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📍 クイックナビゲーション
ヒトのゲノムには、よく似た長いDNA配列があちこちに繰り返し置かれている領域があります。これが低コピーリピート（LCR：Low copy repeats）です。あまりに似た配列が離れた場所に並んでいるため、細胞が減数分裂のときに「どこと どこ」を貼り合わせるかを取り違え、その間にある領域がまるごと消えたり増えたりすることがあります。22q11.2欠失症候群やシャルコー・マリー・トゥース病1A型（CMT1A）といった、よく知られた微小欠失・微小重複症候群の多くは、この仕組みを背景に生まれます。この記事では、LCRとは何か、セグメンタルデュプリケーションとどう違うのか、そしてなぜ病気につながるのか、その検出はなぜ難しいのかを、臨床遺伝学の知見に基づいて整理します。
Q. 低コピーリピート（LCR）とは何ですか？まず結論だけ知りたいです
A. 低コピーリピート（LCR）とは、ゲノム内の複数の異なる場所に存在し、互いに高い配列同一性（似ている度合い）を持つ、比較的長いDNA配列の繰り返し領域のことです。セグメンタルデュプリケーション（分節的重複）とほぼ同じものを指します。似すぎた配列が離れて並んでいるために、減数分裂のときに誤って組み替わり（非対立遺伝子相同組換え＝NAHR）、その間の領域の微小欠失や微小重複を引き起こす素因になります。ヒトゲノムの約7％を占め、進化の推進力であると同時に、多くの遺伝性疾患の分子的な舞台にもなっています。
- ➤正体 → ゲノムの複数箇所にある、互いによく似た（一般に90％以上の同一性）比較的長いDNA反復領域
- ➤別名 → セグメンタルデュプリケーション（SD／分節的重複）とほぼ同義
- ➤なぜ問題になるか → 高い相同性ゆえ減数分裂で誤対合し、NAHRを介して微小欠失・微小重複を生む
- ➤どこに多いか → 17p11.2-12、22q11.2 などの「ホットスポット」に集中する
- ➤解析の難しさ → 配列が似すぎて読み分けが難しく、完全なヒトゲノム(T2T)でようやく全体像が見えてきた
🧬 低コピーリピート（LCR）の基本情報
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 読み方・別名 | ていコピーリピート／エルシーアール（Low copy repeats, LCR）。セグメンタルデュプリケーション（SD／分節的重複）とほぼ同義で用いられる |
| 定義 | ゲノム内の複数の異なる場所に存在し、互いに高い配列同一性を持つ、比較的長いDNAの反復領域 |
| サイズ・同一性 | 一般に1キロベース（kb）以上・配列同一性90％以上。疾患の基質となるLCRは約10〜400 kb・95〜97％以上のことが多い[1] |
| ゲノムに占める割合 | 完全なヒトゲノム（T2T-CHM13）では約7.0％（従来の参照配列では5.4％）[2] |
| 医学的な意義 | 高い相同性ゆえ減数分裂でNAHRを起こしやすく、微小欠失・微小重複などの構造異常の素因になる[1] |
| 医療との関わり | 22q11.2欠失症候群、CMT1A／HNPPなど、再発性の微小欠失・重複症候群の分子的な背景 |
※本記事は一般の方と遺伝診療に関わる方の両方に向けた用語解説です。特定の検査を勧めるものではありません。数値は文献により幅があるため、代表的な値を示しています。
▲ 低コピーリピート（LCR）は、互いによく似た長いDNA配列です。減数分裂で誤対合すると非対立遺伝子相同組換え（NAHR）が起こり、LCRに挟まれた領域の微小欠失や微小重複につながることがあります。
1. 低コピーリピート（LCR）とは
低コピーリピート（LCR）とは、ゲノム内の複数の異なる場所に存在し、互いに高い配列同一性を持つ、比較的長いDNA配列の繰り返し領域のことです。「低コピー」という名前は、ゲノム全体に無数に散らばる短い反復配列（AluやLINEなど）と違って、コピー数が比較的少ない（多くは2〜数十コピー程度）ことに由来します。1つ1つのブロックが長く、しかも互いによく似ているのが、LCRの最大の特徴です。これらは同じ染色体内に離れて置かれることもあれば、別の染色体にまたがって存在することもあり、その配置の仕方が、後で述べる再構成の起こりやすさを左右します。
サイズと似ている度合い（同一性）には、文献によって少し幅があります。ゲノム全体を見渡す立場では、長さ1 kb（1,000塩基対）以上・配列同一性90％以上のブロックをまとめてLCR（＝セグメンタルデュプリケーション）と定義します。一方、病気の原因となる再構成の「舞台」として語られるときは、もう少し限定的に約10〜400 kb・95〜97％以上の同一性という記述が使われます[1]。どちらも同じ現象を、粒度を変えて切り取ったものです。要点は「長くて・よく似た配列が・離れた場所に複数ある」という一点に尽きます。
💡 用語解説：配列同一性（相同性）とは
DNAは、A・T・G・Cという4種類の文字（塩基）が数珠つなぎになった長い文章のようなものです。2つの領域で、この文字の並びがどれくらい一致しているかを「配列同一性」といい、割合（％）で表します。同一性が95％というのは、100文字のうち95文字までが同じ、という意味です。LCRは、この同一性が非常に高いため、細胞から見ると「そっくりな別の場所」に見えてしまう、というのがポイントです。
LCRがゲノムのどれくらいを占めるかは、参照とするヒトゲノムの完成度によって変わってきます。長いあいだ使われてきた標準配列（GRCh38）では約5.4％と見積もられていました。ところが、2022年に端から端まで隙間なく解読された完全なヒトゲノム（T2T-CHM13）で数え直したところ、この値は約7.0％（およそ2.18億塩基対）まで増えることが示されました[2]。増えた分の多くは、13・14・15・21・22番染色体の短腕といった、これまで「読めなかった」複雑な領域に集中していました。LCRは、ゲノムの中でも最後まで正体がわからなかった領域の代表格なのです。この点は本記事の後半（第6章）で詳しく扱います。
LCRは、単なる「厄介なゴミ」ではありません。似た配列が複数あるということは、片方が新しい機能を試す余地が生まれるということでもあります。実際、LCRの中には霊長類やヒトの進化の過程で拡大し、脳の発達に関わる可能性が指摘されている遺伝子群も含まれています。LCRは、ゲノムの進化・多様性の推進力であると同時に、不安定性の源でもある——この二面性が、LCRという概念の核心です[3]。
2. LCRとセグメンタルデュプリケーション（SD）の関係
結論からいえば、低コピーリピート（LCR）とセグメンタルデュプリケーション（SD／分節的重複）は、ほぼ同じものを指す言葉です。論文でも「low copy repeats (LCRs), or segmental duplications」というように、両者を並べて同義として扱うのが一般的です[1]。呼び方が2つあるのは、それぞれの言葉が生まれた分野の背景が違うからです。
「セグメンタルデュプリケーション」は、ゲノムを丸ごと解析する立場から名付けられた言葉で、「ゲノムのある区画（segment）が重複（duplication）している」という構造そのものに注目しています。一方、「低コピーリピート」は、こうした重複領域が病気の原因となる染色体再構成の「基質（材料）」として働くことに注目した、臨床遺伝学寄りの呼び方です。同じ実体を、構造から見るか、病気との関わりから見るかという視点の違いにすぎません。実際の遺伝医療でも、「セグメンタルデュプリケーションが密集する領域だからこそ、その欠失・重複が繰り返し起こりやすい」というように、両者は地続きの概念として使われます。本記事でも、文脈に応じて両方の言葉を使います。
💡 補足：他の「反復配列」との違い
ゲノムには、LCR以外にもさまざまな反復配列があります。たとえばマイクロサテライト（STR）や、ハンチントン病などの原因となるトリプレットリピートは、数塩基という短い単位が連続して繰り返されるもので、その「回数が伸びる」ことで病気を起こします。これに対しLCRは、1 kbを超える長いブロックが離れた場所に置かれ、それらの「貼り合わせ間違い」で病気を起こします。反復の「長さ」と「病気の起こり方」が根本的に異なる点に注意が必要です。
3. なぜLCRはゲノムの不安定性を生むのか（NAHRの仕組み）
LCRが病気につながる中心的な理由は、減数分裂のときに「似すぎた別の場所」と間違って組み替わってしまうことにあります。この誤った組み替えを、非対立遺伝子相同組換え（NAHR：Non-Allelic Homologous Recombination）と呼びます。まず全体の流れを図で見てみましょう。
ミスアライメントとNAHR
卵子や精子がつくられる減数分裂では、父由来と母由来の染色体が正しく対になって並び（対合し）、同じ位置どうしで一部を交換します（相同組換え）。この「同じ位置どうし」の目印になっているのが、配列がそっくりであることです。ところがLCRは、本来なら別の場所にあるのに、配列が非常によく似ているため、細胞がこれを「同じ位置」と勘違いしてしまうことがあります。これがミスアライメント（ずれた対合）です。
ずれたまま組み替えが起きると、2本の染色体（あるいは姉妹染色分体）の間で、LCRに挟まれた領域が一方に余分に移り、もう一方から失われます。その結果、一方では重複、もう一方では欠失という、相反する2つの産物が生まれます[1]。LCRの向きが同じ（同方向）なら欠失・重複が、向きが逆（逆方向）なら逆位が生じる、というように、LCRの配置が結果を決めます。正常な相同組換え（対立遺伝子どうしの正しい交換）と、この相同組換えのエラーであるNAHRを区別することが、LCRを理解するうえでの鍵になります。
▲ 同じ向きのLCR間でNAHRが起こると、欠失と重複が相反する産物として生じる。二重鎖切断の修復に使われるNHEJは、再発性でない再構成の一因となる。
主に減数分裂で起こる「再発性」の再構成
ここで大切なのは、LCRを介したNAHRは、主に減数分裂（卵子・精子がつくられる過程）で起こるという点です[4]。同じLCRのペアが繰り返し同じ場所で組み替えを起こすため、多くの患者さんでほぼ同じ大きさ・同じ範囲の欠失や重複が生じます。これを「再発性（recurrent）の再構成」と呼びます。22q11.2欠失症候群やCMT1Aで、患者さんごとに欠失・重複の範囲がよく似ているのは、このためです。
一方、LCRが関与しない「非再発性（non-recurrent）の再構成」もあります。こちらは、二重鎖切断をつなぎ直す非相同末端結合（NHEJ）や、DNA複製がつまずいて起こる複製ベースの機構（FoSTeS／MMBIRなど）によって生じ、切れる位置が患者さんごとに異なります[4]。なお、体細胞でもNAHRが起こることは知られていますが、再発性の微小欠失・重複症候群の背景として中心的なのは、あくまで減数分裂で起こるNAHRです。この「主に生殖細胞系列で起こる」という点は、次の世代への伝わり方を考えるうえでも重要になります。
4. LCRが招く染色体異常：微小欠失・微小重複とCNV
LCRを介したNAHRの「結果」として生じるのが、コピー数変異（CNV）——すなわち微小欠失や微小重複です。本来は父由来・母由来で2コピーあるべき領域が、1コピーに減る（欠失）か、3コピーに増える（重複）ことで、その領域に含まれる遺伝子の量（遺伝子量）が変わり、さまざまな症状につながります。
コピー数変異（CNV）との関係
LCRとCNVは、しばしば混同されますが、役割が異なります。LCRは「原因となる構造（ゲノムの設計上の弱点）」であり、CNVは「その結果として生じたコピー数の変化」です。すべてのCNVがLCRから生じるわけではありませんが、同じ場所で繰り返し起こる再発性のCNVの多くは、両端にLCRを持つことが知られています。CNVそのものの詳しい解説は、コピー数変異（CNV）のページをご覧ください。
臨床像を伴うと「ゲノム病」になる
こうしたLCR由来の欠失・重複が、実際の症状（表現型）を引き起こすとき、それらはまとめてゲノム病（genomic disorder）と呼ばれます[1]。ゲノム病という考え方の核心は、「病気の原因が、1つの遺伝子の文字の打ち間違いではなく、ゲノムの構造（設計）そのものにある」という点です。ある特定の場所にLCRが並んでいるという設計上の特徴が、集団の中で繰り返し同じ病気を生み出す——これがゲノム病です[4]。代表的なゲノム病の一覧や診断法については、ゲノム病（微細欠失・重複症候群）のページで詳しく解説しています。
🩺 院長コラム【「原因遺伝子」だけでは説明できない病気】
遺伝性の病気というと、「どの遺伝子に変異があるか」に注目が集まりがちです。しかしLCRを介したゲノム病は、その見方だけでは捉えきれません。ここで問われているのは、特定の遺伝子の文字ではなく、その領域がなぜ壊れやすいのかという、ゲノムの構造そのものだからです。
医学的には、同じ範囲の欠失・重複が繰り返し見つかること自体が、そこにLCRという「設計上の弱点」があることを示す手がかりになります。遺伝子検査の結果を読むときも、「見つかった変化が1つの遺伝子の問題なのか、それとも領域ごとの構造の問題なのか」を区別する視点が、病態の理解を助けてくれます。
5. LCRが集中する「ホットスポット」と代表的な疾患
LCRはゲノムに均等に散らばっているわけではなく、特定の領域に集中しています。こうしたLCRの密集地では、NAHRが繰り返し起こるため、再発性の微小欠失・微小重複症候群が集中して見られます。このような領域を「ホットスポット」と呼びます。代表的なのが、17p11.2-12領域と22q11.2領域です。
🧬 LCRを背景とする代表的なホットスポットと疾患
| 領域 | 再構成 | 代表的な疾患 |
|---|---|---|
| 17p11.2-12 （CMT1A-REP） |
1.4〜1.5 Mbの重複／相反する欠失 | 重複＝CMT1A（シャルコー・マリー・トゥース病1A型）／欠失＝HNPP（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー） |
| 17p11.2 （SMS-REP） |
約3.7 Mbの欠失／相反する重複 | 欠失＝スミス・マジェニス症候群／重複＝ポトッキ・ルプスキー症候群 |
| 22q11.2 （LCR22 A〜H） |
多くが2.54 Mbの欠失／相反する重複 | 欠失＝22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）／重複＝22q11.2重複症候群 |
※欠失と重複が「相反する産物」として同じLCRペアから生じる点が、これらの症候群に共通する特徴です。
17p11.2-12：同じLCRから生まれる対の病気
17番染色体短腕の17p11.2-12領域は、LCRとゲノム病の関係を最も鮮やかに示す舞台です。この領域には、PMP22という末梢神経のミエリン（神経を包む鞘）に関わる遺伝子を含む約1.4〜1.5 Mbの区間があり、その両端をCMT1A-REPと呼ばれる約24 kbのLCRが挟んでいます[5]。このLCRペアの間でNAHRが起こると、区間がまるごと重複または欠失します。
重複でPMP22が3コピーになるとCMT1A（シャルコー・マリー・トゥース病1A型）に、相反する欠失で1コピーになるとHNPP（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）になります[5]。同じ設計上の弱点から、遺伝子量が「多い」病気と「少ない」病気の両方が生まれるわけです。CMT1Aは、遺伝性の末梢神経障害であるシャルコー・マリー・トゥース病のなかで最も多い型で、手足の筋力低下や感覚障害が思春期前後から緩やかに進むのが特徴です。さらに、そのすぐ近くにあるRAI1遺伝子を含む区間でも同様のことが起こり、欠失でスミス・マジェニス症候群、重複でポトッキ・ルプスキー症候群が生じます。これらの再発性の重複・欠失は、いずれも別々のLCRを基質とするNAHRによって生じることが確認されています[6]。
22q11.2：最も高頻度の微小欠失症候群
22番染色体長腕の22q11.2領域には、LCR22-A から LCR22-H まで、8つのLCRクラスタが並んでいます[7]。このうち主にLCR22-AとLCR22-Dの間でNAHRが起こることで、22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）が生じます。患者さんの約85％では、約2.54 Mb・およそ40個の遺伝子を含む欠失が見られ、その中でも心臓や咽頭の形づくりに関わるTBX1遺伝子が、心疾患などの主要な症状に深く関わると考えられています[8]。
22q11.2欠失症候群は、ヒトで最も高頻度の微小欠失症候群です。頻度は報告により幅があり、出生時でおよそ1/4,000〜1/2,000と見積もられています[7][8]。多くは新生児で新たに（de novoに）生じ、その大半は親の減数分裂で発生します。同じLCR22のペアから、相反する産物として22q11.2重複症候群も生じます。多くがご両親には見られない新たな変化（de novo）として生じるため、次のお子さんへの再発率は一般に低いと説明されますが、まれにご両親のどちらかが保因していることもあり、個別の評価が必要です。「なぜこの領域でこれほど頻繁に欠失・重複が起こるのか」——その答えが、まさにLCR22という設計上の特徴にあるのです。
▲ LCRが密集し、微小欠失・微小重複（CNV）が起こりやすい領域は、ゲノム上に数多く特定されている。
6. LCR領域の検出と解析はなぜ難しいのか
LCRが引き起こした欠失・重複（CNV）は、現在の検査で見つけることができます。しかし、LCRの領域そのものを正確に読み解くことは、今なお難問です。この2つは分けて理解する必要があります。
「結果」であるCNVは検査で捉えられる
LCR由来の微小欠失・微小重複は、コピー数の変化として検出できます。中心的な検査が染色体マイクロアレイ（CMA）で、ゲノム全体のコピー数を一度に調べ、顕微鏡では見えない小さな欠失・重複を検出します。このほか、比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、次世代シーケンス（NGS）なども、目的に応じて用いられます。これらは「LCRそのもの」ではなく、「LCRが生んだコピー数の変化」を捉える検査である、という点が重要です。
LCR自体は「読み分け」が難しい
一方、LCRの領域そのものの解析は、長年にわたってゲノム研究の壁でした。理由はシンプルで、配列が互いにあまりにも似ているため、どの読み取り断片がどのコピー由来なのかを区別できないからです。とくに短い断片を大量に読む短鎖シーケンスでは、LCR由来の断片は複数の場所に同じくらいよく一致してしまい、「確からしさが低い」として解析から除外されがちでした。その結果、参照ゲノムにも空白（ギャップ）や誤りが残っていました[2]。
この状況を大きく変えたのが、長い断片を一続きに読むロングリード技術と、それを用いて端から端まで解読された完全なヒトゲノム（T2T-CHM13）です。これにより、これまで読めなかったLCRが数多く解像され、ゲノムに占めるLCRの割合の見積もりが5.4％から7.0％へと引き上げられました[2]。また、DNAを切らずに長いまま画像として捉えるオプティカルゲノムマッピングのような手法も、22q11.2のLCR22のように複雑で個人差の大きい領域の構造を明らかにするのに活用されつつあります。LCRは、ヒトゲノムの中で最後に解き明かされつつある領域であり、その全体像が見えてきたことで、これまで捉えきれなかった構造の多様性や、疾患との関わりの理解が、これから一段と進むと期待されています。
染色体の微細な欠失・重複を調べる検査については、ミネルバクリニックの検査案内をご確認ください。
まとめ
低コピーリピート（LCR）は、ゲノムの複数箇所に置かれた、互いによく似た長いDNA反復領域で、セグメンタルデュプリケーション（SD）とほぼ同義です。その「似すぎている」という性質こそが両刃の剣で、進化の推進力になる一方、減数分裂での誤った組み替え（NAHR）を招き、微小欠失・微小重複というコピー数変異を生む素因になります[1]。
17p11.2-12のCMT1A／HNPP、そして最も高頻度の22q11.2欠失症候群のように、多くの再発性ゲノム病は、特定のLCRホットスポットを舞台に生まれます。そして、これらの欠失・重複は染色体マイクロアレイなどで検出できる一方、LCRの領域そのものは配列が似すぎて長らく読めず、完全なヒトゲノム（T2T）とロングリード技術によって、ようやくその全貌が見えはじめたところです[2]。「原因遺伝子」だけでなく「ゲノムの構造そのもの」に目を向けること——LCRは、遺伝性疾患を理解するうえで「ゲノム構造」に注目する必要性を示す代表的な例です。
よくある質問（FAQ）
Q1. 低コピーリピート（LCR）とは何ですか？
低コピーリピート（LCR）とは、ゲノム内の複数の異なる場所に存在し、互いに高い配列同一性（似ている度合い）を持つ、比較的長いDNA配列の繰り返し領域のことです。一般に長さ1 kb以上・同一性90％以上のブロックを指します。似すぎた配列が離れて並んでいるため、減数分裂のときに誤って組み替わり、その間の領域の欠失・重複を引き起こす素因になります。完全なヒトゲノム（T2T）ではゲノムの約7％を占めることがわかっています。
Q2. LCRとセグメンタルデュプリケーション（SD）は同じですか？
ほぼ同じものを指します。論文でも「low copy repeats (LCRs), or segmental duplications」と並記されるのが一般的です。呼び方が2つあるのは視点の違いで、「セグメンタルデュプリケーション（分節的重複）」はゲノムの構造そのものに、「低コピーリピート」はそれが病気の原因となる再構成の基質になる点に注目した言葉です。実体は同じと考えて差し支えありません。
Q3. LCRはなぜ病気の原因になるのですか？
LCRは互いに配列がよく似ているため、卵子や精子ができる減数分裂のときに、細胞が「別の場所」を「同じ位置」と勘違いして組み替えてしまうことがあります。これを非対立遺伝子相同組換え（NAHR）といい、その結果、LCRに挟まれた領域が欠失したり重複したりします。この微小欠失・微小重複が、その領域に含まれる遺伝子の量を変え、症状（ゲノム病）につながります。多くは減数分裂で新たに生じます。
Q4. LCRが多い染色体領域はどこですか？
LCRはゲノムに均等ではなく、特定の「ホットスポット」に集中しています。代表的なのは、CMT1A・HNPP・スミス・マジェニス症候群・ポトッキ・ルプスキー症候群を生む17p11.2-12領域と、最も高頻度の微小欠失症候群である22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）を生む22q11.2領域です。また、13・14・15・21・22番染色体の短腕もLCR（セグメンタルデュプリケーション）に特に富むことが知られています。
Q5. LCRは遺伝子検査で調べられますか？
LCRが引き起こした微小欠失・微小重複（コピー数の変化）は、染色体マイクロアレイ（CMA）などの検査で検出できます。ただしこれは「LCRそのもの」ではなく「LCRが生んだ結果」を捉える検査です。LCRの領域自体は配列が似すぎているため正確な読み取りが難しく、日常の臨床検査で直接調べる対象ではありません。検査法は、調べたい変化の種類や臨床的な目的に応じて選択されます。
参考文献
- [1] Stankiewicz P, Lupski JR. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders. Trends Genet. 2002;18(2):74-82. doi:10.1016/S0168-9525(02)02592-1. PMID:11818139. [PubMed]
- [2] Vollger MR, et al. Segmental duplications and their variation in a complete human genome. Science. 2022;376(6588):eabj6965. doi:10.1126/science.abj6965. PMID:35357917. [PubMed]
- [3] Vervoort L, Vermeesch JR. Low copy repeats in the genome: from neglected to respected. Explor Med. 2023;4:166-175. doi:10.37349/emed.2023.00131. [Exploration of Medicine]
- [4] Genomic Disorders: Molecular Mechanisms for Rearrangements and Conveyed Phenotypes. PLoS Genetics. 2005. [PLoS Genetics]
- [5] The 1.4-Mb CMT1A Duplication/HNPP Deletion Genomic Region Reveals Unique Genome Architectural Features. Genome Research. 2001. [Genome Research]
- [6] Yuan B, et al. Nonrecurrent 17p11.2p12 Rearrangement Events that Result in Two Concomitant Genomic Disorders: The PMP22-RAI1 Contiguous Gene Duplication Syndrome. Am J Hum Genet. 2015;97(5):691-707. doi:10.1016/j.ajhg.2015.10.003. PMID:26544804. [PubMed]
- [7] 22q11.2 deletion syndrome. Nature Reviews Disease Primers. 2015. [Nature Reviews Disease Primers]
- [8] 22q11.2 Deletion Syndrome. GeneReviews®. 2025. [GeneReviews]
