心室中隔欠損,ファロー四徴,中断性大動脈弓,動脈幹),口蓋異常(咽頭速度不全,粘膜下口蓋裂,口蓋垂二分裂,口蓋裂),免疫不全,特徴的な顔面特徴,および学習困難が含まれる.難聴には感音性および/または伝音性がある.喉頭気管食道,消化管,眼科,中枢神経系,骨格,泌尿生殖器の奇形も生じる.精神疾患および自己免疫疾患は,22q11.2DSを有する個体においてより一般的である.

診断/検査

22q11.2DSの診断は,染色体マイクロアレイ分析または他のゲノム分析上の染色体22q11.2におけるヘテロ接合欠失の同定によって確立される.

管理

症状の治療

心奇形は心臓専門医が推奨する通りに治療する;口蓋奇形に対する外科的修復は耳鼻咽喉科医が推奨する;摂食の問題はスプーンの形状を改良して治療する;免疫不全は感染症の積極的な治療を必要とする;まれに,予防的抗生物質,IVIG療法,または胸腺移植が必要となる;免疫学者に準じた自己免疫疾患の治療;長期の補給が必要な場合は内分泌専門医および腎臓専門医への紹介;成長ホルモン欠乏症に対する標準的治療;補聴器は難聴に有用なことがある;1歳までに手話を導入する作業療法,身体療法,および言語療法 教育および行動療法;精神疾患に対する支援および治療;頸椎奇形に対する整形外科医が推奨する活動制限;腎奇形に対する腎臓専門医が推奨する手術および治療;シーラントを考慮したルーチンの歯科治療.

サーベイランス

発語出現後の経口音声品質の評価,セロコンバージョンを評価するための抗体調査,生ワクチン接種前の乳幼児における免疫状態の再評価,毎年の血球計数と差異,乳幼児期から幼児期にかけて,その後5~6ヵ月ごとに,1~2年ごとに,手術前に,そして事前に,そして事後的に,定期的,妊産婦期に,毎年,TSHとフリーT4,1~3歳の間の眼科評価,幼児期,幼児期,前幼児期,学生児期における聴覚評価,毎年の発達評価,硬化症に対する毎年の臨床調査,半年ごとの歯科検査.

回避すべき薬剤

状況:リンパ球異常のある乳児は生ワクチン(経口ポリオ,MMRなど)で免疫すべきではない.炭酸飲料やアルコール摂取は,低カルシウム血症を悪化させることがある.カフェインの摂取は,不安の一因となることもあれば,悪化させることもあります.

遺伝カウンセリング

22q11.2DSは常染色体優性連続遺伝子欠失症候群である.
3.0(2.54)‐Mb欠失により引き起こされる22q11.2DSでは,欠失は個体の90%以上でde novo(新生突然変異であり,個体の約10%でヘテロ接合親から遺伝する.ネストされた22q11.2欠失によって引き起こされた22q11.2DSを有する個体の60%が,親からの欠失を継承していた.罹患した個体の子孫は,22q11.2欠失を遺伝する50%の機会を有する.罹患した家系員において22q11.2欠失が同定されたら,リスクの高い妊娠および着床遺伝子検査のためのFISH,MLPA,またはアレイ研究を用いた出生前検査が可能である.

22q11.2 欠失症候群:含まれる表現型
  • ディジョージ症候群
  • コノトランカル異常顔症候群
  • ベロ心臓顔面症候群
  • 常染色体優性Opitz G/BBB症候群
  • セドラコバ症候群
  • ケイラー心臓顔面症候群

診断

示唆的な所見

22q11.2欠失症候群(22q11.2DS)は,以下の臨床所見を有する個体において疑われるべきである.

臨床的特徴

  • 先天性心疾患(個人の64%),特に先天性走行障害(例,心室中隔欠損,ファロー四徴症,大動脈弓断裂,動脈幹)
  • 口蓋咽頭機能不全,粘膜下口蓋裂,口蓋垂二裂,口蓋裂,鼻過敏性発語,嚥下障害などの口蓋の異常(67%)
  • 血管輪,喉頭web,喉頭気管軟化症,声門下狭窄などの喉頭気管食道異常
  • 消化管の構造的異常(例:前方留置/非穿孔性肛門,食道閉鎖,空腸閉鎖,腸回転異常,ヒルシュスプルング病),副脾,横隔膜ヘルニア,臍ヘルニア,鼠径ヘルニアを含む,または伴わない便秘を含む消化管の異常
  • 免疫不全(77%) (頻回の感染症,胸腺形成不全など)
  • 自己免疫疾患(若年性関節リウマチ,グレーブ病,白斑など)
  • 蛇行した網膜血管,眼瞼下垂,後部胎児毒素,強角膜,欠損,白内障,無眼球症,斜視などの眼科的所見
  • その他の頭蓋顔面の特徴(例えば,蹄まぶた,耳奇形,顕著な鼻梁,球鼻,小顎症,非対称性泣き顔貌,頭蓋骨癒合症)
  • 難聴(感音性および/または伝音性)
  • 乳児期の筋緊張低下,小頭症,多小脳回,痙攣発作(特発性または低カルシウム血症に伴う)などの中枢神経系の異常
  • 発達遅滞および/または学習困難(70%~90%),特に非言語的学習障害
  • 自閉症スペクトラム障害(小児の20%),統合失調症(成人の25%),注意欠陥障害,不安,固執,社会的相互作用の困難を含む精神疾患
  • 早発型パーキンソン病
  • 後頭-頸部奇形,側弯症,肋骨および椎骨奇形,内反足,および多指症を含む骨格奇形
  • 腎奇形(16%)を含む泌尿生殖器奇形(水腎症,腎無形成,多囊胞性/異形成腎など),停留精巣,尿道下裂など

検査所見

  • 副甲状腺機能低下症および低カルシウム血症(50%)
  • 成長ホルモン欠損症
  • 甲状腺機能低下症
  • 血球減少症(溶血性貧血,好中球減少症,血小板減少症)

診断の確立

22q11.2DSの診断は,染色体22q11.2におけるヘテロ接合欠失の同定によってプローブバンドにおいて確立される(表1を参照のこと).22q11.2DSを有する個体の大部分(~85%)は,染色体マイクロアレイ(CMA)設計に基づいて記載されるように,隣接する低コピー数反復(LCR)A~Dから伸長し,TBX1を含む参照ゲノム(NCBI Build GRCh37/ hg19)中の,例えば,18,912,231~21,465,672のおおよその位置で,ヘテロ接合性の2.54−Mb欠失を有する(図1).注:歴史的に,反復欠失は3-Mb欠失と記載されてきた[Guoら2016].

図1.

罹患者の大多数(85%)は,約40個の遺伝子を含む2.54Mb欠失を有し,個体のサブセットは,より小さな非定型または”nested”欠失を有する.McDonald-McGinn & Zackai [2008] よりWiley (more….) の許可を得て転載

注意:22q11.2DSを有する個体の約5%がLCR A-Bから伸びるヘテロ接合性の1.5-Mb欠失を有し;約2%がLCR A-Cから伸びる欠失を有し;約5%がLCR B-DまたはC-Dから伸びるより小さなヘテロ接合性の欠失を有する.

欠失のISCN命名法:

注:(1)これらの欠失は反復性であり,分節的重複によって媒介されるため,欠失している固有の遺伝子配列は,それぞれの欠失を有する全ての個体で同じである;しかしながら,報告されている欠失のサイズは,(a)隣接する分節的重複がサイズに含まれる場合,より大きくなる可能性がある;そして(b)それを検出するために使用されるマイクロアレイのデザインに基づいて変化する可能性がある(分子病因を参照).(2) この領域内の有意に大きなまたは小さな欠失表現型は,22q11.2DS (遺伝的に関連する障害を参照のこと)と臨床的に異なり得る.(3) 22q11.2領域の単一遺伝子における病原性変異体は22q11.2DSの原因ではないが,関心のあるいくつかの遺伝子が同定されている(鑑別診断および分子遺伝学を参照のこと).

配列のコピー数を決定するゲノム検査法は,染色体マイクロアレイ(CMA)または標的欠失分析を含むことができる.注:22q11.2の反復欠失は,Gバンド染色体の日常的な分析または他の従来の細胞遺伝学的バンド形成技術によって同定することはできない.

注:(1)22q11.2の再発性欠失を有するほとんどの個体は,発達遅延,知的障害,または自閉症スペクトル障害についての評価の文脈において行われるCMAによって同定される.(2) 2004年以前は,多くのCMAプラットフォームにこの領域の適用範囲が含まれていなかったため,この欠失が検出されなかった可能性がある.22q11.2欠失を検出するために使用した初期のアレイは,分解能が約25kb以下のBAC CGHアレイであった[Mantripragadaら,2004].

  • 標的欠失解析.FISH分析,定量PCR (qPCR),多重ライゲーション依存性プローブ増幅(MLPA),または他の標的定量法を用いて,22q11.2反復欠失を有することが知られているプローブの近縁者を試験することができる.

注:(1)標的欠失試験は,この領域を標的とするように設計されたCMAによって22q11.2反復欠失が検出されなかった個体には適切ではない.(2) 標的化法を用いることにより,欠失をルーチンにサイズ化することが可能である;特に,LCRにより異なる欠失サイズを検出するために,MLPAを用いることができる.

表1:

22q11.2欠失症候群に用いたゲノム検査

欠失1 方法 感度
プロバンド リスクが考えられる家族
22q11.2の2.54-Mbヘテロ接合欠失

  • ISCN: seq[GRCh37] del(22)(11.2) chr22:18,912,231-21,465,672del 2
  • ClinGen ID: ISCA-37446
3 100% 100%
欠失解析4 ~95%-100% 5 100% 6

1.領域に含まれる欠失および関心のある遺伝子の詳細については,「分子遺伝学」を参照のこと.

2.Clinical Genome Resource (ClinGen)プロジェクト(以前はInternational Standards for Cytogenomic Arrays (ISCA) Consortium)からのゲノム変異体の標準化ISCN注釈および解釈.ゲノム座標は,ClinGenによって指定される22q11.2反復欠失に関連する最小欠失サイズを表す.欠失座標は,試験所が使用するアレイデザインに基づいてわずかに変化することがある.これらのゲノム位置から計算される欠失のサイズは,切断点付近にセグメント重複が存在するため,予想される欠失サイズとは異なる可能性があることに注意されたい.この領域内の有意に大きなまたは小さな欠失表現型は,22q11.2再発欠失と臨床的に異なり得る(遺伝的に関連する障害を参照のこと).

3.オリゴヌクレオチドアレイまたはSNPアレイを用いた染色体マイクロアレイ解析(CMA)現在の臨床使用におけるCMA設計は,22q11.2領域を標的とする.

4.標的欠失分析法には,FISH,定量的PCR (qPCR),およびマルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅(MLPA)ならびに他の標的定量法が含まれる.

5.市販の蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)プローブ,N25およびTUPLEは,TBX1とともに,低コピー数反復配列(LCR)A~Bの間に位置している;したがって,LCRA~Bを含まない非定型欠失は,市販のFISHプローブを用いて同定できない(図1).

6.標的FISH,MLPA,または他の定量的方法分析を用いて,22q11.2反復欠失を有することが知られている発端者のリスクの高い近親者を試験することができる.

リスクのある近親者を評価する.FISH,qPCR,MLPA,または標的欠失分析の他の定量的方法を使用して,発端者のリスクのある近親者における22q11.2の再発欠失を同定することができる.再発リスクの決定には,親検体の検査が重要である(遺伝カウンセリングを参照).

臨床的特徴

臨床記述

本節では,22q11.2欠失症候群(22q11.2DS)のある個体の刊行物に基づく所見を要約する.

心臓.22q11.2DSを有する1,421人の個体の最近の記録レビューは,64%の個体において先天性心臓欠損(CHD)を明らかにした[Campbellら,2018].最も頻度の高い奇形は,流出路の錐体路欠損である(表2参照).心エコー検査で同定された最も一般的な異常は心室中隔欠損であった.CHDは22q11.2DS [McDonnald-McGinn et al 2015]の子供の主な死亡原因である(全死亡の約87%).さらに,22q11.2DSを有する成人は早期に死亡し,CHDを有さない個体においてさえ,突然死および心不全が最も一般的な死因である[Bassett et al 2009].罹患者のサブセットでは,大動脈基部が拡張していることがわかる[Johnら2009].大動脈基部拡張の自然史は不明である.

表2:

22q11.2欠失症候群患者における心臓所見

心臓所見 罹患者の%
心室中隔欠損 23%
ファロー四徴症(TOF)1 18%
大動脈弓奇形2 14%
中断した大動脈弓(IAA) 11%
心房中隔欠損 10%
肺動脈閉鎖 6%
動脈幹(TA) 4%
動脈管開存症 6%
大動脈二尖弁 3%
肺動脈狭窄 2%
その他 1%

Campbell et al [2018]

1.肺動脈閉鎖の有無を含む

2.右大動脈弓,血管輪,重複大動脈弓,右鎖骨下動脈迷入を伴う左大動脈弓を含む

口蓋.22q11.2DSを有する1,048人のレビューにおいて,67%の個体が口蓋異常を有した(表3) [Jacksonら,2019]−以前の研究と一致する所見.最も一般的な異常である口蓋咽頭不全(VPI)は,構造的問題(短口蓋),機能的問題(口蓋咽頭筋系の筋緊張低下),または両者の組み合わせである.粘膜下口蓋裂および/または二裂口蓋垂もかなり多くみられるが,明白な口蓋裂および口唇/口蓋裂はあまりみられない.心臓欠陥のために最初に22q11.2DSで診断された子供は,その後,認識されていないが臨床的に有意なVPIを有することが判明することが多い[McDonald-McGinn et al 1997].報告されている口蓋異常の発生率は,報告技術,診断を求める努力,個人が評価される年齢,および任意の単一施設の固有の確認バイアスを含む多数の因子に依存して,大きく異なることに留意することが重要である.約26.6%の患者に口蓋病変は認められない.

表3.

22q11.2欠失症候群を伴う口蓋所見

口蓋所見 罹患者の%
口蓋裂(CP) 28.5%
  • 口唇口蓋裂1
0.6%
  • 顕性口蓋裂
4.4%
  • 粘膜下口蓋裂2
22.8%
口唇裂のみ 0.2%
Velopharyngeal incompetence (VPI) 55.2%
  • CP + VPI
3.5%
  • SMCP + VPI
18.4%
  • VPI w/out CP
33.3%
フォローアップが必要/十分な3を評価するには若すぎる 18.7%
正常 26.6%

Jacksonら[2019]から

1.片側性または両側性のいずれか

2.古典型(5.1%),潜在型(2.4%),二分口蓋垂(13.6%)を含む

3.明白な異常はないが,十分な言語サンプルを提供するには幼すぎるか,連携不良の小児

摂食.小児の約36%に重大な哺乳困難がみられ,しばしば経鼻胃管栄養および/または胃瘻チューブ留置を必要とする重度の嚥下障害がみられる.心臓欠損や口蓋奇形のない個体では摂食困難が報告されている.このような小児をさらに評価すると,しばしば上咽頭逆流,輪状咽頭筋の隆起,輪状咽頭の異常閉鎖,および/または憩室が優勢であることが明らかになる.このように,多くの小児における基礎的な摂食問題は,第3および第4咽頭囊に由来する咽頭食道領域の運動障害であると思われる.誤嚥は,呼吸障害または再発性肺感染症や反応性気道疾患の原因となりうると考えるべきである[Eicherら2000].

便秘は大多数の人で慢性的な特徴である.また,閉鎖肛,腸回転異常,腸非回転,先天性横隔膜ヘルニア,食道閉鎖症,気管食道瘻,ヒルシュスプルング病,血管輪に続発する摂食困難等の構造異常はいずれも報告されており,重大な摂食・嚥下障害,場合によっては便秘の一因となりうる[Digilio et al 1999, Kilic et al 2003, Jyonouchi et al 2009, Campbell et al 2018].

免疫機能.免疫不全は,胸腺形成不全およびその後のT細胞産生障害の結果として起こる.22q11.2DSの新生児は,胸腺系列の細胞が有意に少ない.これまでの研究では,67%の人がT細胞産生が障害されており,19%がT細胞機能が障害されていた[Smithら1998, Sullivanら1999, Sullivan 2019].22q11.2DSを有する1,421人の個体の研究において,50%が異常なT細胞集団を有した[Campbellら,2018].T細胞産生の改善は経時的に起こり,T細胞産生の最も重大な欠損がある小児は生後1年目に最も改善した[Sullivanら1999].T細胞数がわずかに減少した個体は,典型的には病原体に対する防御能が正常であった[Sullivan 2019].

CD4+リンパ球減少症はTBX1欠失と関連している.約1歳の乳児52例を対象とした研究では,TBX1欠失(近位欠失; A-B,A-C,A-D)のある乳児では,TBX1欠失(nestedおよびdistal deletion;B-D,C-D,D-E,D-F)のない乳児よりもCD3およびCD4数が有意に低かった[Crowleyら2018].

体液性免疫の異常は17%の個体に認められた[Campbell et al 2018].IgA欠損症は13%で報告されており,若年性関節リウマチ(JRA)を含む自己免疫疾患患者で特に多いようである[Sullivan 2019].生後1年以内に存在する低ガンマグロブリン血症は通常消失し,高ガンマグロブリン血症は5歳以降に起こることがある.罹患者の大多数は正常な抗体機能と抗体結合活性を有するが,機能的な抗体欠損を有するものもある.再発性の副鼻腔肺感染症患者は,免疫グロブリン異常,特に肺炎球菌多糖体ワクチンに対する抗体反応の障害を有することが多い[Gennery et al 2002, Sullivan 2019].

口蓋機能不全,胃食道逆流,誤嚥性肺炎はいずれも,特に先天性心疾患のある人では,再発性感染の一因となりうる.さらに,嚥下障害は栄養不良につながる可能性があり,細胞性免疫をさらに障害する.したがって,年長の小児や成人では,再発性副鼻腔炎や中耳炎の25~33%,再発性下気道感染の4~7%などの感染症が続いている[Jawadら2001].しかし,これらの問題にもかかわらず,免疫不全のために積極的な管理を必要とする学童期の小児は非常に少ない[Sullivan 2019].

自己免疫疾患.T細胞リンパ球減少症に関連する二次的な結果には,アトピーおよび自己免疫疾患のリスク増加がある.JRAは,22q11.2DSの小児において,一般集団における頻度の20倍の頻度で発生する.JRAの発症年齢は17カ月から5歳である.JRAはしばしば多関節性であり,管理が困難なことがある.JRAの発症を許容するHLA型が観察されている[Sullivanら1997].22q11.2DSに関連する他の自己免疫障害には,特発性血小板減少性紫斑病(ITP),甲状腺機能亢進症(グレーブ病),甲状腺機能低下症,白斑,溶血性貧血,自己免疫性好中球減少症,再生不良性貧血,およびセリアック病が含まれる.ITPは,一般集団よりも22q11.2DSを有する個体において200倍頻繁に見られる[Jawad et al 2001, Kawame et al 2001, Sullivan 2019].

副甲状腺機能.副甲状腺機能低下症およびその後の低カルシウム血症は,22q11.2DS患者の17%~60%にみられ,典型的には新生児期に最も重篤である.カルシウムの恒常性は年齢とともに正常化することが多いが,病気,思春期,妊娠中に小児期後期や成人期に低カルシウム血症が再発することが報告されている.Cheung et al [2014]は,22q11.2DSの成人の80%が生涯に低カルシウム血症を経験し,副甲状腺機能低下症,甲状腺機能低下症,低マグネシウム血症が低カルシウム血症の一因となる可能性があることを報告した.

成長.22q11.2DSの大半の成人は身長が正常であるが,1~15歳の小児95例では,41%が身長の5パーセンタイル未満であった.これらのうち,4人は5番目のパーセンタイルを有意に下回っていた;4人は全て低濃度のIGF1およびIGFBP3を有していた.3例は成長ホルモン欠乏の証拠があり,3例はMRIで下垂体が小さく,2例はヒト成長ホルモン療法に反応した[Weinzimerら1998].22q11.2DSに特有の成長チャートが開発されている[Habel et al 2012].肥満は,22q11.2DSを有する成人の35%までで報告されている[Bassett et al 2005].

眼.90人における眼の異常に関する前向き評価では,フード蓋(20%),眼瞼下垂(4%),ジスチキア症(マイボーム腺の開口部からのラッシュの異常成長)(2%)が明らかになった.その他の所見として,後部胎児毒素(49%),顕著な角膜神経(3%),顕著な虹彩陰窩(2%),蛇行した網膜血管(34%),傾斜した視神経(1%)が認められた.斜視は18%,弱視は4%に認めた.少数の人が白内障と欠損を有する[Forbesら2007年].後部胚毒素は対照の12%~32%で観察されたが,22q11.2DSを有する個体における発生率は,Alagille症候群で見られる発生率(89%)とほぼ同じであった[Krantzら,1997].乱視,近視,遠視の発現率は一般集団と同程度であった.無眼球症はごく少数の患者集団で観察されている[著者,未発表データ].

その他の頭蓋顔面の特徴.口蓋および眼の奇形に加えて,頭蓋顔面の所見には耳の奇形,鼻の奇形,非対称性の泣き顔,小顎症,頭蓋骨癒合症などがある[McDonald-McGinn et al 2015].耳の異常には,過剰に折りたたまれた,または四角形のオフヘリックス;カップ状,微小耳および隆起性耳;耳介前陥凹またはタグ;狭い外耳道などがある.感音難聴と伝音難聴の両方が報告されている.顕著な鼻梁,球鼻,鼻翼形成不全,鼻溝/二分鼻尖が一般的である[Campbellら2018].血管輪,喉頭軟化症,喉頭ウェブ,喉頭閉鎖,声門下狭窄に起因する線条が起こりうる.顔の特徴は様々であり,特にアフリカ系アメリカ人の遺伝の人にはみられないことがある[Kruszkaら2017年].

中枢神経系.22q11.2DSを有する個体の大多数は,幼児期に低張の病歴を有する[Swillen & McDonald-McGinn 2015].研究では,個人の8%~14%に非対称の泣き顔が報告されている[McDonald-McGinnら1997,Campbellら2018].小頭症は罹患者の24~50%で報告されている[McDonald-McGinn & Sullivan 2011, Campbell et al 2018].けいれんは低カルシウム血症を伴うことが最も多い.しかし,22q11.2DSの患者の約15%が発作を誘発していなかった[Fung et al 2015].

22q11.2DSおよびMRI/ MRAを有する24人の個体の研究は,半数以上(13/24)が,持続性透明中隔および/または海綿体腔(8/24),多発性小回旋筋または皮質異形成(4/24),および低形成小脳(1/24)を含む,有意なX線写真所見を示した[Bohm et al 2017].機能的MRIスキャンでは,年齢および性別をマッチさせた対照と比較して,後脳容積が有意に減少し,左後頭葉および左頭頂葉領域では前頭葉よりも有意な白質喪失が認められた[Bearden et al 2004, Bish et al 2004, Kates et al 2004].拡散テンソルイメージングを用いた大規模な多施設試験では,22q11.2DSを有する個体において,特に主要な皮質-皮質結合において,平均,軸方向,および半径方向の拡散率の広範な低下が示された[Villalon-Reina et al 2019].

心理社会的発達と認知機能.一般に,22q11.2DSの若年児は,歩行時の平均年齢が18ヵ月で運動マイルストーンが遅れ,言語の出現が遅れる(多くは2~3歳で非言語性である).

ベイリースケールで評価した55名の幼児では,精神発達は平均22%,軽度遅延20%,有意に遅延58%であった.発達指数の平均は67±15で,有意に遅延した範囲で転倒し,精神運動発達指数の平均は61±13であった.評価したすべての小児で発話および言語の遅れが認められた.同研究では,WPPSI-Rを用いて評価した幼稚園児24名のグループにおいて,フルスケールIQは78±12,平均パフォーマンスIQは78±12,平均言語性IQは81±13であった.全言語では,20%が平均,46%が軽度遅延,34%が受容言語スコアが表出語より高い有意に遅延していた[Gerdesら2001].

年齢相応のWeschler IQテストで評価した学童80名のグループでは,平均IQスコアは76.8±13.0であり,39%が平均範囲でフルスケールIQスコアに達し,低平均範囲で31%,境界域で31%であった[Niarchouら2014].

22q11.2DSを有するより高齢の個体は,一般に,複数のドメインにわたる非定型的な神経心理学的プロファイルを有し,その最も顕著な局面は,性能IQスコアよりも有意に高い言語IQスコアである.Mossら[1995]は,一般集団ではまれな非言語的学習障害と一致する学齢期の小児80名の66%において,言語的IQとパフォーマンスIQの平均的な分割を観察した[Swillenら2018].フルスケールのIQスコア単独では,22q11.2DSを有する多くの個体の能力を正確に表さないので,言語IQスコアおよびパフォーマンスIQスコアは,別々に考慮される必要がある.さらに,侵された個人は,腐った言語学習と記憶,読み解き,およびスペリングの領域において相対的な強さを示す.欠陥は,非言語処理,視覚-空間技能,複雑な言語記憶,注意,作業記憶,視覚-空間記憶,および数学の領域にみられる.このように,言語記憶能力が視覚記憶能力よりも強く,数学技能よりも読字能力が強いという証拠は,特異的な認知的修復,行動管理,および親のカウンセリングを必要とする非言語的学習障害の存在を支持している.

精神疾患.22q11.2DSを有するいくつかの個体において観察される行動および気質には,一方では抑制解除および衝動性が含まれ,他方では落胆および離脱が含まれる.注意欠陥,不安,固執,社会的相互作用の困難もよくみられる.自閉症/自閉症スペクトラム障害は約20%の人で報告されている[Swillen & McDonald-McGinn 2015].

成人の60%に精神障害があることが示唆されている.最も顕著なのは,統合失調症が約25%の個人で同定されるが,不安および抑うつ障害もきわめて一般的である[Bassettら2011].行動の違いは若い年齢で始まる可能性があり,10歳以前の精神医学的問題について22q11.2DSの小児をスクリーニングすることは,早期介入の機会を提供する可能性がある[Swillen & McDonald-McGinn 2015].

早発型パーキンソン病.22q11.2DSは,早期発症パーキンソン病のリスク増加と関連し,報告された有病率は5.9%である[Fung et al 2015].今日まで,22q11.2DSにおける他の神経変性障害の研究はほとんどない.

筋骨格系.22q11.2DSにおける筋骨格症状のレビューでは,後頭部および頸部の画像診断(408人を含む10件の研究)を受けた患者の90.5%~100%が少なくとも1つの後頭頸部異常を有していたという強力な証拠が明らかにされた[Homans et al 2018].一般的な特徴は,頭蓋の平坦化,第1頚椎での異形形状または開放アーチ,および第2椎骨でのアップスウィートラミナおよび後方要素を伴う異形性デンスであった.屈曲-伸展X線像で頻繁に報告される異常は,分節運動の増加(56%)である.脊柱側弯症は14件の研究(2264人)で報告され,有病率は0.6%~60%であった.2件の研究で肋骨奇形が認められ,有病率は2%~19%,椎骨差は1.1%~11%であった.

最も一般的な四肢の症状は,15件の研究(2115人)で報告された内反尖足(内反足)であり,有病率は1.1%~13.3%であった.膝蓋骨脱臼は3件の研究で観察され,有病率は10%~20%であったが,この証拠はより弱かった.報告されたその他の奇形は,多指症,肩の変形,足指の過剰折り畳みなどであった.

泌尿生殖器.22q11.2DS患者の16%に腎異常が認められた;最も一般的な異常には,片側性水腎症,腎無形成,および多囊胞性異形成腎が含まれた[Campbell et al 2018].水腎症が最も一般的な上部尿路所見であったが,大部分(63%)は孤立性の上部尿路拡張を有していた.男児は女児よりも泌尿生殖器異常と診断される可能性が有意に高かった(8%対0.5%).男性では4%が停留精巣,4%が尿道下裂であった.女性のさらなる奇形として,2人に膣無形成,1人に子宮無形成がみられた.その他の異常として,臍ヘルニア,鼠径ヘルニア,脊索,包茎,停留睾丸などが報告されている.

その他.22q11.2DS患者に認められたその他の所見:

  • 肺分葉異常[McDonald-McGinn et al 1995]
  • 歯科用担体
  • 肝芽腫,腎細胞癌,甲状腺癌,黒色腫,白血病,ウィルムス腫瘍,神経芽腫を含む悪性腫瘍[Campbell et al 2018, Lambert et al 2018];全体の有病率は約6%
  • Bernard-Soulier症候群(GP1BBの病原性変異体によって引き起こされる)およびCEDNIK症候群(SNAP29の病原性変異体によって引き起こされる)を含む常染色体劣性障害(22q11.2DSおよび第2の対立遺伝子の病原性変異体を有する個体において報告される) [Campbell et al 2018].

遺伝子型-表現型の相関

CD4+リンパ球減少症と欠失切断点との相関が報告されている.CD3およびCD4数は,入れ子状および遠位欠失(B-D,C-D,D-E,D-F)を有する個体と比較して,22q11.2近位欠失(A-B,A-C,A-D)を有する個体で有意に低かった[Crowleyら,2018].

浸透性

22q11.2DSを有する個体の大多数において浸透は完了しており,変動性が顕著である.ネステッド欠失はしばしば家族性であり,浸透度の低下および/または発現が軽度である.

命名法

現在,22q11.2DSは,DiGeorge症候群(DGS),軟部心臓顔面症候群(VCFS),conotruncal anomaly face syndrome (CTAF),常染色体優性Opitz G/BBB症候群のいくつかの症例,およびCayler心臓顔面症候群(非対称泣き顔)として以前に記載された表現型を包含することが認識されている[McDonald−McGinn et al 2015].これらの実体の臨床的記述は,確認バイアスの結果であった.

DiGeorge症候群という用語は,現在,22q11.2DSの臨床的特徴を有するが,同定された22q11.2欠失を有さない個体に予約されている.

常染色体優性Opitz G/BBB症候群は,食道異常および尿道下裂を伴う高眼圧症とも呼ばれることがある.

有病率

22q11.2DSは最も頻度の高い染色体欠失症候群である.スウェーデンの集団ベースの研究では,平均年間発生率は14.1:100,000出生であった[Oskarsdóttirら2004年,Oskarsdóttirら2005a年,Oskarsdóttirら2005b年].米国の集団ベースの研究では,全体の有病率は白人,黒人,アジア人で約1:6000,ヒスパニック系で1:3800であることが明らかにされた[Bottoら2003].

 

遺伝性(対立遺伝子性)疾患

このGeneReviewで論じられている表現型以外の表現型は,22q11.2欠失と関連していないことが知られている.

22q11.2DSの臨床所見を有する個体のわずかな割合(<1%)は,22番染色体と別の常染色体との間の転座など,22q11.2を含む染色体再編成を有する.

 

鑑別診断

22q11.2欠失症候群(22q11.2DS)に関連する臨床所見の全ては,他の点では健康な個体における孤立した異常としても生じ得る.22q11.2DSと同様の臨床表現型を引き起こす可能性のある遺伝的障害および催奇形性曝露については,本節で考察する.

単一遺伝子疾患

表4.

22q11.2欠失症候群の鑑別診断に関心のある遺伝子

遺伝子 疾患 MOI 22q11.2欠失症候群と重複する重要な臨床的特徴
CHD7 CHARGE症候群 AD CHD,口蓋異常,欠損腫,舞踏病閉鎖,発育不全,耳奇形・難聴,DD,顔面神経麻痺,泌尿生殖器奇形,免疫不全
DHCR7 スミス-レムリ-オピッツ症候群 AR 多指症および口蓋裂
JAG1
NOTCH2
アラジール症候群 AD 蝶形椎骨,CHD,および後部胚毒素
TBX1 1 ファロー四徴症(OMIM 187500) AD CHD,耳介前陥凹

AD = 常染色体優性; AR = 常染色体劣性; CHARGE = 欠損,心臓欠損,脈絡膜閉鎖,発育制限,生殖器異常,耳奇形; CHD = 先天性心疾患; DDs = 発達遅延; MOI = 遺伝様式

1.
染色体22q11.2のA−B領域内に位置する遺伝子であるTBX1における病原性変異体は,欠失を有さない22q11.2欠失症候群(主に先天性心臓異常)の臨床的特徴を有する個体において見出されている[Gong et al 2001, Yagi et al 2003].

染色体異常

欠失10p13-p1422q11.2DSと重複する特徴には,心臓欠損,免疫不全,副甲状腺機能低下症,口蓋裂,発達遅延,小頭症,および停留精巣が含まれ得る[Lichtner et al 2000].

欠失11q23-ter (Jacobsen症候群) (OMIM 147791)22q11.2DSと重複する特徴には,小頭症,小顎症,低凝固耳,眼症状,心臓欠損,尿道下裂,停留精巣,および免疫不全が含まれ得る.

その他

遺伝的原因不明の疾患

  • VACTERL関連(先天性心疾患,椎骨,腎,四肢の奇形が存在する場合).VATER associationは,現在までに確立された病因がない除外診断である(OMIM 192350).

Oculoauriculovertebral (Goldenhar)症候群(OAVS) (耳奇形,椎体欠損,心疾患,腎奇形が存在する場合) (OMIM 141400)催奇形性暴露.22q11.2DSに類似する表現型は,母体の糖尿病および母体のレチノイン酸曝露と関連し得る[Digilioら,1995,Coberlyら,1996].

 

マネジメント

初回診断後の評価

22q11.2欠失症候群(22q11.2DS)患者の評価および治療のための臨床実践ガイドラインが発表されている.Bassettら[2011](全文)およびFungら[2015]を参照.

22q11.2DSと診断された個体の疾患の程度および必要性を確立するために,表5にまとめた評価(診断に至った評価の一部として実施しない場合)が推奨される.

表5:

22q11.2欠失症候群患者における初回診断後の推奨評価

システム/懸念 評価 コメント
心臓病学 血管輪が疑われる場合は,胸部X線,心電図,および心エコー図胸部MRIを含む心臓専門医による評価が必要となることがある.
ENT
  • 口蓋の臨床評価
  • 咽頭を含む外科的処置の前に頸動脈の評価を考慮する.
  • アデノイド切除術前に言語への影響を考慮する.
  • 摂食&言語発達に影響を及ぼす可能性のある口蓋奇形のスクリーニング
  • 咽頭処置を行う際には,術前および術後の睡眠検査を考慮する.
消化器病学 摂食障害(胃食道逆流,嚥下困難・嚥下困難,食事の進め方,テクスチャー食品の追加,嘔吐など)および便秘の評価 必要に応じて解剖学的差異の評価
免疫学 血算w/differential
  • リンパ球絶対数が↓場合は,T& B細胞サブセットの検査および免疫学者への紹介が必要である.
  • 免疫学的評価;フローサイトメトリー,免疫グロブリン,およびT細胞機能を含むことがある
血液学的検査 ↑挫傷・出血の既往のある者における血液内科医による検討 外科的処置に先立ち,血小板容積および機能の評価を考慮する.
内分泌
  • 血清イオン化カルシウム
  • インタクト副甲状腺ホルモン
  • 副甲状腺機能低下症の評価
  • 異常があれば内分泌学的評価
TSHおよび遊離T4 甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症の評価
成長評価 成長ホルモン欠乏症評価のためのw/height <2nd centileの内分泌学者への紹介
眼科学 眼科学的評価 診断時には
聴覚 聴覚評価 診断時には
神経学 神経学的評価 発作が疑われる場合
開発 音声・言語評価
  • 1歳までに
  • 早期介入への紹介
精神医学 心理士または精神科医による評価
  • 不安,気分障害,行動の違い,または明白な精神病を有する個人では
  • 10代および成人:リスクのある行動の評価を含む.
筋骨格系 胸部X線検査 胸椎奇形の評価
頸椎X線(6つの画像:屈曲,伸展,AP,側面,開放口,頭蓋底) 4歳以上(頸椎が骨化する年齢)で,外科的処置および/またはスポーツ従事中の頸部の過伸展(例えば,タンブリング)に先立つ全ての個人で
腎臓病学 腎超音波検査
その他 コンサルテーションw/臨床遺伝学者および/または遺伝カウンセラー

症状の治療

表6.

22q11.2欠失症候群患者における症状の治療

症状/懸念 治療 考慮事項/その他
心奇形 心臓専門医が推奨する手術および/または治療 個体の生涯にわたって複数回の手術が必要となることがある.
口蓋奇形 耳鼻咽喉科医が推奨する外科的治療 手術前に心臓専門医および内分泌専門医を紹介する.
摂食困難
  • 食事時のスプーン形状改良
  • 酸遮断による胃食道逆流に対する標準治療
  • 運動促進薬
  • 体位療法
  • 消化管運動障害の標準治療と排便促進
構造的異常(例,腸回転異常/非回転性,ヒルシュスプルング病,遅発性横隔膜ヘルニア)を評価するために消化器専門医に紹介
免疫不全 感染症を積極的に治療する. まれに,予防的抗生物質投与,IVIG療法,または胸腺移植が必要となる.
免疫系の正常化が確認できるまで推奨される照射血液製剤
自己免疫疾患 免疫学者が推奨する治療
低カルシウム血症 標準的な方法でのカルシウム補給 長期カルシウム補給を受けている個人における腎結石の危険性が↑ため,内分泌専門医および腎臓専門医に紹介
成長ホルモン欠損症 内分泌専門医による標準治療
眼の奇形 眼科医が推奨する標準治療 早期介入または学校区域を通じた地域視覚サービス
難聴 補聴器が役立つことがある;耳鼻咽喉科医による. 早期介入または学校区域を通じた地域のヒアリングサービス
神経学 低カルシウム血症に関連しない発作に対する標準的な抗てんかん治療
発育遅延
  • OT・PT・言語療法
  • 1歳までの手話の導入
  • 教育&行動療法
精神疾患 精神科医/心理士が推奨するサポート&治療 早期診断と介入が長期予後を改善する.
頸椎異常 整形外科医が推奨する活動制限. 代替活動の勧告はコンプライアンスを改善する.
腎奇形 腎臓専門医が推奨する手術と治療 手術前に心臓専門医および内分泌専門医に紹介する
エナメル質形成不全および/または↑齲蝕 日常的な処置・シーラントの検討

OT =作業療法; PT =理学療法

サーベイランス

表7.

22q11.2欠失症候群患者に対する推奨サーベイランス

システム/懸念 評価 周波数
ENT 鼻の言語の質の評価 VPIをスクリーニングするために言語が出現した後に
免疫学 セロコンバージョンを評価するための抗体検査 生後9~12カ月の間;生ウイルスワクチン接種前の免疫学的再評価の検討
血算w/differential 年1回
内分泌 血清イオン化カルシウム
  • 乳児期には3~6カ月毎;5年毎~小児期;その後は1~2年毎
  • 術前・術後
  • 妊娠中は定期的に
TSHおよび遊離T4 年1回
眼科学 眼科学的評価 1~3歳の間,または症状に基づいて必要に応じて
聴覚 聴覚評価 乳児,就学前,学童期の小児では
開発 発達評価 年1回
筋骨格系 側弯症の臨床的サーベイランス 年1回
歯科用 歯科検診 6カ月毎

VPI =口蓋咽頭機能不全

回避すべき薬剤/環境

リンパ球異常のある乳児は,生ワクチン(経口ポリオ,MMRなど)で免疫すべきではない.

炭酸飲料やアルコール摂取は,低カルシウム血症を悪化させることがある.

カフェインの摂取は,不安の一因となることもあれば,悪化させることもあります.

リスクのある近親者の評価

22q11.2DSの他の合併症について,心臓および免疫学的評価ならびに評価およびサーベイランスから恩恵を受ける家族を可能な限り早期に同定するために,罹患個体の明らかに無症候性の同胞および親の遺伝的状態を明らかにすることが適切である.

遺伝カウンセリングの目的でリスクのある近親者の検査に関連する問題については,遺伝カウンセリングを参照のこと.

妊娠管理

妊婦は,先天性心疾患,側弯症,反応性気道疾患を含むあらゆる既存の病態を考慮に入れて,医学的にモニタリングされなければならない.追加のサーベイランスには,カルシウム値,甲状腺値,および血小板値を含めるべきである.さらに,精神状態/行動に変化のある個人は,精神保健ケア提供者による迅速な評価のために紹介されるべきである.

22q11.2DSを有する危険性の高い乳幼児は,以下の異常を評価するために,レベルIIの超音波をフェタルエコーで受けなければならない.先天性心臓病,気道,口蓋,飲み込み,および消化器の違いにより,多水和物が生じる可能性がある(先天性横隔膜ヘルニア,気管・気管・食道フィッシュラ,声門下裂,血管リング,耳介ウェブ,クレフト,口蓋),神経異常,クラブフット,クラニオシスなどの骨格差,およびアンビリカル,インジュイナールヘルニア.

検討中の治療法

幅広い疾患や病態に対する臨床研究の情報については,欧州で米国およびEU Clinical Trials RegisterのClinicalTrials.govを検索してください.注:この障害に対する臨床試験は実施されていない可能性があります.

 

遺伝カウンセリング

遺伝カウンセリングは,遺伝性疾患の性質,遺伝,および意味合いに関する情報を個人および家族に提供して,情報に基づいた医学的および個人的な決定を下すのを助けるプロセスである.以下のセクションでは,遺伝的リスク評価,および家族に対する遺伝的状態を明らかにするための家族歴および遺伝子検査の使用について扱う.本セクションは,個人が直面する可能性のあるすべての個人的,文化的,または倫理的問題を扱うこと,または遺伝学の専門家との協議の代わりとなることを意図したものではない.-ED.

遺伝様式

22q11.2欠失症候群(22q11.2DS)は常染色体優性に遺伝する連続遺伝子欠失症候群である.

家族へのリスク

発端者の両親

  • 3.0(2.54)-Mb欠失によって引き起こされた22q11.2DSでは,欠失は個人の90%以上で新しく,個人の約10%の不均一親から継承されている[Bassett et al 2011, McDonnal-McGinn et al 2015].
  • 罹患した親から受け継がれた,ネスト欠失を有する個体(すなわち,大きな典型的に欠失領域内にネストされた,再発性の,非定型的な,より短い欠失セグメント[LCR22B−D])の割合は,より高い(60%).
  • 発端者で同定された欠失を同定できるゲノム検査は,再発リスクを確実に判定するために,発端者の両親に推奨される.
  • 22q11.2欠失がいずれかの親の白血球DNAにおいて検出できない場合,可能な説明は,親におけるプロバンドまたは生殖系列モザイクにおけるde novo欠失を含む.親の生殖細胞系モザイク現象が報告されている[McDonald-McGinn et al 2015].
  • 22q11.2DSと診断された一部の個体の家族歴は,臨床的変動性および/または浸透度の低下のために,家族メンバーにおける障害を認識できないために陰性であるように思われる.したがって,明らかに陰性の家族歴は,発端者において同定された22q11.2欠失について両親が試験されていない限り,確認することができない.
  • 注:親が病原性変異体が最初に発生した個体である場合,その変異体に対して体細胞モザイク現象を示す可能性があり,軽度/軽度の影響を受ける可能性がある.体細胞モザイク現象を伴う明らかに無症候性の成人が同定されている[McDonald-McGinnら2015].

発端者の兄弟姉妹.発端者の同胞に対するリスクは,発端者の両親の臨床的/遺伝的状態に依存する:

  • 親が影響を受け,および/または22q11.2欠失を有することが知られている場合,同胞に対するリスクは50%である.22q11.2DSは有意な家族内臨床的変動性と関連しているため,欠失を受け継いだ同胞の表現型は予測できない.
  • いずれかの親の白血球DNAにおいて,プロバンドにおいて同定された22q11.2欠失が検出され得ない場合,親生殖系列モザイクの可能性のために,同胞に対する再発リスクは,一般集団の再発リスクよりもわずかに大きい[McDonald−McGinn et al 2015].
  • 両親が22q11.2欠失について試験されていないが臨床的に影響を受けていない場合,発端者の同胞に対するリスクは低いようである.しかし,臨床的に罹患していない親を有する発端者の同胞は,ヘテロ接合性の親または親生殖系列モザイクの浸透度が低下する可能性があるため,22q11.2DSのリスクが依然として高いと推定される.
  • 親が22q11.2領域を含むバランスのとれた構造染色体再編成を有する(起こりそうもない)事象では,同胞に対するリスクが増大する.推定されるリスクは,特定の染色体再編成に依存する.

発端者の子供.22q11.2DSを有する個体の各子は,22q11.2欠失を継承する50%の機会を有する.

他の家系員.他の家系員へのリスクは発端者の両親の状態に依存する:親が欠失を有する場合,その家系員はリスクにさらされることがある.

関連する遺伝カウンセリングの問題

家族計画

  • 遺伝的リスクの決定および出生前検査の利用可能性に関する考察に最適な時期は,妊娠前である.
  • 罹患しているか,またはリスクがある若年成人に対して遺伝カウンセリング(出生児に対する潜在的リスクおよび生殖の選択肢に関する話し合いを含む)を提供することが適切である.

DNAバンキングとは,将来使用する可能性のあるDNA (典型的には白血球から抽出される)を保管することである.今後,検査方法論や遺伝子遺伝子変異体,疾患に対する我々の理解が深まる可能性が高いため,罹患者のDNAのバンキングを検討すべきである.

出生前検査と着床遺伝子検査

ハイリスクな妊娠

  • 分子遺伝学的検査.罹患した家系員において22q11.2欠失が同定されたら,リスクの高い妊娠および着床遺伝子検査のためのFISH,MLPA,またはアレイ研究を用いた出生前検査が可能である.
  • 超音波評価.リスクの高い妊娠は,口蓋およびその他の関連する奇形の高解像度超音波検査,および心奇形の心エコー検査により,妊娠18~22週の間に評価してもよい.注:妊娠期間は,最終正常月経の初日から算出した月経週数または超音波測定値で表す.

低リスクの妊娠.家族歴によって22q11.2DSのリスクが高いことが知られていないいくつかの妊娠では,ルーチンの超音波検査によって検出された先天性心疾患および/または口蓋裂または口唇/口蓋裂の所見は,特に,中断した大動脈弓,動脈台,ファロー四徴,および心室中隔欠損などの先天性心臓異常を有する個体において,診断を示唆し得る.22q11.2DSに関連する可能性があり,出生前に同定される可能性があるさらなる構造的差異には,先天性横隔膜ヘルニア,臍または鼠径ヘルニア,気管食道瘻/食道閉鎖/喉頭閉鎖,多指症,頭蓋骨癒合症,多発性小回尿症,および腎異常が含まれる.さらに羊水過多がしばしばみられる.胎児細胞から得られた染色体標本は,アレイ研究,MLPA,またはFISHを用いて分析することができる.妊娠後期でも22q11.2DSの診断を確立することは周産期管理に有用である.

分子遺伝学

分子遺伝学およびOMIM表の情報は,GeneReviewの他の箇所と異なる場合がある:表には,より最近の情報が含まれている可能性がある.-ED.

表A.

22q11.2 欠失症候群:遺伝子とデータベース

遺伝子 染色体遺伝子座 タンパク 遺伝子座特異的データベース HGMD ClinVar
該当なし 22q11.2 該当なし
TBX1 22q11 .21 Tボックス転写因子TBX1 TBX1データベース TBX1 TBX1

データは以下の標準的な参考文献から集められる:HGNCからの遺伝子;OMIMからの染色体座;UniProtからのタンパク.リンクが記載されているデータベース(Locus Specific, HGMD, ClinVar)の説明については,こちらをクリックしてください.

表B.

22q11.2 欠失症候群のOMIM エントリ(OMIM ですべてを表示)

145410 OPITZ GBB症候群,II型; GBBB2
188400 DIGEORGE SYNDROME; DGS
192430 心室顔面症候群
600594 DIGEORGE症候群重要領域遺伝子2; DGCR2
601279 DIGEORGE症候群重要領域遺伝子6; DGCR6
601755 ESS2スプライシング因子,XENOPUS,ESS2の相同体
602054 T-BOX転写因子1; TBX1
609030 DIGEORGE症候群重要領域遺伝子8;DCR8

分子病因

染色体22q11.2での3.0-Mb欠失(CMA命名法では,座標~18,912,231-21,465,672の2.54-Mb欠失と呼ばれる,ゲノム構築UCSC GRCh37)は,いくつかの目的の遺伝子欠失を生じる(この領域の目的の遺伝子を参照のこと).

22q11.2欠失を有する個体の85%以上は,同じ~3.0−Mb(CMAによる2.54−Mb)領域に欠失を有し;残りは,大きな典型的に欠失された領域(TDR)内にネスト化された変異体欠失エンドポイントまたは反復性の非定型短鎖欠失セグメントのいずれかを有する(図1を参照のこと) [Levyら,1995,Kurahashiら,1996,O’Donnellら,1997,McQuadeら,1999]:

  • 3.0 (2.54) –Mb del: ISCN-37446
  • 2- Mb非定型del: ISCN: N/A
  • 1.5- Mb del: ISCN-37516
  • 遠位欠失: ISCN-46292

古典的なVCFS/DGS表現型を有する個人において,TDR内の20kbの小さな欠失が報告された[Yamagishiら1999].このより小さな欠失は,UFD1LおよびCDC45Lを破壊する.さらにいくつかの罹患者では,欠失は,典型的に欠失した領域と重複せず,その遠位から始まり,テロメアに向かって伸長する.22q11.2欠失エンドポイントの近傍における重複した配列ブロックの位置は,典型的および非典型的な欠失に至る事象にそれらを強く関与させる.

少数の個体では,22pter → q11領域を欠失する不均衡な転座の結果,欠失が生じる.(詳しい情報については,表A,遺伝子座特異的)を参照のこと.

この領域に関心のある遺伝子

  • TXB1.TXB1の欠損は先天性心疾患と関連している(鑑別診断,単一遺伝子疾患を参照).さらに,TBX1は心臓,咽頭,脳の微小血管系,認知および行動障害と関連している[McDonald-McGinnら2015].
  • DGCR8は,後成的役割を有し,22q11.2DSに関連する神経精神医学的および他の表現型に寄与する遺伝子発現を改変し得る.
  • CRKLは心奇形と関連しており,ナチュラルキラー細胞機能を調節するようである.
  • SNAP29病原性変異体は劣性疾患であるCEDNIK症候群(OMIM 609528)と関連している.
  • PRODH病原性変異体は,劣性疾患である高プロリン血症I型(OMIM 239500)と関連している.

 

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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