SYCP3遺伝子とは｜減数分裂を支える染色体の骨組みと、無精子症・習慣流産・がんとの関係を遺伝専門医が解説

卵子と精子をつくるときには、父由来と母由来の染色体がぴたりと隣どうしに並んで、遺伝情報を交換します。この「並ばせる」作業を担うのがシナプトネマ複合体という、はしごのようなタンパク質の構造物です。SYCP3遺伝子は、そのはしごの両側のレールをつくる部品の設計図にあたります。ところがこの遺伝子は、本来まったく働くはずのない体の細胞（がん細胞）で目を覚ましてしまうことがあり、そのときにはDNA修理の要であるBRCA2の働きを邪魔します。本記事では、生殖と、がんという離れた2つの舞台でSYCP3が果たす役割を、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. SYCP3遺伝子とは ─ 減数分裂のときだけ現れる「染色体の背骨」

SYCP3は Synaptonemal Complex Protein 3、つまり「シナプトネマ複合体タンパク質3」の頭文字をとった遺伝子名です。古い論文ではSCP3やCOR1という名前で登場することもありますが、いずれも同じ遺伝子を指しています。ヒトではこの遺伝子は12番染色体の長腕（12q23）にあり、公的データベースOMIMには604759という番号で登録されています[1]。

この遺伝子のいちばんの特徴は、働く場所が極端に限られていることです。私たちの体は約37兆個の細胞でできていますが、そのほぼすべてでSYCP3はスイッチが切られたままです。唯一スイッチが入るのが、精巣と卵巣のなかで卵子や精子のもとになる細胞が減数分裂を行うときだけです。これほど発現が限定された遺伝子は珍しく、この「限定性」が後半でお話しするがんの話につながっていきます。

では、なぜ染色体を正しく並べることがそこまで大事なのでしょうか。理由は2つあります。ひとつは、いま述べた組換えを起こすためです。もうひとつは、染色体を正しい数だけ分配するためです。相同染色体は、組換えが起きた場所（キアズマ）で物理的につながり合い、その結びつきが分配の直前まで2本をつなぎ止める「かすがい」として働きます。並びが甘くて組換えが起きないと、このかすがいが失われ、染色体が2つの娘細胞にでたらめに配られてしまいます。その結果生じるのが染色体の不分離であり、染色体の数的異常（異数性）を持つ卵子や精子です。

2. シナプトネマ複合体の三部構成 ─ SYCP3はどのパーツなのか

相同染色体を並べる装置であるシナプトネマ複合体（英語の頭文字からSCと略します）は、1956年に電子顕微鏡で初めて観察されました[2]。以来70年近くにわたって研究されてきましたが、その姿は驚くほど整っています。2本のレールと、それをつなぐ無数の横木という、はしごや鉄道の線路によく似た三部構成をしているのです。

具体的な寸法まで分かっています。両側のレールにあたる側方要素は幅がおよそ50nm（ナノメートル、1nmは100万分の1mm）で、それぞれの染色体の軸を覆っています。その2本のレールのあいだは約100nm離れており、まんなかには幅20〜40nmの中央要素が走ります。レールと中央要素をつなぐのが横木にあたる横断フィラメントです[2]。この構造は酵母からヒトまで、有性生殖を行う生物で驚くほどよく保たれています。

重要なのは、SYCP3は単独では仕事ができないという点です。SYCP3が染色体の軸に乗るためには、まずコヒーシンという別のタンパク質複合体が土台として敷かれている必要があります。実際、SYCP2やSTAG3、REC8といった土台側の部品が壊れると、SYCP3は染色体の軸に到達できなくなります[3]。減数分裂は、こうした部品が順番どおりに積み上がってはじめて完成する精密な作業なのです。

3. 20nmの棒が染色体を折りたたむ ─ SYCP3タンパク質の立体構造

2014年、SYCP3タンパク質の設計図がX線結晶構造解析によって初めて原子レベルで明らかにされました[4]。分かったのは、SYCP3が4本のタンパク質の鎖が絡み合った、長さ約20nmの細長い棒だということでした。4本の鎖は互い違いの向き（逆平行）に並んでおり、その結果、棒の両端にそれぞれN末端が2つずつ突き出す形になります。

このN末端の部分が、DNAを直接つかむ手にあたります。研究では、N末端に2か所ある塩基性のアミノ酸が集まった領域が、二本鎖DNAへの結合を担っていることが確かめられました。両方の領域をつぶすと、DNAへの結合はまったく起こらなくなります[4]。両端にDNAをつかむ手がある20nmの棒。この形が意味することは明快です。1個のSYCP3が、染色体上の離れた2か所を同時につかまえて、20nmの距離まで手繰り寄せられるということです。

さらに、SYCP3どうしは自分から積み重なって繊維をつくる性質を持っています。試験管のなかでSYCP3を濃くすると、明暗の縞が約23nmの周期でくり返す繊維ができあがります[4]。この数字は、電子顕微鏡で本物の側方要素を観察したときに見える縞模様の周期とよく一致します。つまり、生体内で見えていた縞模様の正体は、20nmの棒がきちんと層をなして積み重なっている姿だったのです。

この積み重なりを起こす接着面は、棒のN末端側とC末端側の、ごく短いアミノ酸のつらなりにあります。C末端の最後のわずか6アミノ酸を取り除くだけで、繊維はまったくできなくなります[4]。ここは後の章で決定的に重要になります。ヒトで報告されているSYCP3の変化は、いずれもこのC末端側を壊すものだからです。棒そのものは組み立てられるのに、積み重なることだけができなくなる。この一点が、SYCP3の病態を理解する鍵になります。

4. マウスで見えた、はっきりした雌雄の差

SYCP3が体のなかで何をしているかを知るのに、いちばん分かりやすいのは「なくしてみる」ことです。マウスでSycp3遺伝子を壊した実験からは、オスとメスでまったく異なる結果が得られました。これは本記事でもっとも大切な事実のひとつです。

まずオスです。Sycp3を欠いた雄マウスは完全な不妊になりました[5]。精子のもとになる細胞（精母細胞）で、シナプトネマ複合体が組み上がらず、相同染色体が並べないまま減数分裂の途中で止まってしまいます。そして止まった細胞は、異常な状態のまま先へ進むのではなく、プログラムされた細胞死（アポトーシス）によって取り除かれます。結果として精子が1つもつくられません。

一方メスは、同じ遺伝子を欠いていても妊娠して健康な子を産むことができました。ただし産仔数がはっきり減り、しかもその減り方は母マウスが年をとるほど大きくなりました[6]。理由を調べると、卵母細胞で染色体の分配がうまくいかず、染色体数の異常を持つ卵子ができていました。その異常は受精卵に受け継がれ、胚は発生の早い段階で子宮内で死んでしまっていたのです。研究者らは、SYCP3が組換えの結び目（キアズマ）の形成と染色体の構造の保持に必要であり、構造が乱れることが不分離の引き金になると結論づけています[6]。

このマウスの結果はきれいで説得力があります。だからこそ、「ではヒトでも同じことが起きているのではないか」という発想が自然に生まれました。次の2つの章は、その仮説をヒトで確かめようとした20年あまりの歩みの記録です。そして結論を先に申し上げると、ヒトの話はマウスほど単純ではありませんでした。

5. 非閉塞性無精子症と643delA ─ 2003年の報告とその後

2003年、マウスの結果を受けて、ヒトの無精子症でSYCP3を調べた研究が発表されました[7]。対象は、精子形成が途中で止まる非閉塞性無精子症のうち、成熟停止の像を示す19名と、子どもをもうけた実績のある男性75名でした。その結果、患者19名のうち2名で、643delAという1塩基の欠失が片方の遺伝子だけに見つかりました[1][7]。

実験でもこの筋書きは裏づけられました。切断型のタンパク質は野生型との結合が大きく低下し、培養細胞のなかでSYCP3の繊維形成を妨げました[1]。しかも、正常型に対して切断型を増やしていくと妨害の程度も強まるという、優性阻害に典型的な用量依存の関係が確認されています[1]。分子のふるまいとしては、非常によくできた説明です。

ところが、話はここで終わりませんでした。その後に行われた追試で、この変異は再現されなかったのです。スペインの無精子症患者を調べた研究では機能的な変化が見つからず、SYCP3変異がスペインをはじめとする欧州の集団で成熟停止の遺伝的な感受性に関与している可能性は低い、と報告されました[8]。トルコの集団を対象にした研究も、9つのエキソンすべてで変異は検出されず、SYCP3変異は非閉塞性無精子症における成熟停止の遺伝的な感受性とは結びつかない、という結論に至っています[9]。

この「最初の報告は鮮やかだが、追試が続かない」というパターンは、遺伝医学ではしばしば起こります。ひとつの理由は、最初の研究の対象人数が19名と少なかったことです。少人数の集団では、たまたま見つかった珍しい変化が病気と関係あるように見えてしまうことがあります。現在のSYCP3と男性不妊の関係は、「候補として報告があるが、単一遺伝子の原因としては確立していない」段階にあると理解するのが正確です。

6. 習慣流産をめぐる論争 ─ 賛否が真っ向から割れたテーマ

女性側でも同じ問いが立てられました。妊娠の初期に起こる流産の多くは胚の染色体数の異常によるもので、その異常の大半は卵子ができる過程で生じます。SYCP3を欠いた雌マウスがまさにその状態でしたから、不育症（習慣流産）の女性でSYCP3を調べるのは自然な発想でした。

2009年の最初の報告では、原因不明の習慣流産を経験した日本人女性26名を調べ、2名にそれぞれ異なる変化が片方の遺伝子で見つかりました。ひとつはイントロン7にある4塩基の欠失、もうひとつはエキソン8の657T>Cです。これらは妊孕性のある女性150名にはまったく見られませんでした[10]。ミニ遺伝子を使った実験で、どちらの変化もスプライシングを乱し、C末端が変わったタンパク質を生じさせること、そしてそれが正常なSYCP3の繊維形成を妨げることも示されました[10]。無精子症のときとまったく同じ、優性阻害の筋書きです。

この報告に対して、2011年に真っ向から反論する研究が出ました。3回以上の原因不明の流産を経験した日本人女性101名と、流産歴のない妊孕性のある女性82名を調べたところ、657T>Cは患者側の1名に見つかりましたが、健康な対照群の女性1名からも同じように検出されたのです[12]。もう一方のイントロンの欠失は、どちらの群からも見つかりませんでした。

さらに決定的だったのが、流産した胎児側の検査です。この研究では流産した胚の染色体を実際に調べており、657T>Cを持っていた流産6回の女性の流産胚は、染色体の数が正常（正倍数性）でした[12]。これは仮説にとってきわめて不都合な結果です。SYCP3の変化が流産を引き起こすとされた道筋は「対合の失敗→染色体数の異常→流産」でしたから、流産した胚の染色体数が正常であれば、その道筋を通っていないことになります。研究者らは、この変化は染色体数の異常による習慣流産とは関連しないと考えられ、101名中に良性の変化が1件見つかっただけである以上、SYCP3をルーチンに調べる臨床的な意義は見いだせないと結論づけました[12]。

一方で、2014年にイランの習慣流産女性100名と対照100名を比較した研究では、657T>Cのヘテロ接合型とC側のアレルの頻度が患者群で有意に高いという結果が報告されています[11]。集団によって結論が食い違う状況が、現在も続いているということです。

この状況をどう受け止めればよいでしょうか。私たちは、「決着がついていない」ことをそのまま伝えるのが誠実だと考えています。結果が割れているとき、自分たちに都合のよい側の論文だけを紹介すれば、あたかも決着済みのように見せることはできます。しかしそれは患者さんの判断を歪めます。実際に国際的な診療ガイドラインでも、習慣流産の検査としてSYCP3は推奨項目に入っていません。不育症の原因となる染色体異常を調べるうえで確立しているのは、ご夫婦の染色体検査など、別の項目です[13]。

7. がん細胞で目を覚ますSYCP3 ─ BRCA2の邪魔をする

ここから話は大きく舞台を変えます。SYCP3は本来、減数分裂をする生殖細胞でしか働きません。ところがさまざまな種類のヒトの原発腫瘍で、SYCP3が発現していることが確かめられています[14]。減数分裂などしない、ふつうに分裂している体の細胞で、減数分裂専用の部品が現れてしまっているのです。

こうした「生殖細胞に限られるはずなのに、がんで顔を出す」タンパク質は、まとめてがん精巣抗原と呼ばれます。なぜ目を覚ますのかというと、多くの場合は配列そのものが変わったからではなく、DNAメチル化によるスイッチの管理が、がん化の過程で乱れてしまうからです。エピジェネティクスと呼ばれるこの仕組みは、遺伝子の文字列を書き換えずに、どの遺伝子を使うかを決める「付箋」のようなものです。がん細胞ではこの付箋の貼り方が全体的に乱れ、本来ずっと閉じていたはずのSYCP3の蓋が開いてしまいます。

2012年に発表された研究は、この案内役にSYCP3が割り込むことを示しました[14]。分裂している細胞のなかで、SYCP3はBRCA2と複合体をつくり、BRCA2とRAD51の結びつきを妨げます。その結果、DNAが切れた場所へRAD51が集まれなくなり、相同組換え修復の効率が実際に低下することが、修復の効率を測る実験系で確かめられました[14]。まとめると、SYCP3が体細胞で発現すると、染色体の安定性が損なわれるということです。

興味深いのは、SYCP3ががんに与える影響が一方向ではないことです。この分野の総説は、シナプトネマ複合体を構成するタンパク質群が、がん細胞のゲノムの安定性のレベルを調節していると整理しています[15]。ゲノムが不安定になれば、がん細胞は新しい性質を獲得しやすくなり悪性度が増しますが、同時にDNAを傷つける治療に対して弱くなるという側面も持ちます。この二面性が、次の章の治療戦略の出発点になります。

実際の患者さんの組織を用いた研究も報告されています。早期（I期・II期）の非小細胞肺がんでは、腫瘍組織でのSYCP3の発現が予後の指標として検討され、新しい予後マーカーとして報告されました[16]。子宮頸がんでも、SYCP3の発現が高い症例では生存期間が有意に短く、予後を予測しうる指標になる可能性が示されています[17]。ただしこれらはいずれも研究段階の知見であり、日常診療で測る検査として確立したものではありません。

8. 弱点を逆手に取る ─ PARP阻害剤と合成致死という考え方

前章の最後で触れた「修理できない状態」は、がん細胞にとって弱点でもあります。この弱点を突く治療の考え方が合成致死性です。

従来、PARP阻害剤が効くのはBRCA1やBRCA2に変異があるがんだと考えられてきました。1本目の道が生まれつきふさがっているからです。ところが2012年の研究は、SYCP3が発現しているだけで、BRCA2の遺伝子に変異がなくても同じ状態が作られることを示しました。SYCP3を発現させた細胞は、PARP阻害剤のようなDNAを傷つける薬に対して過敏になったのです。研究者らは、PARP阻害剤が効きうる腫瘍の範囲が、SYCP3を発現するものにまで広がると述べています[14]。

この考え方は、遺伝子の変異そのものではなく「結果として修復ができていない状態」に着目するという点で、現在のがんゲノム医療の潮流と重なります。BRCA遺伝子に変異がなくても相同組換え修復がうまくいっていない状態はHRD（相同組換え修復欠損）と呼ばれ、実際の治療方針の判断にも用いられています。SYCP3は、そのような状態を作り出しうる要因のひとつとして研究されている、という位置づけです。

ただし、ここでも慎重さが必要です。現時点で、SYCP3の発現を測ってPARP阻害剤の適応を決めるという診療は行われていません。実験室で示された機序が、そのまま患者さんの治療選択につながるまでには、多くの臨床研究の積み重ねが必要です。この記事でご紹介しているのは、あくまで研究段階で分かってきた仕組みであり、いま受けられる治療の話ではないという点を、はっきりお伝えしておきます。

9. 遺伝子検査と遺伝カウンセリングの実際

ここまでの内容を、実際の診療の場面に落とし込んでみます。まず押さえていただきたいのは、不妊や習慣流産の原因を調べるときに、SYCP3を単独で調べることは、現在のところ標準的な進め方ではないということです。理由はこれまで述べてきたとおりで、変化が見つかっても意味を確定できないからです。

では習慣流産では何から調べるのでしょうか。国際的なガイドラインが整理しているのは、ご夫婦の染色体の構造の変化、抗リン脂質抗体症候群、子宮の形の問題、甲状腺機能といった項目です[13]。とくにご夫婦のどちらかが均衡型の転座を持っている場合は、流産をくり返す明確な理由になり、その後の選択肢にも直接つながります。ロバートソン転座はその代表例です。

遺伝子検査を受けるかどうかを考えるときに、私たちが大切にしているのは「その検査で何が分かり、何が分からないのか」を事前に共有することです。SYCP3のように意味づけの定まっていない遺伝子では、変化が見つかっても意義不明変異（VUS）と判定される可能性が高くなります。VUSという結果は、白でも黒でもない灰色の答えです。灰色の答えを受け取ったあとにどう考えるかまで含めて準備しておかないと、検査が不安を増やすだけになりかねません。

当院では、検査の前後で臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行います。お話しするのは、検査で分かることと分からないこと、結果がご本人やご家族にとってどんな意味を持つのか、そして結果を受けたあとにどのような選択肢があるのか、といった点です。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人であり、私たちは中立の立場で判断材料を整理する役割を担います。

10. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] OMIM #604759. SYNAPTONEMAL COMPLEX PROTEIN 3; SYCP3. Johns Hopkins University. [OMIM 604759]
• [2] Synaptonemal Complex in Human Biology and Disease. Cells. 2023. [PMC10341275]
• [3] STAG3-mediated stabilization of REC8 cohesin complexes promotes chromosome synapsis during meiosis. EMBO J. 2014. [PubMed 24797475]
• [4] A molecular model for the role of SYCP3 in meiotic chromosome organisation. eLife. 2014. [出版社ページ]
• [5] The murine SCP3 gene is required for synaptonemal complex assembly, chromosome synapsis, and male fertility. Mol Cell. 2000. [PubMed 10678170]
• [6] Female germ cell aneuploidy and embryo death in mice lacking the meiosis-specific protein SCP3. Science. 2002. [PubMed 12004129]
• [7] Azoospermia in patients heterozygous for a mutation in SYCP3. Lancet. 2003. [Lancet 362:1714-1719]
• [8] Mutations of SYCP3 are rare in infertile Spanish men with meiotic arrest. Fertil Steril. 2007. [PubMed 17434513]
• [9] Investigation of mutations in the synaptonemal complex protein 3 (SYCP3) gene among azoospermic infertile male patients in the Turkish population. Andrologia. 2013. [PubMed 22670862]
• [10] Mutations of the SYCP3 gene in women with recurrent pregnancy loss. Am J Hum Genet. 2009. [PubMed 19110213]
• [11] The T657C polymorphism on the SYCP3 gene is associated with recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2014. [PMC4171419]
• [12] SYCP3 mutation may not be associated with recurrent miscarriage caused by aneuploidy. Hum Reprod. 2011. [PubMed 21357605]
• [13] ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023. [出版社ページ]
• [14] Synaptonemal complex protein SYCP3 impairs mitotic recombination by interfering with BRCA2. EMBO Rep. 2012. [PubMed 22116401]
• [15] Synaptonemal complex proteins modulate the level of genome integrity in cancers. Cancer Sci. 2021. [PubMed 33382503]
• [16] Synaptonemal complex protein 3 as a novel prognostic marker in early stage non-small cell lung cancer. Hum Pathol. 2013. [PubMed 23069255]
• [17] Synaptonemal Complex Protein 3 Is a Prognostic Marker in Cervical Cancer. PLOS ONE. 2014. [PubMed 24905095]

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