コフィン・シリス症候群11型（CSS11）とSMARCD1遺伝子｜症状・原因・診断を遺伝専門医が解説

コフィン・シリス症候群11型（CSS11）は、世界でもごく少数しか報告されていない超希少な神経発達症ですが、その原因遺伝子SMARCD1は、細胞の中で遺伝子のはたらきを切り替える「SWI/SNF複合体」という装置の土台をつくる、生命の基本にかかわる遺伝子です。ですからCSS11を理解することは、多くの発達障害に共通する「クロマチン（遺伝子の折りたたみ）の異常」という大きなしくみを理解することにもつながります。この記事では、発達の遅れや小さな手足といった症状、原因、そして最新の遺伝子診断までを、臨床遺伝専門医の視点でやさしく解説します。

1. コフィン・シリス症候群11型（CSS11）とは ─ まず結論から

CSS11は、SMARCD1という遺伝子の片方のコピーに変化（バリアント）が生じることで起こる、まれな神経発達症です。発達の遅れ・知的発達症・体のやわらかさ（筋緊張低下）・乳児期の哺乳の困難に加え、小さな手足や第5趾（足の小指）の爪の低形成がみられます。多くは新生突然変異（de novo）で起こります。

コフィン・シリス症候群（Coffin-Siris syndrome：CSS）は、発達の遅れ・知的発達症、特徴的な顔立ち、そして第5指（趾）＝小指・小趾の爪や骨の低形成を主な特徴とする、まれな先天性の症候群です。1970年にCoffin医師とSiris医師が初めて報告しました。長らく見た目と症状で診断されてきましたが、次世代シーケンシング（NGS）の登場によって、SWI/SNFというクロマチン制御複合体をつくる複数の遺伝子の変化が原因だと分かってきました[1]。CSSは、いまではクロマチン異常症（クロマチノパチー）という遺伝性疾患グループの代表格として位置づけられています。

このCSSは、原因となる遺伝子ごとにいくつもの「型（サブタイプ）」に分かれます。その一つがコフィン・シリス症候群11型（CSS11、OMIM #618779）です。染色体12q13.12にあるSMARCD1遺伝子のバリアントが原因で、2019年にNixonらが5人の患者を報告し、新しい疾患単位として定義しました[1]。

この病気を理解することは、ご本人・ご家族にとって「なぜこの症状が起きているのか」という問いに答えの土台を与えてくれます。原因が一つの遺伝子にたどり着くと、見通しを持ちやすくなり、必要な検査や支援を整理しやすくなります。次の章から、その原因遺伝子SMARCD1のはたらきを順に見ていきます。

2. 原因遺伝子SMARCD1 ─ 遺伝子を「開け閉め」する装置の土台

SMARCD1がつくるタンパク質は、DNAの巻き付きをゆるめて必要な遺伝子を読み取れるようにする「SWI/SNF複合体」という装置の土台にあたる部品です。この土台がうまく働かないと、神経や体づくりに必要な遺伝子のオン・オフが乱れます。

SWI/SNF複合体＝DNAの「開け閉め」をする装置

私たちの細胞の中で、長いDNAはヒストンというタンパク質に巻き付いて、コンパクトに折りたたまれています。この状態のままでは、遺伝子を読み取る（＝働かせる）ことができません。そこで登場するのがSWI/SNF複合体（哺乳類ではBAF複合体とも呼ばれます）です。この複合体は、ATPというエネルギーを使ってDNAの巻き付きをゆるめ、必要な遺伝子を読み取れる状態にする「開け閉めの装置」です[2]。この働きをクロマチンリモデリングと呼びます。それぞれの細胞（神経細胞、心臓の細胞、骨の細胞…）が、必要な遺伝子だけを正しいタイミングでオンにできるのは、この装置のおかげです。

SMARCD1（BAF60A）が担う「土台」の役割

SWI/SNF複合体は、たくさんの部品（サブユニット）が組み合わさった巨大な装置です。大きく分けると、エンジンにあたるATPアーゼモジュール、装置の骨格をつくるコア足場モジュール、そしてどの遺伝子を狙うかを決めるARIDモジュールの3つに分かれます[2]。SMARCD1がつくるタンパク質はBAF60Aと呼ばれ、この中のコア足場モジュールを構成する重要な部品です[2]。SMARCD1自身はエンジン（ATP分解活性）を持ちませんが、複合体の骨格を組み立て、安定させるための土台として、SMARCC1/SMARCC2やATPアーゼであるSMARCA4といった中心部品と直接結びつきます[2]。

3種類のBAF複合体とSMARCD1の個性

SWI/SNF複合体は1種類ではなく、部品の組み合わせによってcBAF・PBAF・ncBAFという3つのタイプに分かれます[2]。SMARCD1には、SMARCD2・SMARCD3という2つのパラログ（よく似た遺伝子）があり、ncBAFというタイプには3つのうちSMARCD1だけが組み込まれるという特徴があります[2]。この「SMARCD1にしかできない仕事」があることが、後で述べる病気の起こりやすさにつながります。ご本人・ご家族にとって大切なのは、SMARCD1が体のあちこちで基本的な役割を担っているからこそ、症状が多くの臓器にまたがって現れる、という点です。

3. 変異は何を壊すのか ─ 土台は残るのに連携だけが崩れる

CSS11のバリアントは、複合体の中心を丸ごと壊すのではなく、「狙う遺伝子を決めるARIDモジュール」との連携だけを選択的に妨げると考えられています。結果として、神経の発生などに必要な遺伝子のオン・オフが乱れます。

CSS11を起こすSMARCD1のバリアントは、報告されている多くが新生突然変異（de novo）のヘテロ接合性バリアント、つまり両親には認められず、お子さんで新しく生じた片方のコピーの変化です[1]。変化のタイプには、ミスセンス変異・ナンセンス変異・スプライシング異常やフレームシフトによるタンパク質の途中終了などが含まれます。これまでに機能解析されたバリアントには、Nixonらの実験で調べられたD330E・W486X・F495Lなどがあり[1]、ClinVarにはc.1507C>T（p.Arg503Ter）が登録されています[3]。一部のナンセンス変異は、異常なmRNAを壊すNMD（ナンセンス変異依存的mRNA分解）を回避し、短縮した異常タンパク質をつくる可能性が指摘されています[1]。

この乱れが、神経の発生や組織づくりに必要な標的遺伝子のオン・オフを、状況（文脈）に応じて障害します。ご家族にとっては、「一つの遺伝子の小さな変化が、なぜ全身に広く影響するのか」という疑問への答えになります。SMARCD1は装置の土台であり、その土台に乗るパーツの働きが変わることで、下流の多くの遺伝子に影響が及ぶのです。

モデル生物からわかったこと

ショウジョウバエでSMARCD1に相当する遺伝子Bap60は、学習と記憶の中枢である「キノコ体」で働いています[1]。記憶をつくる神経細胞でBap60を減らすと、長期記憶の形成に障害が生じました[1]。さらに、脳が発達する「決定的な時期」――経験に応じてシナプス（神経のつなぎ目）がさかんに作り替えられる時期――に、神経の働きと発達に関わる遺伝子の制御に不可欠であることが分かりました[1]。ヒトのSMARCD1バリアントが知的発達症や言語の遅れを起こす背景には、こうした発達初期のシナプス可塑性やエピジェネティック制御の乱れがあると考えられます。

一方、preprint段階のマウス大脳皮質を用いたモデル研究では、SMARCD1・SMARCD2・SMARCD3の3兄弟に複雑な「補い合い（冗長性）」があることが示されています[4]。SMARCD1単独、あるいはSMARCD1とSMARCD3の両方を欠失させても、皮質の異常はごくわずかにとどまります[4]。あるパラログが失われると、残りのパラログのタンパク質量が分解を抑える形で増えて補います[4]。ただし、急速にタンパク質を分解する実験では、各パラログが独自の担当遺伝子を持つことも確認されており[4]、長期的には完全には補いきれません。これがCSS11特有の症状が現れる理由の一端と考えられます。なお、これらは動物・細胞モデルの知見であり、ヒトの症状と一対一で対応するものではありません。

4. おもな症状 ─ 全身に現れるサインを整理する

CSS11では、発達の遅れ・知的発達症・体幹の筋緊張低下・乳児期の哺乳の困難が中心的にみられ、小さな手足や第5趾爪の低形成を伴います。これらは複数の臓器にまたがるため、全身をていねいに評価することが大切です。

神経発達・認知・行動

出生後に最も普遍的で重要なのが、全般的な発達の遅れと知的発達症です。CSS全体では、認知の障害は中等度〜重度が多い一方、まれに軽度や正常知能の非定型例も報告されています[5]。運動発達も遅れやすく、体幹を中心とした筋緊張低下が乳児期から目立ち、座位や歩行開始が遅れる原因になります[5]。言語の獲得については、CSSレジストリのデータで、18か月までに有意語を獲得した（正常発達）方が26%、22〜25か月の中等度の遅れが13%、25か月以降または獲得困難という重度の遅れが60%と報告されています[5]。一般に、言葉の理解より自発的な発話の遅れが目立ちます。

神経・行動面では、CSS全体でてんかん（発作）や、自閉スペクトラム症（ASD）・注意欠如・多動症（ADHD）、チック、多動や攻撃性といった行動面の課題を合併することがあります[5]。脳の構造の特徴としては、脳梁（左右の脳をつなぐ束）の欠損が挙げられます[6]。ご家族にとっては、どの領域にどんな支援が必要になりやすいかを早めに見通せることが、日々の関わりや療育の計画に役立ちます。

手足・骨格・顔立ち

CSS11でも一貫してみられるのが四肢末端の特徴です。とくに「不釣り合いに小さな手と足」、第5指・第5趾の爪や末節骨の低形成・無形成は、CSS11を疑う強い手がかりになります[1][6]。CSS全体では、関節のやわらかさ、神経筋性の脊柱側弯、骨年齢の遅れ、多毛、疎な頭髪などが報告されています[5]。一方で顔立ちは、この病気の大きな注意点です。古典的なCSSは「粗な顔貌」を最大の特徴としますが、CSS11ではこの古典的な顔の特徴が乏しい、または非常に軽い例が多いことがNixonらによって指摘されています[1]。そのため見た目だけの診断が難しくなります。

全身の合併症（多臓器のチェックが必要）

乳児期の哺乳（授乳）の困難は、CSS全体で最も深刻な問題のひとつです。吸う力が弱く、口の過敏や嘔吐を伴って非効率なため、CSS全体では、経管栄養（経鼻胃管や胃瘻）による一時的〜長期的なサポートを必要とする方が25〜50%にのぼります[5]。そのほか、CSS全体では先天性心疾患、消化管の奇形、泌尿生殖器の異常、鼠径・臍ヘルニア、眼科的異常（斜視・眼瞼下垂・白内障など）、難聴などの合併リスクが知られています[6]。多臓器にわたる評価が欠かせないのは、見落としを防ぎ、必要なケアを適切な時期に届けるためです。

5. 胎児期の所見 ─ 出生前に見つかることもあります

近年、胎児超音波や全ゲノム解析の進歩で、CSS11が出生前に重い所見として見つかる例も報告されるようになりました。出生前診断で複数の形態異常を認めたとき、鑑別すべき疾患の一つになります。

Veazeyら（2024）は、SMARCD1の新規ミスセンス変異（c.908G>C, p.Arg303Pro）をもつ胎児の症例を報告しています[7]。母体血清マーカー（AFP）の上昇をきっかけに評価が進み、妊娠17週台の超音波で重度の胎児発育不全、臍帯動脈ドップラーの異常、鼻骨の低形成が認められました[7]。

この報告が示しているのは、SMARCD1関連CSS11の一症例で、重度の胎児発育不全や外性器の所見が報告されたという事実です。ご家族にとっては、原因不明とされてきた胎児所見に一つの説明が与えられうる、という意味を持ちます。ただしこれは1例からの知見であり、これらがCSS11に再現性のある出生前の表現型なのかは、現時点では不明です。頻度や再現性はこれからの課題です。出生前に複数の形態異常を認めた場合の進め方は、超音波所見やご家族歴によって変わりますので、臨床遺伝専門医とご相談のうえ検査計画を立てることをおすすめします。

6. 古典的CSSとCSS11の違い ─ 「顔つきがCSSらしくない」が手がかり

CSS11の診断でいちばんの落とし穴は、古典的なCSSらしい顔立ちが乏しいことです。発達の遅れ・筋緊張低下・小さな手足があるのに顔つきが典型的でないときこそ、CSS11を疑う価値があります。

この違いは、ご家族にとって実際的な意味を持ちます。「顔つきがCSSらしくない」と言われても、CSSの可能性は否定されないということです[1]。発達の遅れ・筋緊張低下・小さな手足がそろうときは、見た目にとらわれず、網羅的な遺伝学的検査を検討する価値があります。

7. 診断の進め方 ─ 血液や検体から遺伝子を調べます

CSS11は顔立ちだけでは診断が難しいため、全エクソーム／全ゲノム解析（WES/WGS）でSMARCD1のバリアントを見つけることが診断の中心になります。意義不明変異（VUS）が見つかった場合は、家族解析や臨床所見との照合を含めて総合的に評価します。DNAメチル化解析が補助的に検討されることもありますが、SMARCD1特異的エピシグネチャーは現時点で確立していません。

顔貌に頼れないぶん、遺伝学的検査が診断の要になります。CSS11はSMARCD1のヘテロ接合性の配列バリアント（一塩基の変化や小さな挿入・欠失）が中心のため、原因不明の発達遅滞・先天異常では染色体マイクロアレイも検討されますが、CSS11の分子診断にはSMARCD1を含む遺伝子パネル、あるいはWES/WGSによる配列解析が中心となります。マイクロアレイはコピー数の変化をとらえる検査で、SMARCD1のような小さな配列の変化は検出できないためです。ただ、こうした配列解析では意義不明変異（VUS）――病気の原因かどうか判断がつかない変化――が多数見つかり、診断の大きなボトルネックになります。その解釈を補助する手法のひとつが、DNAメチル化のエピシグネチャーです。

エピシグネチャー ─ VUS解釈を補助する手法、ただしSMARCD1では限界も

クロマチン制御にかかわる遺伝子のなかには、変化があるとゲノム全体にその疾患に固有で再現性のあるDNAメチル化のパターンを残すものがあります。これをEpiSignアッセイなどで末梢血から解析すると、見つかったVUSの解釈を補助できることがあり、多くのクロマチン関連疾患で有力な手法になっています[8]。ある大規模な臨床コホート（神経発達症の患者400人）では、67人（17%）がクロマチノパチー関連遺伝子にバリアントを持ち、そのうち26人（43%）が臨床診断と一致する疾患特異的なエピシグネチャーを示しました[8]。

それでも、DNAメチル化解析はクロマチン異常症全般でVUSの解釈を助け、「原因が分からない」という宙づりの状態を短くできる可能性がある技術です。検査で意義不明とされた変化に別の角度から手がかりが得られれば、今後の見通しに一歩近づくことがあります。ただしSMARCD1／CSS11に関しては、上記のとおり確立したエピシグネチャーがまだないため、この手法だけで確定診断に至るわけではなく、あくまで補助的な位置づけである点に注意が必要です。

なお、遺伝学的検査の進め方や結果の解釈は、ご本人・ご家族の状況によって変わります。当院では臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリング・遺伝診療（紹介状不要）で、検査計画から結果の意味づけまでご相談いただけます。原因不明の症状に対してはWES/WGSによる遺伝子検査もご案内しています。

8. 他の型との違い ─ どのCSSかで見通しが変わります

CSSは原因遺伝子によって、症状の重さや合併症の傾向が変わります。どの型かが分かると、注意すべき合併症やフォローの重点が整理しやすくなります。

SMARCD1は、がん研究の分野では細胞の状況によって腫瘍を抑えたり、逆にがんを促したりする多面的な遺伝子として注目されています[2]。ただし、これは後天的な（体細胞の）がんの文脈での話であり、CSS11のお子さんが必ずしもがんになりやすいという意味ではありません。ご家族が過度に心配する必要はありません。現在のところCSS11を理由とした特別ながんサーベイランスが確立しているわけではなく、個別の家族歴や臨床所見に応じて担当医が評価します。

9. 治療と日常の管理 ─ 早期からの支援と成人期への橋渡し

現時点でCSS11そのものを治す薬はありませんが、症状に応じた対症療法・支持療法と、多職種による早期からの介入により、発達や日常生活を支え、生活の質の改善につながる可能性があります。

治療の中核は、各症状への対症療法と支持療法です[5]。乳児期の哺乳の困難には、早期からの摂食・嚥下評価と、必要に応じた経管栄養（経鼻胃管・胃瘻）の導入が検討されます[5]。発達支援としては、理学療法（PT）・作業療法（OT）・言語聴覚療法（ST）の早期からの継続的な介入が、お子さんの力を引き出すうえで大切です[5]。ASDやADHDなどの行動面の課題、てんかんの合併には、それぞれ専門的な対応を行います[5]。脊柱側弯や関節のやわらかさに対する整形外科的評価、眼科・聴覚のスクリーニングも定期的に行います[5]。

成人期への移行（トランジション）

Schmetzら（2024）によるCSSの成人コホート研究（成人35人）では、成人期に過体重・肥満の割合が小児期より高まることが示され、視覚障害・脊柱側弯・行動面の課題も小児期より高頻度でした[5]。※これはCSS全体のデータで、CSS11単独ではありません。さらに、基礎研究ではSMARCD1が肝臓の代謝や概日リズムに関わることが示されています[2]。これらを踏まえると、CSS11の成人期には、神経発達のフォローだけでなく代謝や生活習慣に対するモニタリングを含む、小児期から成人期へのシームレスな移行医療が重要になると考えられます。

10. よくある誤解

CSS11は情報が少ないぶん、誤解も生じやすい疾患です。ここでは特に誤解されやすい3点を整理します。

誤解1：顔つきがCSSらしくないから、CSSではない。
CSS11は古典的な「粗な顔貌」が乏しい例が多いのが特徴です[1]。顔つきだけでCSSを否定することはできません。発達の遅れ・筋緊張低下・小さな手足がそろうときは、遺伝学的検査を検討する価値があります。

誤解2：親のどちらかに原因があるに違いない。
報告されているCSS11のバリアントは、多くがde novo（新生突然変異）で、両親には認められません[1]。親の「せい」ではなく、お子さんで新しく生じた変化です。ご両親が過度に自責的になる必要はありません。

誤解3：SMARCD1はがん遺伝子だから、CSS11だとがんになりやすい。
SMARCD1はがん研究で注目される遺伝子ですが[2]、それは主に後天的な体細胞の変化の話です。CSS11の生殖細胞系列バリアントが、そのままがんのなりやすさを意味するわけではありません。個別のリスクは担当医の評価に基づきます。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] A Syndromic Neurodevelopmental Disorder Caused by Mutations in SMARCD1, a Core SWI/SNF Subunit Needed for Context-Dependent Neuronal Gene Regulation in Flies. Am J Hum Genet. 2019. [PubMed 30879640]
• [2] SMARCD1 and Its Functional Relevance in SWI/SNF and Cancer. Int J Mol Sci. 2026. [IJMS 27(12):5336]
• [3] NM_003076.5(SMARCD1):c.1507C>T (p.Arg503Ter) AND Coffin-Siris syndrome 11. ClinVar, NCBI. [ClinVar RCV001003489]
• [4] Redundancy masks functional specificity of SMARCD paralogs in neurodevelopment. bioRxiv. 2025. [bioRxiv 2025.12.05.692564]
• [5] Coffin-Siris Syndrome. GeneReviews. 2013 (updated 2025). [NCBI Bookshelf NBK131811]
• [6] Coffin-Siris syndrome 11 (Concept Id: C5241442). MedGen, NCBI. [MedGen 1717402]
• [7] Novel Missense Variant in the SMARCD1 Gene as the Cause of Coffin-Siris Syndrome 11 in a Fetus With Ambiguous Genitalia and Multiple Dysmorphic Features. Prenat Diagn. 2024. [PubMed 39389935]
• [8] Chromatinopathies: clinically overlapping disorders, revealing novel variants and their DNA methylation signatures. [PMC13088768]

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