SOX17遺伝子とは？血管と内胚葉をつくり、肺高血圧症・脳動脈瘤に関わる転写因子

からだをつくる細胞は、どれも最初は同じ一個の受精卵から始まります。そこから「腸や肺になる細胞」「血管になる細胞」「精子や卵子のもとになる細胞」へと運命が分かれていくとき、その分岐点でスイッチを押す遺伝子があります。SOX17遺伝子は、そのスイッチのひとつです。しかもこの遺伝子は、生まれたあとの血管の健康を守り続ける役目も担っており、働きが弱まると重症の肺動脈性肺高血圧症や脳の動脈瘤につながることが分かってきました。さらにがんの領域では、消えることでがんを進める顔と、増えることで免疫から隠れる顔という、正反対の二面性を見せます。この記事では、SOX17という一つの遺伝子が発生・血管・がんという三つの舞台で果たす役割を、遺伝専門医が一次文献にもとづいてやさしく解説します。

1. SOX17遺伝子とは ─ 細胞の進路を決める「読み取り役」

SOX17は、8番染色体の長腕（8q11.23）にある遺伝子で、414個のアミノ酸からなる転写因子をつくります。転写因子というのは、ゲノムという膨大な設計図のなかから「いまこの細胞で読むべきページ」に付箋を貼っていくタンパク質のことです。細胞がどんな細胞になるかは、どの遺伝子を読むかで決まりますから、転写因子は細胞の進路を決める案内役といえます。

SOX17が属するのはSOXファミリーという大きなグループです。SOXという名前は、性を決める遺伝子として有名なSRYと似た配列をもつ、という意味からきています。ヒトとマウスにはSOX遺伝子が20個あり、DNAに結合する部分（HMGボックス）の似かたによってAからHまでのサブグループに分けられます。SOX17はSoxFサブグループに入り、仲間はSOX7とSOX18の2つです[1]。骨と精巣をつくるSOX9やSOX8はSoxEという別のサブグループで、同じSOXファミリーでも担当する仕事はまったく違います。

SoxFの3兄弟は、血管をつくる場面で仕事を分け合っています。マウスでSOX17とSOX18の両方を欠くと、片方だけを欠いた場合よりはるかに強い血管形成の障害が出ることが示されており、互いの役割が重なり合って支え合っていることが分かります[2]。この「予備がある」という性質は、のちに出てくる「SOX17のバリアントをもっていても発症しない人がいる」という現象を理解するうえでも大切な視点になります。

2. ヒトの始原生殖細胞を決めるスイッチ ─ マウスにはない役割

精子や卵子のもとになる細胞を始原生殖細胞（原始生殖細胞、PGC）といいます。受精後まもない胚のなかで、ごく少数の細胞が「この子たちは次の世代に命をつなぐ係」と決められる瞬間があり、そこから生殖細胞の系譜が始まります。この決定は生涯にわたる妊孕性の出発点ですから、生殖医療にとって非常に重要な過程です。

ここでSOX17が登場します。ヒトのiPS細胞・ES細胞から始原生殖細胞に相当する細胞を誘導する実験系が2015年に確立され、そこでSOX17がヒト始原生殖細胞の運命を決める鍵となる制御因子であることが示されました[3]。SOX17はこの過程でもっとも早く現れる目印であり、SOX17を強制的に働かせるだけで生殖細胞様の運命に傾きます。同じ研究では、BLIMP1という別の因子が内胚葉や体細胞の遺伝子を抑える役目を担っていることも示されました。

注目すべきは、マウスではSOX17がこの役割を担っていないという点です[3]。マウスとヒトでは着床後の胚の形も、多能性の状態も異なっており、生殖細胞がつくられる仕組みそのものが違っているのです。動物実験の結果をそのままヒトに当てはめられない典型例であり、生殖医学の分野でヒト由来の実験系が必要とされる理由でもあります。同じ研究では、生殖細胞由来の腫瘍であるセミノーマ（精上皮腫）が始原生殖細胞と共通の性質をもつことも示されており、生殖細胞腫瘍の起源を考えるうえでも手がかりになります。生殖腺の未分化な細胞から生じる性腺芽腫など、生殖細胞の系譜に関わる腫瘍を理解する土台にもなる知見です。

3. 発生でのSOX17 ─ 内胚葉・動脈・胎児期の造血という3つの舞台

SOX17という遺伝子の全体像をつかむには、「一つの遺伝子が三つの現場を掛け持ちしている」とイメージするのが近道です。舞台は内胚葉、血管の内側、そして胎児期の血液づくりの3つです。

血管については、SOX17は動脈としてのアイデンティティを獲得し、それを維持するために欠かせない因子であることが示されています[4]。血管は一様な管ではなく、動脈と静脈では壁の構造も遺伝子の使い方も違います。その違いを最初に決め、そして生涯にわたって「動脈らしさ」を保ち続ける仕事をSOX17が担っているのです。この「維持し続ける」という点が重要で、だからこそ大人になってからSOX17が減ると血管に問題が生じます。

血液づくりの現場でも、SOX17は時期を限って働きます。マウスの造血幹細胞を調べた研究では、SOX17は胎児期と新生児期の造血幹細胞にだけ発現しており、成体の造血幹細胞には発現していませんでした。SOX17を欠くと胎児の造血に重い障害が起こる一方、成体の造血幹細胞は影響を受けません。そして造血幹細胞がSOX17を発現しなくなるのは生後およそ4週で、ちょうどこの時期に幹細胞の性質が胎児型から成体型へ切り替わります[5]。同じ遺伝子でも「いつ働くか」が厳密に決められている好例です。

このほか神経系では、脳の中で神経の電線を絶縁被覆する細胞、すなわちオリゴデンドロサイトの発生をSOX17が調節することが報告されています[6]。オリゴデンドロサイトはミエリンをつくるグリア細胞の一種です。内胚葉・血管・血液・神経と、まったく異なる組織で同じ転写因子が使い回されているのは、進化のなかで「使える道具は何度でも使う」という設計思想が働いた結果といえます。

4. ゲノムの「個室」に守られた遺伝子 ─ CTCFループと上流の調節領域

ゲノムのDNAは細胞の核のなかで、でたらめに丸まっているわけではありません。CTCFというタンパク質が境界の杭となり、DNAが大きなループをつくって「部屋」に区切られています。この部屋の内側では遺伝子とエンハンサーが自由に会話できますが、部屋をまたいだ会話は起こりにくくなります。

SOX17は、この構造がとりわけはっきりした遺伝子です。ヒトのSOX17周辺を解析した研究によれば、SOX17は強いCTCF境界で仕切られた約336キロベースのループドメインのなかで、唯一登録されているタンパク質コード遺伝子でした[7]。いわば個室を一人で使っている状態です。細胞の運命を左右する遺伝子ほど、余計な信号が入り込まないよう厳重に隔離されているという考え方に合致します。

同じ研究では、SOX17の約230キロベース上流から、これまで登録されていなかった長鎖ノンコーディングRNAが転写されていることが発見され、T-REX17と名づけられました[7]。T-REX17はSOX17が働き始めたあとに現れ、SOX17とは別の経路でヒトの内胚葉形成に必要な働きをします。T-REX17を失った細胞は、内胚葉から先の成熟した細胞へ進めなくなりました。つまりSOX17の周囲には、タンパク質にならないRNAまで含めた調節の仕組みが同じ部屋のなかに用意されているのです。

5. 肺動脈性肺高血圧症（PAH）とSOX17 ─ 分かっている数字

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、心臓から肺へ血液を送る細い動脈が狭くなり、肺の血圧が上がって右心に負担がかかる病気です。SOX17がこの病気の原因遺伝子として浮かび上がったのは2018年で、先天性心疾患を合併したPAH患者256人の全エクソーム解析から見つかりました。この研究では、有害と判定されるSOX17のまれなバリアントが先天性心疾患を合併するPAHの約3.2%に寄与すると推定され、先天性心疾患のない特発性・遺伝性PAHでは0.7%でした[8]。見つかったバリアントの多くはミスセンス変異で、しかもよく保存されたHMGボックスの領域に集まっていました。

その後、実際の患者さんの臨床像がまとめられました。フランスの肺高血圧症ネットワークからの報告では、SOX17の病的バリアントをもつPAH患者20人と、発症していない血縁の保有者8人が同定されています。診断時の年齢の中央値は17歳（2〜53歳）と若く、74%が症状の重い機能分類III度またはIV度、肺血管抵抗の中央値は14.0ウッド単位に達していました。先天性心疾患の合併は20人中7人（35%）で、心疾患を伴う人はより若い年齢で診断されていました。さらに20%にあたる4人がくり返す喀血を起こして動脈塞栓術を要し、画像を評価できた16人中13人（81%）で胸部CTに拡張・蛇行した肺血管やすりガラス影などの異常を認めました[9]。

小児を中心とした英国のコホートでは、さらに厳しい数字が並びます。平均肺動脈圧の中央値は60mmHg、体表面積で補正した肺血管抵抗の中央値は17.2ウッド単位・平方メートルでした。過去の報告例と合わせて解析すると発症年齢は二峰性の分布を示し、全体の69%が小児期発症でした。先天性心疾患を合併する人は合併しない人より有意に若く診断されており（8.8歳対21.7歳）、HMGボックス領域にバリアントがある人ほど小児期に発症する割合が高いという傾向も示されました（52.6%対20.7%）。治療反応性は乏しく、報告のあった範囲で小児例の26%がポッツシャント手術を、全体の38%が肺移植を受けています[10]。

病気のなりやすさに関わるのは、まれなバリアントだけではありません。SOX17の上流にあるエンハンサー領域には、多くの人がもっている一般的なバリアント（コモンバリアント）があり、これがHOXA5やROR-αといった転写因子の結合を変えることで内皮のSOX17発現量を下げることが示されました。このエンハンサーを欠くマウスは、低酸素などの負荷を加えたときに通常より重い肺高血圧を起こします[11]。ハプロ不全のように「量が足りない」ことが病気につながるタイプの遺伝子であることが、ここからも読み取れます。

臨床的な含意として、専門家の論説では二つの点が指摘されています。ひとつは抗凝固療法のジレンマです。SOX17バリアントの保有者は、心臓の短絡を通じて血栓が全身に飛ぶ奇異性塞栓による脳梗塞のリスクと、喀血のリスクの両方を抱えるため、血をさらさらにする薬の使いどころが難しくなります。もうひとつは、バリアントの有無が予後や肺移植の判断材料になりうるという点です。なお、腎臓と尿路の先天異常に関連するとされるSOX17のバリアントは別に報告されていますが、PAHのコホートでは尿路の異常は報告されていません[12]。

6. なぜ肺の血管が壊れるのか ─ 4つの分子メカニズム

SOX17が減ると、肺の血管の内皮細胞に何が起きるのでしょうか。総説では、内皮の機能不全がまず起こり、そこから閉塞性のリモデリングへ進むという流れが整理されています[13]。ここでは代表的な4つの筋道を見ていきます。

① RUNX1の抑制がはずれ、内皮が「内皮でなくなる」

発生の途中で、血管の内皮になるか血液細胞になるかという分かれ道があります。SOX17はこの分岐で、血液側へ進ませるRUNX1を抑え込み、細胞を内皮側にとどめる役目を果たします。SOX17が減るとこの抑えがはずれ、内皮細胞は本来の性質を失って過剰に増え、アポトーシスに抵抗し、未熟な血管をつくるようになります[13]。細い肺動脈が内側から詰まっていく、あの病理像の出発点です。

② 炎症のシグナルが過剰になる

ヒトの肺動脈内皮細胞でSOX17を減らすと、NF-κBという炎症のスイッチが強く入り、CXCL10とCXCL11というケモカインが著しく増えました。ケモカインはリンパ球を呼び寄せる化学的な誘導灯で、実際にSOX17を減らした細胞の培養液は、CXCR3という受容体をもつ細胞を引き寄せました[14]。血管のまわりに免疫細胞が集まって慢性の炎症が続けば、血管はさらに硬く狭くなっていきます。ただしこの研究で患者さんの血液を調べた部分は3人と少数であり、今後の検証が必要な段階です。

③ 代謝の変調と、女性に多いことの説明

SOX17には、細胞のエネルギー工場であるミトコンドリアの働きを守り、低酸素応答の司令塔であるHIF-2αを抑える作用があります。内皮でSOX17を失ったマウスでは肺のHIF-2αが増え、逆にSOX17を増やしたマウスでは減りました[15]。同じ研究は、PAHが女性に多い理由にも踏み込んでいます。エストロゲンの代謝産物のひとつである16α-ヒドロキシエストロンがSOX17のプロモーター活性を抑えることが示され、雄のラットの肺では雌よりSOX17の発現が高いことも観察されました。さらに患者さん1,326人の解析で、SOX17のリスクバリアントrs10103692をもつ人では血漿クエン酸の値が低いという関連が報告されています。性差と代謝と遺伝が一本の線でつながった研究です。

④ 細胞間の「宅配便」が届かなくなる

細胞はエクソソームという小さな袋にマイクロRNAを積んで、周囲や自分自身に届けています。SOX17を増やすとmiR-224-5pとmiR-361-3pを含むエクソソームの放出が促され、これらが傷んだ内皮に取り込まれてNR4A3やPCSK9といった遺伝子の上昇を抑え、内皮の機能を改善しました[16]。SOX17が減ると、この自分自身を守る宅配便が細くなってしまうわけです。

7. 頭蓋内動脈瘤とSOX17 ─ どこまで分かっているのか

脳の動脈にできるこぶを頭蓋内動脈瘤といい、破れるとくも膜下出血を起こします。ヨーロッパと日本の大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS）で、8番染色体のSOX17近傍（8q11.23〜q12.1）が動脈瘤のなりやすさに関わる領域として再現性をもって同定されました[17]。

動物実験も、この関連を裏づける方向の結果を出しています。SOX17は脳の主要な動脈の内皮細胞に強く発現しており、内皮でSOX17を欠損させたマウスにアンジオテンシンIIを投与して高血圧を加えると、内腔の拡張・血管壁の菲薄化・蛇行、そしてくも膜下出血といった動脈瘤の特徴がそろって現れました。細胞のレベルでは、細胞どうしの接着装置の組み立てや、細胞と細胞外マトリックスの接着、再生能力、そして周囲へのシグナル分泌が損なわれていました[18]。SOX17の欠損だけでは動脈瘤ができず、高血圧という負荷が加わって初めて破綻するという点は、生活習慣の管理が重要であることを示唆しています。

ヒトの脳微小血管内皮細胞を用いた研究では、SOX17を減らした細胞にアンジオテンシンIIの刺激を加えるとアポトーシスが進み、電子顕微鏡でオートファゴソームの異常な蓄積が観察されました。逆にSOX17を増やすとオートファジー関連の変化が抑えられ、SOX17が細胞死とオートファジーの両面から内皮を守っている可能性が示されました[19]。脳の血管内皮は血液脳関門の主役でもあり、VEGFシグナルを介した保護作用も報告されています。

8. がんにおける二面性 ─ 沈黙する顔と、隠れる顔

SOX17ががんに関わるとき、配列の誤字（変異）よりも発現量の変化が問題になります。しかもその向きは、がんの種類と時期によって正反対です。

沈黙する顔 ─ メチル化による消失とWntの暴走

SOX17は、細胞増殖を進めるWnt/β-カテニン経路にブレーキをかける働きをもちます。ところが多くのがんでは、SOX17の入口にあるCpGアイランドが異常にメチル化され、遺伝子が読まれなくなります。大腸がんを調べた研究では、メチル化によるSOX17の沈黙が大腸がん細胞株の100%、大腸の腺腫（前がん病変）の86%、ステージIとIIの大腸がんの100%で認められました。SOX17を人為的に働かせると細胞のコロニー形成とβ-カテニン依存の転写が抑えられ、抑制の担い手がHMGボックス内にあることも示されています[21]。腺腫の段階ですでに高頻度に起きていることから、発がんのごく早い時期の出来事だと考えられています。

隠れる顔 ─ 初期の大腸がんが免疫から身を隠す仕組み

2024年、これと正反対の現象が報告されました。マウスの大腸がんオルガノイド（APC欠失・KRAS変異・TP53欠失をもつ細胞のかたまり）を体内に移植すると、体外で培養していたときには働いていなかったSOX17が強く発現するようになったのです。SOX17を失わせたがんは免疫のあるマウスでは育たず、免疫のないマウスでは育ちました。しくみとしては、SOX17がインターフェロンγの受容体であるIFNGR1を直接抑えることでがん細胞がインターフェロンγを感じ取れなくなり、MHCクラスIの発現が上がらなくなります。さらに胎児型の腸のプログラムを呼び起こして、免疫に見つかりやすいLGR5陽性の細胞から、見つかりにくいLGR5陰性の細胞へと分化の向きを変えていました[22]。

ここで一つ、正直に書いておかなければならないことがあります。ヒトの腺腫ではSOX17がメチル化で沈黙しているという報告と、マウスの初期病変ではSOX17が高発現するという報告は、一見すると矛盾しています。実験系（ヒトの手術検体か、マウスに移植したオルガノイドか）も、測っているもの（メチル化かタンパク質の量か）も異なるため、単純にどちらかが誤りとは言えません。文脈によって役割が入れ替わる遺伝子である、というのが現時点での妥当なまとめ方であり、この点はまだ決着していないと理解しておくのが安全です。

婦人科領域では、また別の顔が知られています。卵巣がんの細胞ではSOX17がPAX8という因子と複合体をつくり、腫瘍の生存を支える「系統依存性因子」として働いていることが示されました[23]。卵巣がんや子宮内膜がんではSOX17が悪玉として働く場面がある、ということです。

9. 治療開発の現在地 ─ 確立していることと、研究段階のこと

最初にはっきりさせておきます。現時点で、SOX17を標的とした治療薬は臨床で使えるものはありません。PAHの治療は、肺の血管を広げる薬を組み合わせる現在の標準治療が基本です。以下は、研究段階として報告されている方向性です。

ひとつは、SOX17が減ったときに崩れる下流の遺伝子発現パターンを、既存の薬で元に戻そうという発想です。SOX17を減らした肺動脈内皮細胞の遺伝子発現の「型」を手がかりに、その型を打ち消す化合物を薬剤データベースから探す試みが行われています[11]。RUNX1を直接抑える低分子化合物も候補として検討されていますが、いずれも動物モデルや細胞の段階であり、ヒトでの有効性と安全性は確かめられていません。

もうひとつは、SOX17が出しているエクソソーム由来のマイクロRNAそのものを届けるという核酸医薬的な発想です[16]。届ける場所を肺の血管に絞る技術が課題で、こちらも実験室の段階にとどまります。

がんの領域では、卵巣がんでSOX17とPAX8の複合体を標的とする方向が探索されています。転写に関わるサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を阻害するとSOX17とPAX8の発現が下がることが示され、経口の共有結合型CDK12/13阻害薬を用いた異種移植モデルで抗腫瘍効果が報告されています[23]。また、メチル化で沈黙したSOX17をDNMT阻害薬（エピドラッグ）で目覚めさせるという考え方も、細胞実験の段階では示されています[21]。いずれも分子標的治療の候補として研究が続いている段階です。

10. 遺伝子検査と遺伝カウンセリングの実際

SOX17を単独で調べる場面はほとんどありません。肺高血圧症が疑われる状況では、関連する複数の遺伝子をまとめて調べる肺動脈性肺高血圧症NGS遺伝子検査が用いられます。当院のパネルは16遺伝子を対象としており、そのなかにSOX17が含まれています。より広く調べたい場合はクリニカルエクソーム検査という選択肢もあります。遺伝子検査全般の考え方については、別ページもあわせてご覧ください。

遺伝形式は常染色体顕性（優性）遺伝で、お子さんに受け継がれる確率は理論上50%です。ただしここで欠かせないのが不完全浸透という考え方です。フランスのコホートでは、患者さん20人に対して発症していない血縁の保有者が8人同定されています[9]。バリアントを受け継ぐことと発症することはイコールではありません。この違いを共有しないまま結果だけをお伝えすると、必要以上の不安を生んでしまいます。

発端者に病的バリアントが見つかった場合、症状のない血縁の方に同じ変化があるかを調べる予測的検査が話題になります。早期に見つけて治療を始められる可能性がある一方、発症するかどうかは分からないまま「保有者」という情報だけを抱えることにもなります。受けるかどうかも、いつ受けるかも、ご本人が決めることです。当院では臨床遺伝専門医が検査の前後にお話を伺い、一緒に整理していきます。妊娠・出産に関わる選択肢としては、羊水検査・絨毛検査や着床前遺伝学的検査（PGT-M）についてのご相談もありますが、いずれも時間の余裕をもって考えていただきたい事柄です。

11. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] SOX7 transcription factor: sequence, chromosomal localisation, expression, transactivation and interference with Wnt signalling. Nucleic Acids Res. 2001. [Nucleic Acids Res 29(21):4274]
• [2] Redundant roles of Sox17 and Sox18 in postnatal angiogenesis in mice. J Cell Sci. 2006. [PubMed 16895970]
• [3] SOX17 Is a Critical Specifier of Human Primordial Germ Cell Fate. Cell. 2015. [PMC4310934]
• [4] Sox17 is indispensable for acquisition and maintenance of arterial identity. Nat Commun. 2013. [PubMed 24153254]
• [5] Sox17 dependence distinguishes the transcriptional regulation of fetal from adult hematopoietic stem cells. Cell. 2007. [PubMed 17655922]
• [6] Identification of Sox17 as a transcription factor that regulates oligodendrocyte development. J Neurosci. 2006. [PMC6674459]
• [7] T-REX17 is a transiently expressed non-coding RNA essential for human endoderm formation. Elife. 2023. [PubMed 36719724]
• [8] Rare variants in SOX17 are associated with pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease. Genome Medicine. 2018. [PMC6054746]
• [9] An emerging phenotype of pulmonary arterial hypertension patients carrying SOX17 variants. Eur Respir J. 2022. [PMC10436756]
• [10] SOX17 variants are associated with severe pulmonary arterial hypertension with and without congenital heart disease. Int J Cardiol. 2026. [PubMed 41448277]
• [11] SOX17 enhancer variants disrupt transcription factor binding and enhancer inactivity drives pulmonary hypertension. Circulation. 2023. [PMC7614572]
• [12] The SOX17 phenotype in pulmonary arterial hypertension: lessons for pathobiology and clinical management. Eur Respir J. 2022. [PubMed 37651375]
• [13] SOX17 in pulmonary arterial hypertension: from development to clinical phenotype. Eur Respir Rev. 2025. [Eur Respir Rev 34(177):250081]
• [14] SOX17-silenced HPAECs upregulate NF-κB-induced CXCL10 and CXCL11: implications for lymphocyte chemotaxis in SOX17-PAH. Scientific Reports. 2025. [Sci Rep 15:34262]
• [15] SOX17 Deficiency Mediates Pulmonary Hypertension: At the Crossroads of Sex, Metabolism, and Genetics. Am J Respir Crit Care Med. 2023. [Am J Respir Crit Care Med 207(8):1055]
• [16] SOX17 is a Critical Factor in Maintaining Endothelial Function in Pulmonary Hypertension by an Exosome-Mediated Autocrine Manner. Advanced Science. 2023. [PubMed 36919784]
• [17] Genome-wide association study of intracranial aneurysm identifies three new risk loci. Nature Genetics. 2010. [Nat Genet 2010]
• [18] Deficiency of endothelium-specific transcription factor Sox17 induces intracranial aneurysm. Circulation. 2015. [PubMed 25596186]
• [19] Sox17 protects human brain microvascular endothelial cells from AngII-induced injury by regulating autophagy and apoptosis. Mol Cell Biochem. 2024. [PMC11371885]
• [20] Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 17 risk loci and genetic overlap with clinical risk factors. Nature Genetics. 2020. [Nat Genet 2020]
• [21] Epigenetic inactivation of the canonical Wnt antagonist SRY-box containing gene 17 in colorectal cancer. Cancer Res. 2008. [PubMed 18413743]
• [22] SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers. Nature. 2024. [Nature 627:636]
• [23] SOX17 and PAX8 constitute an actionable lineage-survival transcriptional complex in ovarian cancer. Oncogene. 2022. [PubMed 35124696]

関連記事