SYCE1遺伝子とは｜シナプトネマ複合体中央要素の開始因子と早発卵巣不全・非閉塞性無精子症を遺伝専門医が解説

卵子と精子がつくられるとき、父親由来と母親由来の染色体が2本ずつぴったり並んで、ジッパーのような装置で綴じ合わされます。この装置を「シナプトネマ複合体」といい、そのジッパーの中央部分を最初に組み立てる部品をつくるのが SYCE1遺伝子です。両親から1つずつ受け継いだSYCE1の変化が重なると、ジッパーが閉まらず、卵子や精子はその手前で作られるのをやめてしまいます。女性では早発卵巣不全（POI／POF12）、男性では非閉塞性無精子症（NOA／SPGF15）という形で現れます。本記事では、この遺伝子が不妊の診療でどんな意味を持つのか、そして遺伝子検査の結果が手術の判断をどう変えうるのかを、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. SYCE1遺伝子とは ─ 染色体を綴じる「ジッパーの芯」をつくる設計図

SYCE1は、Synaptonemal Complex Central Element Protein 1 の頭文字をとった遺伝子名です。日本語にすると「シナプトネマ複合体・中央要素タンパク質1」となります。名前が長くて身構えてしまいますが、意味を分解すればとても具体的です。シナプトネマ複合体は、卵子や精子をつくるときにだけ現れる、染色体を綴じ合わせるジッパーのような装置。中央要素はそのジッパーのちょうど真ん中の芯にあたる部分。SYCE1はその芯を最初に組み立てる部品、というわけです。

この遺伝子はヒトの10番染色体の長腕、10q26という場所にあり、351個のアミノ酸からなるタンパク質をつくります[1]。別名として C10orf94、CT76、POF12、SPGF15 といった呼び名を持ちます。このうち POF12 と SPGF15 は、それぞれ「12番目に見つかった早発卵巣不全の型」「15番目に見つかった精子形成不全の型」を意味する疾患側の名前です。1つの遺伝子に、女性の病気の名前と男性の病気の名前が両方ついているという点に、この遺伝子の性格がよく表れています。卵子でも精子でも、同じ工程を担当しているからです。

なぜ「綴じる」必要があるのでしょうか。減数分裂では、わざと染色体のDNAを何百か所も切断します。危険なようですが、これは意図的な操作です。切れた場所を相手の染色体を鋳型にして修復する過程で、父方と母方の遺伝情報が組み替えられ（相同組換え）、きょうだいでも顔立ちや体質が異なる多様性が生まれます。この作業を安全に行うには、2本の染色体が最後までずれずに密着している必要があります。シナプトネマ複合体は、いわば工事中の足場です。足場が組めなければ、切ったまま直せない状態で細胞が取り残されてしまいます。

シナプトネマ複合体を構成する遺伝子たちのなかでの位置づけ

シナプトネマ複合体は、8つほどの構造タンパク質が役割分担して組み立てます[2]。それぞれの遺伝子に変化が起きると、やはり不妊につながることが知られています。SYCE1の個性は、他の部品と並べてみるとはっきりします。

この表で注目していただきたいのは、SYCE1が「開始因子」に分類されている点です。工事にたとえるなら、SYCE1は基礎を打つ役で、SYCE2とTEX12が壁を伸ばしていく役です。基礎が打てなければ壁は伸ばしようがありません。だからSYCE1の欠損は、部分的な不具合ではなく工事そのものの中止という形で現れます。ここが、後半で説明する「精子回収の見通し」の話につながる重要な性質です。

2. ジッパーが閉まるまで ─ 減数分裂前期に起きていること

SYCE1がいつ登場するのかを知るには、減数分裂の第一前期という時期を順番に追うのがいちばん分かりやすいと思います。この時期は、顕微鏡で見える染色体の姿から4つの段階に分けられています。名前は覚えなくてかまいませんが、「並ぶ → 綴じ始める → 綴じ終わる → ほどく」という流れだけつかんでいただければ十分です。

まずレプトテン期（細糸期）で、染色体の背骨にあたるレールが敷かれます。SYCP2やSYCP3、そして減数分裂専用のコヒーシンがここで並びます。次のザイゴテン期（合糸期）で、相同染色体どうしが近づき、SYCP1が横棒として左右のレールを渡し始めます。SYCE1が舞台に上がるのはこの瞬間です。ここで芯が立ち上がると、綴じる作業はパキテン期にかけて染色体の端から端まで一気に進みます。パキテン期には全長が綴じ終わり、組換えの仕上げが行われます。最後のディプロテン期でジッパーはほどけ、組換えが起きた交叉点だけが物理的な連結として残ります。

重要なのは、SYCE1が中央要素に組み込まれるには、先にSYCP1が置かれている必要があるという順序です[2]。横棒がない場所に芯だけ置くことはできないからです。逆に言えば、SYCE1が欠けているとき、レールも横棒も一応そこにはあるのに、真ん中が固まらないまま作業が空回りします。マウスでSyce1を働かなくすると、三層構造そのものが完全に失われることが確かめられています[3]。

3. 2つの結合面 ─ なぜ変異の場所で結果が変わるのか

SYCE1という分子の形は、かなり詳しく分かっています。25番目から179番目のアミノ酸でできた領域が構造コアと呼ばれ、この部分どうしが向かい合わせに絡み合って、コイルドコイルという縄をなうような二量体をつくります[1]。細長い棒のような分子で、シナプトネマ複合体の中央でつっかえ棒のような役を果たします。

この分子が働くうえで決定的に重要なのが、相棒であるSIX6OS1（別名 C14orf39）というタンパク質との結合です。両者は2か所の別々の面でくっつくことが明らかにされています[2]。1つ目の面では、SIX6OS1のN末端側がSYCE1の構造コアに割り込み、もともと2つで組んでいたSYCE1の構造をほどいて1対1のペアに組み替えます。2つ目の面では、SYCE1の177〜305番目の領域が、SIX6OS1の下流側の配列と結合します。

ここからが、この遺伝子のいちばん面白いところです。ヒトで見つかっている病的な変化のうち、早発卵巣不全に関係する c.613C>T は2つ目の結合面を壊し、無精子症に関係する c.375-2A>G は1つ目の結合面を壊すことが実験で示されました[2]。同じ遺伝子でも、2つある結合面のどちらが壊れるかが変異ごとに分かれるのです。さらにSYCE1は、C末端側でSYCE3というもう1つの中央要素タンパク質とも接触します[4]。

ただし、「1つ目の面が壊れたら男性の病気、2つ目なら女性の病気」と単純に対応するわけではありません。実際には、女性で報告された変異と男性で報告された変異がたまたまそれぞれの面を壊していた、というのが現時点の正確な理解です。同じ変異を持つ人が男性であれば無精子症に、女性であれば卵巣機能の低下として現れると考えるほうが自然です。実際、c.197-2A>G は男性の無精子症の報告として出発しましたが、SYCE1の機能が完全に失われるタイプの変化であるため、女性側でも卵巣機能に影響しうると考えられています。

4. 早発卵巣不全（POI）とSYCE1 ─ 世界で最初の報告

早発卵巣不全（Primary Ovarian Insufficiency：POI）は、40歳より前に卵巣の働きが止まってしまう状態です。月経が来なくなる、あるいは不規則になり、卵巣に指令を送るホルモンであるFSHが高い値を示します。ヨーロッパの学会（ESHRE）が2024年に改訂したガイドラインでは、FSHが25 IUを超える上昇が1回確認されれば診断できるとされ、2015年版から基準が変更されました[5]。判断に迷う場合にはAMHの測定やFSHの再検査が推奨されています。頻度としては、女性のおよそ1%とされています[5]。

SYCE1とPOIの関係が明らかになったのは2014年のことでした。イスラエルのアラブ系の家系で、いとこ同士の両親から生まれた姉妹2名がともにPOIと診断され、その原因を探るために全エクソーム解析が行われました[6]。その結果、SYCE1に c.613C>T というナンセンス変異が両方の染色体に見つかりました。これがヒトのSYCE1で報告された最初の病的変異です。

この家系の解析結果は、遺伝形式を理解するうえで非常に分かりやすいものでした。両親と兄弟3名はこの変異を片方の染色体にだけ持っていましたが、まったく症状はありませんでした。また変異を受け継がなかった姉妹1名も健康でした。さらに、同じ民族的背景を持つ対照者90名からはこの変異は検出されませんでした[6]。片方だけでは何も起こらず、両方そろってはじめて症状が出る。これが常染色体潜性（劣性）遺伝の典型的な姿です。

では、この変異は分子のレベルで何を壊しているのでしょうか。241番目に停止の合図が入るため、351アミノ酸あるはずのタンパク質が240アミノ酸で打ち切られます。ここで注目すべきは、25〜179番目の構造コアは無傷で残るという点です。つまり、SYCE1どうしが組み合う能力そのものは保たれています。失われるのは、177〜305番目の領域を使ったSIX6OS1との2つ目の結合面です[2]。分子全体が消えるのではなく、相棒とつなぐ2本のうち1本だけが切れる。それだけで、ジッパーの芯は組み上がらなくなります。

この仕組みは、動物実験でも裏づけられています。SYCE1のPOF変異を持たせたマウスと、SIX6OS1のN末端側を狙って削ったマウスは、いずれも染色体を綴じることができず不妊になりました[2]。2つの結合面はどちらも欠かせない、ということです。卵巣で起きていることを言葉にすれば、卵母細胞が減数分裂の途中で立ち往生し、そのまま失われていく、という過程になります。女性の卵子のもとは胎児期にすべてつくり終えていて、後から補充できません。だから、この時期のつまずきは生まれた時点ですでに卵子の蓄えが乏しいという結果として現れます。

5. 非閉塞性無精子症（NOA）とSYCE1 ─ 精子形成が止まる場所

無精子症は、射出された精液のなかに精子がまったく見つからない状態です。このうち、精子の通り道がふさがっているのではなく、精巣で精子がつくられていないタイプを非閉塞性無精子症（NOA）と呼びます。男性のおよそ1%に見られ、精巣の組織を調べると、生殖細胞がほとんど見当たらないタイプ（セルトリ細胞のみ症候群）と、途中まではつくられるのにある段階で止まってしまうタイプ（成熟停止）などに分かれます。SYCE1が関わるのは後者の成熟停止です。ジッパーを綴じる工程が動かないので、その手前まではきちんと進むのです。

エクソン10のフレームシフト変異 c.689_690del

2022年、中国の施設から興味深い症例が報告されました。micro-TESE（顕微鏡下精巣内精子回収術）を受けたものの成熟した精子が1つも見つからず、手術後の病理検査で精子形成の停止が確認された患者さんです[7]。遺伝子を調べたところ、SYCE1の10番目のエクソンに c.689_690del（p.F230fs） というフレームシフト変異が両方の染色体に見つかりました。

この研究チームは、変異型のSYCE1を細胞に導入して何が起きるかを確かめました。すると、タンパク質の量そのものが減っているうえに、本来は核のなかにあるはずのSYCE1が、細胞質にとどまってしまうことが分かりました[7]。染色体は核のなかにあります。芯となる部品が核に入れないのですから、ジッパーが組み上がらないのは当然です。「部品はあるのに現場に届かない」という壊れ方だと考えると分かりやすいかもしれません。

遺伝子まるごとの欠失（CNV）という見落としやすい変化

同じ2022年に報告された別の2症例は、検査の実務を考えるうえで特に重要です[8]。1人目の患者さんは、父親から先ほどのp.F230fs変異を受け継ぎ、母親からはSYCE1を含む広い領域の欠失を受け継いでいました。父方の1文字レベルの変化と、母方の大きな欠失。両方が重なったことで、この方は機能するSYCE1を1つも持たない状態になっていたのです。これを複合ヘテロ接合といいます。2人目の患者さんでは、両方の染色体で同じ領域が欠けていました。

この2名では、精巣の組織を染色して調べた結果、精子形成がパキテン期で止まっていることが確認されました[8]。興味深いことに、精祖細胞（精子のもとになる幹細胞）やセルトリ細胞は正常に存在しており、ホルモンの値も基準範囲内、精巣の大きさも15mLと12mLで極端に小さいわけではありませんでした。外側から見える情報だけでは、この病態を予測することは難しいのです。

スプライス部位の変異と、報告されている変化の一覧

遺伝子は、必要な部分（エクソン）と不要な部分（イントロン）が交互に並んでいて、読み取ったあとで不要な部分を切り取ってつなぎ合わせます。この切り貼りの目印の位置に変化が起きると、切る場所を間違えて、まったく別のタンパク質ができてしまうことがあります。SYCE1では c.197-2A>G [9]と c.375-2A>G [10]という2つのスプライス部位変異が、いずれも常染色体潜性の無精子症として報告されています。後者はイランの近親婚の家系から見出されたものです。

なお、SYCE1の周辺には、これらとは性質の異なるよく見かけるタイプの多型も報告されています。インドの西ベンガル地方の男性を対象とした研究では、rs10857748、rs10857749、rs10857750といった多型やBOLL遺伝子の多型が、精巣におけるこれらの遺伝子の発現量の低下と関連していたと報告されました[11]。ただし、これは特定の集団での関連の報告であり、こうした多型が1つ見つかったからといって、無精子症になると予測できるものではありません。前述の変異とは、まったく重みの違う情報として受け止める必要があります。

6. 動物モデルが教えてくれること ─ マウスとゼブラフィッシュの違い

ヒトの生殖細胞を直接観察することはできません。そこで動物モデルが手がかりになります。マウスでSyce1を働かなくすると、シナプトネマ複合体の三層構造が完全に失われ、染色体を綴じることができなくなります[3]。同時に、意図的につくられたDNAの切断が修復されないまま残ってしまうことも示されました。綴じる装置と、DNAを直す仕組みは、切り離せない関係にあるということです。ヒトで見られる不妊の表現型は、このマウスの姿とよく一致しています。

ここで、種による違いを見ておくと理解が深まります。ゼブラフィッシュという小型の魚で、シナプトネマ複合体の部品であるsyce2やsycp1を壊した研究が2025年に報告されました[12]。哺乳類なら生殖細胞が死んでしまうはずの状況で、この魚は減数分裂をそのまま進めてしまうのです。syce2を欠いた個体は雌雄とも妊性を保ち、sycp1を欠いた個体では雄は第一中期で止まって不妊になる一方、雌は産卵できました。

ただし、これは「壊れていても大丈夫」という話ではありません。むしろ逆です。syce2・sycp1いずれの変異体でも、雌から生まれた胚には広範な染色体数の異常（体細胞モザイク異数性）が見られました[12]。綴じ損ねた染色体が正しく分配されず、その結果が次の世代に持ち越されたのです。哺乳類は減数分裂前期の監視機構が厳しく、異常な細胞をその場で処分します。魚ではこの監視が緩く、異常を抱えたまま先に進んでしまう。哺乳類の「厳しさ」は、不妊という代償と引き換えに、次世代の染色体を守るための仕組みだと読み取ることができます。

7. 遺伝形式とご家族への影響 ─ 常染色体潜性という考え方

SYCE1に関連する不妊は、報告されているかぎりすべて常染色体潜性（劣性）遺伝の形をとります。私たちは同じ遺伝子を父から1つ、母から1つ、合わせて2つ持っています。潜性遺伝では、片方に変化があってももう片方が正常なら、症状は現れません。この状態の方を保因者と呼びます。保因者であること自体は病気ではなく、健康上の問題もありません。実際、最初に報告された家系でも、両親と兄弟3名は保因者でありながら健康でした[6]。

お二人とも同じ遺伝子の保因者だった場合、お子さんが両方の変化を受け継ぐ確率は1回の妊娠ごとに25%です。ここで誤解が生じやすいのですが、これは「4人産めば1人」という意味ではありません。サイコロを振るのと同じで、毎回リセットされます。上のお子さんに変化がなかったからといって、次のお子さんの確率が上がるわけでも下がるわけでもありません。

SYCE1の報告例で近い血縁のご夫婦が目立つのには理由があります[6][10]。血縁関係のあるお二人は、共通の祖先から同じ変化を受け継いでいる可能性が高くなるため、めずらしい潜性遺伝の病気が現れやすくなるのです。これは血族婚そのものを否定する話ではなく、まれな遺伝子変化を見つけやすい条件がそろっているという研究上の事情でもあります。実際、SYCE1の病的変異が最初に発見できたのも、この条件があったからでした。

もう1点、この遺伝子ならではの特徴があります。SYCE1の変化は生殖細胞をつくる工程だけに影響し、それ以外の健康状態には影響しません。知的発達や寿命、他の臓器の働きに関わるという報告はありません。ですから、この変化が見つかったとしても、心配していただく範囲は妊娠・出産に関することに限られます。この点は、遺伝カウンセリングの場で必ずお伝えしている内容です。

8. 遺伝子検査とmicro-TESE ─ 調べる意味はどこにあるのか

非閉塞性無精子症の方が挙児をご希望される場合、現在の標準的な選択肢はmicro-TESEという手術です。精巣を開いて顕微鏡で観察し、精子がつくられていそうな太い精細管を探して採取する方法です。見つかった精子は顕微授精に用いることができます。

micro-TESEで精子が回収できる割合は、報告によって幅がありますが、全体としては半数弱という数字が知られています。ある報告では全体の回収率は48.8%で、精巣の組織像ごとに見ると、精子形成が部分的に保たれているタイプでは89.74%と高い一方、成熟停止のタイプでは32.43%、セルトリ細胞のみ症候群では30.35%にとどまっていました[13]。つまり、同じ「無精子症」でも、精巣のなかで何が起きているかによって見通しは大きく異なります。

ここでSYCE1の話が生きてきます。この遺伝子の働きが両方の染色体で失われている場合、一部の精細管だけ運よく精子ができている、という状況が原理的に考えにくいのです。ジッパーの芯を立ち上げる部品が存在しないのですから、すべての精母細胞が同じ場所で足止めされます。実際、報告されている症例では、micro-TESEを行っても成熟精子は見つかりませんでした[7]。組織を調べると、精子形成はパキテン期で一様に止まっていました[8]。

この知見から導かれる考え方は、手術の前に遺伝子を調べておくことで、見通しの説明がより正確になる可能性がある、ということです。染色体検査やY染色体の微小欠失の検査に加えて、次世代シーケンサーを用いた遺伝子パネル検査や全エクソーム検査を組み合わせる方法が研究されています。ただし、これは「遺伝子検査で陰性だから手術がうまくいく」という話ではありません。SYCE1が原因となるのはNOA全体のごく一部であり、原因が特定できない方が今も大多数です。

9. よくある誤解

この分野には、情報が断片的に伝わることで生まれやすい誤解がいくつかあります。診療の場でよくお聞きするものを整理しました。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Molecular structure of human synaptonemal complex protein SYCE1. Chromosoma. 2019. [PubMed 30607510]
• [2] Meiotic chromosome synapsis depends on multivalent SYCE1-SIX6OS1 interactions that are disrupted in cases of human infertility. Sci Adv. 2020. [PubMed 32917591]
• [3] Mutation of the mouse Syce1 gene disrupts synapsis and suggests a link between synaptonemal complex structural components and DNA repair. PLoS Genet. 2009. [PubMed 19247432]
• [4] A molecular model for self-assembly of the synaptonemal complex protein SYCE3. J Biol Chem. 2019. [PubMed 31023827]
• [5] Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency. Hum Reprod Open. 2024. [Human Reproduction Open]
• [6] Exome sequencing reveals SYCE1 mutation associated with autosomal recessive primary ovarian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2014. [PubMed 25062452]
• [7] Novel exon mutation in SYCE1 gene is associated with non-obstructive azoospermia. J Cell Mol Med. 2022. [PubMed 35023261]
• [8] Novel copy number variations within SYCE1 caused meiotic arrest and non-obstructive azoospermia. BMC Med Genomics. 2022. [PubMed 35718780]
• [9] Deleterious mutation in SYCE1 is associated with non-obstructive azoospermia. J Assist Reprod Genet. 2015. [PubMed 25899990]
• [10] The second mutation of SYCE1 gene associated with autosomal recessive nonobstructive azoospermia. J Assist Reprod Genet. 2020. [PubMed 31916078]
• [11] Novel Mutations Reduce Expression of Meiotic Regulators SYCE1 and BOLL in Testis of Azoospermic Men from West Bengal, India. Reprod Sci. 2024. [Reproductive Sciences]
• [12] Distinct cellular and reproductive consequences of meiotic chromosome synapsis defects in syce2 and sycp1 mutant zebrafish. PLOS Genetics. 2025. [PLOS Genetics]
• [13] Microdissection testicular sperm extraction: Overall results and impact of preoperative testosterone level on sperm retrieval rate in patients with nonobstructive azoospermia. [PubMed 31413508]

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