WGSベースのNIPT：Zスコアとは？計算式・判定基準（カットオフ3）と境界域

Zスコアとは、ある値が集団の平均から標準偏差の何倍離れているかを表す数字です。単位や大きさの違うデータを同じものさしで比べられるため、統計や品質管理だけでなく、医療でも子どもの身長や心臓の血管の太さ、骨密度などの評価に使われています。染色体ごとの断片の量を数えるWGSベースのNIPTでは、胎児の染色体の数の変化を評価する代表的な指標がZスコアです。SNPベースなど、別の判定指標を使う方式もあります。ただし、NIPTのZスコアは胎児分画（胎盤由来のDNAの割合）によって大きく変わり、カットオフの決め方で感度と特異度のバランスが変わります。このページでは、Zスコアの基本から、NIPTでの計算、カットオフ3の意味、境界域の考え方までを計算例とともに解説します。

1. Zスコアとは：平均から標準偏差の何倍離れているか

Zスコア（標準得点）とは、ある値が集団の平均からどれだけ離れているかを、その集団の標準偏差（ばらつきの大きさ）を単位にして表した数字です。単位が消えるので、身長と体重のように単位の違うデータでも、同じものさしで「平均からどれだけ離れているか」を比べられます。ただし、その値の珍しさを確率で比べるには、分布の形も考慮する必要があります。

計算式と計算例

たとえば、ある集団の身長の平均が160cm、標準偏差が5cmのとき、身長170cmの人のZスコアは（170−160）÷5＝＋2です。155cmの人なら（155−160）÷5＝−1になります。Zスコアが0なら平均どおり、正なら平均より大きく、負なら平均より小さいことを示し、絶対値が大きいほど「平均から遠い値」です。どれほど珍しいかは、分布の形によって異なります。

データからZスコアを計算する3つの手順

平均と標準偏差がまだ分からないデータからZスコアを求めるときは、次の3つの手順で計算します。①データの平均を求める、②各データと平均との差を2乗して平均し、その平方根をとって標準偏差を求める、③各データから平均を引き、標準偏差で割る。5人のテストの点数（60点・70点・80点・90点・100点）で計算してみましょう。

標準偏差の計算では、差の2乗の合計をデータの数（n）で割る方法と、n−1で割る方法があります。手元のデータそのもののばらつきを表すならn、手元のデータから背後にある大きな集団のばらつきを推定するならn−1を使うのが一般的です。上の例をn−1で計算すると標準偏差は約15.8点となり、100点のZスコアは約＋1.26になります。表計算ソフトのExcelでは、STANDARDIZE関数に「値・平均・標準偏差」を入れるとZスコアが求められます。

正規分布とZスコア：3を超える値はどれくらい珍しいか

データが左右対称の釣り鐘形（正規分布）に従うとき、Zスコアと「その値以上が偶然現れる確率」の対応は決まっています。Zスコアが＋2を超える確率は約2.3%、＋3を超える確率は約0.13%です。つまり、正規分布に従う集団で「Zスコアが3を超えた」という結果は、偶然では1,000回に1〜2回ほどしか起こらない、かなり珍しい出来事です。この性質が、検査の「異常」を判定する基準として使われます。

偏差値・Tスコアとの違い

学力テストの偏差値は、Zスコアを「平均50、標準偏差10」に置き換えたもので、偏差値＝50＋10×Zスコアの関係にあります。Zスコア＋2は偏差値70に当たります。医療では、骨密度検査で「Tスコア」と「Zスコア」の2つが使われます。Tスコアは若い成人の平均と比べた値、Zスコアは同じ年齢・性別の人の平均と比べた値で、比べる相手の集団が違います。どちらも「平均から標準偏差の何倍離れているか」という考え方は同じです。

医療で使われるZスコア

Zスコアは、体の大きさによって正常値が変わる指標を評価するのに向いています。子どもの身長を同じ年齢・性別の平均と比べる評価、子どもの心臓超音波検査で冠動脈の太さを体の大きさで補正した評価、脳の画像検査で同年代と比べて萎縮の程度を評価する方法などで使われています。いずれも、「その人の値が、比べるべき集団の中でどれくらい外れているか」を1つの数字で表すために使われているのです。NIPTのZスコアも、まったく同じ考え方に立っています。

Zスコアを読むときの3つの注意

Zスコアは便利な指標ですが、読むときには3つの前提に気をつける必要があります。1つ目は、確率への読み替えは正規分布が前提だということです。データが左右非対称だったり、裾が長かったりすると、「3を超えるのは0.13%」という対応はそのままは成り立ちません。2つ目は、比べる集団で値が変わることです。骨密度のTスコアとZスコアのように、どの集団の平均と標準偏差を使ったかで、同じ値でもZスコアは違ってきます。3つ目は、外れ値が平均と標準偏差をゆがめることです。基準集団に極端な値が混じると、標準偏差が大きくなり、本来なら目立つはずの値のZスコアが小さく出てしまいます。NIPTのZスコアを用いる検査では、基準集団の品質や分布、外れ値の影響を検証する必要があります。対策や検証の方法は検査によって異なります。

2. NIPTでのZスコア：観測値と期待値のずれを測る

NIPTのZスコアは、検体で測った染色体ごとの断片の割合（観測値）が、正常な妊娠の集団から予想される割合（期待値）からどれだけ離れているかを、ばらつきの何倍かで表したものです。母体血漿のDNAを大量にシークエンスし、染色体ごとの断片の量を比べて胎児の異数性を見つける方法は、2008年に報告されました[1]。

観測値を求めるまでの工程（リードを数え、ビンに区切り、GC含量の偏りを補正する）は平均ビン値とGC補正で、期待値の作り方はリード密度の期待値で解説しています。Zスコアが0に近ければ、測定されたその染色体の量は基準集団の平均に近いことを示します。それだけで胎児の染色体が正常と確定するわけではありません。Zスコアが大きく正ならトリソミー、大きく負ならモノソミーを疑います。

調べたい染色体の割合を、性質の似た別の染色体（参照染色体）の量で割ってからZスコアを求める方法もあります。2011年の研究では、こうした「正規化した染色体の値」を使うことで、検体ごとの読み取り量の違いや偏りを打ち消し、判定の精度を高める方法が報告されています[2]。

性染色体ではZスコアの読み方が変わる

13・18・21番のような常染色体は、母親も胎児も通常は2本ずつもつため、「期待値は1つ」と考えてZスコアを計算できます。ところがX染色体とY染色体は、胎児が男の子か女の子かで期待値そのものが変わります。たとえば胎児が男の子ならX染色体の断片はわずかに減り、Y染色体の断片が現れます。そのため性染色体では、XとYの量や胎児分画などの情報を組み合わせて、胎児の性別と、X染色体が1本少ないターナー症候群（45,X）や1本多いクラインフェルター症候群（47,XXY）などを見分けます。詳しくは次の性染色体異数性で解説します。

外れ値に強いZスコア：平均と標準偏差の代わりに中央値を使う

ふつうのZスコアは平均と標準偏差で計算しますが、これらは外れ値に引っ張られやすいという弱点があります。NIPTの基準集団に、胎児分画が高いトリソミーの検体が紛れ込むと、その検体は大きな外れ値になり、平均と標準偏差をゆがめてしまいます。そこで、平均の代わりに中央値、標準偏差の代わりに適切に尺度を調整した四分位範囲（IQR）や中央値絶対偏差（MAD）を使ってばらつきを求める方法がとられます。これを「ロバスト（頑健な）Zスコア」と呼びます。正規分布の母集団では、MADを約1.4826倍すると標準偏差と同じ尺度になります。IQRの場合は約1.349で割って尺度を調整します。これらを分母に使えば、外れ値の影響を抑えた標準化ができます。ただし、有限のデータで通常のZスコアと完全に一致するわけではなく、判定のカットオフも検証が必要です[5]。

3. カットオフ3の意味：特異度と感度のトレードオフ

Zスコアを使うNIPTでは、代表的な基準としてZスコアがおよそ3を超えると「陽性（高リスク）」と判定します。これは、正常な妊娠のZスコアが正規分布に従うなら、3を超えるのは偶然では約0.13%、この理想化した条件では、統計的なばらつきだけによる特異度が約99.9%になるからです。実際の検査の特異度は、生物学的要因や品質管理も含めた臨床データで確認する必要があります。

上の図のように、正常な妊娠のZスコアは0を中心に分布し、トリソミーの妊娠のZスコアは胎児分画に応じて右にずれた位置に分布します。カットオフをどこに置くかで、2種類の誤りのバランスが決まります。

• カットオフを下げる（たとえば2.5）：トリソミーを見逃しにくくなる（感度が上がる）一方、正常な妊娠を誤って陽性にする偽陽性が増えます（特異度が下がる）。
• カットオフを上げる（たとえば4）：偽陽性は減りますが、胎児分画が低いトリソミーを見逃しやすくなります。

偽陽性率が0.13%と聞くと小さく感じますが、13・18・21番の3つの染色体をそれぞれ判定すれば、各判定が独立だと仮定した場合、偶然どれかがカットオフを超える確率はおよそ3倍になります。実際には染色体間の判定に相関があり、この近似がそのまま成り立つとは限りません。さらに、まれな疾患では偽陽性の数が真陽性の数に比べて相対的に多くなり、陽性的中率は下がります。カットオフの数字だけで検査の確からしさは決まらず、陽性的中率の考え方が欠かせません。詳しくは感度・特異度と陽性的中率・陰性的中率と陽性的中率（PPV）をご覧ください。

仮定の数字で考える：偽陽性と真陽性の数

ばらつきが標準正規分布に従うと仮定すると、1つの染色体で偶然カットオフ3を超える確率は約0.13%、13・18・21番の3つの判定が独立であるとさらに仮定すれば、3つの染色体のどれか1つでも超える確率は、1−（1−0.00135）³で約0.40%になります。

次に、妊娠1万件を1つの染色体について調べた場合を考えます。このうち対象の異常がない妊娠で、統計的なばらつきにより偶然3を超える偽陽性は約13〜14件です。調べる病気が5,000人に1人の頻度なら、1万件の中の該当例は約2件なので、すべて検出できたとしても真陽性約2件と偽陽性約13.5件を合わせた「陽性」約15.5件のうち、真陽性は約2件で、陽性的中率は約13%にとどまります。頻度が500人に1人なら、該当例は約20件となり、陽性的中率は約60%まで上がります。同じカットオフ、同じ特異度でも、病気の頻度によって陽性の意味が大きく変わることが分かります。

4. 胎児分画とZスコア：同じトリソミーでも値が変わる

母体が二倍体、胎盤が非モザイクのトリソミーで、測定のばらつきが一定という単純化したモデルでは、トリソミーの検体のZスコアの期待値は、胎児分画にほぼ比例して大きくなります。胎児分画が低いと、トリソミーでもZスコアが小さくなり、カットオフに届かないことがあります。

胎児分画を f とすると、トリソミーの染色体の断片は相対的に約 f／2 だけ増えます（導き方はNIPTの解析方法で説明しています）。正常な妊娠でのその染色体の割合の相対的なばらつき（変動係数）を CV とすると、トリソミーの検体のZスコアの期待値はおよそ次の式で見積もれます。実測値にはばらつきがあり、この式の値がそのまま得られるわけではありません。

この表から2つのことが分かります。1つは、胎児分画が低い検体では、トリソミーでもZスコアがカットオフを下回り、偽陰性になりうることです。そのため多くの検査は、胎児分画が一定の基準を下回ると結果を出さず、判定保留とします。もう1つは、胎児分画が分かっていれば、その検体がトリソミーだったときに予想されるZスコアを計算できることです。この仮定で胎児分画20%の検体なら、非モザイクのトリソミーのZスコアの期待値は約20です。実測値が3をわずかに超えた程度なら、胎盤モザイクや母体側の変化、胎児分画の推定誤差なども考慮します。ただし、この単純な計算だけで胎児のトリソミーを否定することはできません。胎児分画を組み込んだ判定モデルはありますが、カットオフを3から5などへ変更するには、その検査の臨床的な検証が必要です。受検者や診療側が独自にカットオフを変更して結果を読み替えることはできません。胎児分画の測り方は胎児ゲノム率（胎児分画）で解説しています。

読み取る断片の数を増やすと、Zスコアはどう変わるか

ばらつき（CV）の大きな部分は、限られた数の断片を数えることで生じる「数えのゆらぎ」です。数えた数がNのとき、ポアソン分布に近い独立な計数モデルでは、その相対的なゆらぎはおよそ1／√Nに比例します。この数えのゆらぎがばらつきを支配する条件なら、読み取る断片の数を4倍にすればCVはおよそ半分になり、同じ胎児分画のトリソミーでもZスコアはおよそ2倍になります。たとえば上の表で胎児分画4%・CV0.5%のときZスコアは約4でしたが、読み取り数を2倍にしてCVが約0.35%になれば、Zスコアは約5.7まで上がり、カットオフとの距離が広がります。

ただし、読み取り数を増やしても、GC含量による偏りや検体ごとの処理の違いから生じるばらつきは消えません。そのため、読み取り数をいくら増やしてもCVはある程度より下がらず、補正の質や基準集団の作り方も同じくらい大切になります。胎児分画の低い検体を正しく判定できるかどうかは、読み取り数と補正の両方で決まるのです。

5. 境界域（グレーゾーン）と判定保留

Zスコアがカットオフの近くにある検体は、陽性とも陰性とも言い切れない「境界域」として扱われ、判定保留や再検査になることがあります。こうした中間の帯を設ける検査もありますが、境界域の有無や幅、報告方法は検査によって異なります。

境界域の値が出る理由はいくつかあります。胎児分画が低くて信号が弱い場合、胎盤の一部だけがトリソミーの細胞をもつ胎盤限局性モザイクで信号が薄まっている場合、母親自身がその染色体の一部に欠失や重複（コピー数の変化）をもっている場合などです。2025年の研究では、対象領域のリード量から推定した胎児分画と、検体全体の胎児分画との比である「モザイク比」を使い、モザイクが疑われる陽性とそうでない陽性を分けると、陽性的中率が大きく異なることが示されています[4]。胎盤のモザイクについてはNIPTの偽陽性の原因：モザイクで解説しています。

母親のコピー数の変化では、染色体の一部の領域が増減する場合があります。染色体全体の異数性やモザイクも別に考慮が必要です。染色体全体のZスコアだけを見ていると、その領域の増減に引っ張られて境界域や陽性の値が出ることがあります。そのため、ゲノムを細かい区画に分けて、どの領域が増減しているかを調べ、Zスコアに加えて別の統計量（対数尤度比など）も組み合わせて判定する方法が開発されています。2015年の研究では、こうした方法で染色体の一部の欠失・重複を検出しています[3]。解析の仕組みは母親のコピー数変化（CNV）を見分けて除外する仕組みで、臨床で問題になる例はNIPT異常なZスコアの原因は？で扱っています。

境界域の結果を受け取ったら確認したい3つのこと

• 胎児分画はいくつだったか：胎児分画が低くて信号が弱いことが原因なら、妊娠週数が進んでから再採血すると胎児分画が上がり、はっきりした判定が得られることがあります。
• どの染色体の、どの程度の値か：胎児分画から予想されるトリソミーのZスコアより明らかに低い値なら、モザイクや母親側の変化など、胎児全体のトリソミー以外の原因も考えます。
• 次の手段は再採血か確定検査か：再採血で結論が出るのを待つか、絨毛検査や羊水検査による診断に進むかは、妊娠週数や原因の見立てによって変わります。臨床遺伝専門医等と相談して判断します。絨毛検査は胎盤組織を調べるため、胎盤限局性モザイクが疑われる場合は、羊水検査で胎児側の染色体を確認する必要があることもあります。判定保留は異常のリスク上昇と関連する場合があり、再採血だけでなく、遺伝カウンセリング、超音波評価、診断検査の選択肢を検討します。

6. Zスコアだけでは決まらないこと

Zスコアは「その染色体の量が正常な妊娠の集団から外れているか」を示す数字であって、「赤ちゃんがトリソミーである確率」そのものではありません。

Zスコアが大きくても、その原因が胎盤だけの異常や母親側の変化であれば、胎児にその染色体異常がない場合があります。他の異常を含めて正常であると断定することはできません。反対に、Zスコアが小さくても、胎児分画が低ければトリソミーを見逃している可能性があります。また、同じZスコアでも、もともとの頻度が高い21トリソミーと、まれな13トリソミーとでは、陽性が本当に陽性である確率（陽性的中率）が違います。ZスコアはNIPTの判定の出発点であり、胎児分画、染色体の種類、モザイクの可能性、母親の背景と合わせて解釈し、陽性の場合は羊水検査などの確定検査で確かめる必要があります。性染色体ではさらに別の事情が加わるため、性染色体の異数性で別に扱います。

よくある質問（FAQ）

まとめ

Zスコアは（値−平均）÷標準偏差で求める、平均からのずれの大きさを表す数字で、正規分布ではZスコア3を超える値は偶然では約0.13%しか現れません。NIPTでは、染色体ごとの断片の割合の観測値と期待値の差を、正常な妊娠の集団のばらつきで割ってZスコアを求め、大きく正ならトリソミー、大きく負ならモノソミーを疑います[1][2]。外れ値に強い中央値やMADを使う標準化の方法もあります[5]。NIPTでは一部の領域の増減を見分ける工夫も重ねられています[3]。

カットオフを動かせば感度と特異度のバランスが変わり、一定の測定条件では、非モザイクのトリソミーのZスコアの期待値は胎児分画にほぼ比例します。境界域の結果には、胎児分画の低さ、胎盤のモザイク、母親側の変化といった理由があり[4]、Zスコアだけで赤ちゃんの染色体は決まりません。Zスコアは、胎児分画や陽性的中率と組み合わせて読むことで、初めて意味を持つ数字です。

参考文献

• [1] Chiu RWK, Chan KCA, Gao Y, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(51):20458-20463. [DOI 10.1073/pnas.0810641105] PMID: 19073917.
• [2] Sehnert AJ, Rhees B, Comstock D, et al. Optimal detection of fetal chromosomal abnormalities by massively parallel DNA sequencing of cell-free fetal DNA from maternal blood. Clin Chem. 2011;57(7):1042-1049. [DOI 10.1373/clinchem.2011.165910] PMID: 21519036.
• [3] Zhao C, Tynan J, Ehrich M, et al. Detection of fetal subchromosomal abnormalities by sequencing circulating cell-free DNA from maternal plasma. Clin Chem. 2015;61(4):608-616. [DOI 10.1373/clinchem.2014.233312] PMID: 25710461.
• [4] Flowers NJ, Love CJ, Scarff KL, et al. Assessment of placental chromosomal mosaicism during prenatal cell-free DNA screening refines positive predictive values for fetal trisomy. Clin Chem. 2025;71(10):1036-1046. [DOI 10.1093/clinchem/hvaf076] PMID: 40720098.
• [5] National Institute of Standards and Technology (NIST). Median Absolute Deviation. Dataplot Reference Manual. [NIST公式資料]（閲覧日：2026年10月5日）

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