脳内鉄蓄積を伴う神経変性症9型（NBIA9）とは？FTH1遺伝子・症状・MRI所見・治療を遺伝専門医が解説

脳内鉄蓄積を伴う神経変性症9型（NBIA9）は、鉄を安全にしまうタンパク質「フェリチン」の重鎖（H鎖）をつくるFTH1遺伝子に新しく生じた変化で起こる、乳児期から始まる神経の病気です。世界でごく少数しか報告のない超希少疾患ですが、原因であるFTH1は、脳の神経細胞が鉄とうまく付き合うための中心的な遺伝子です。ですからNBIA9を知ることは、認知症やパーキンソン病にも通じる「鉄と脳」という大きなテーマの理解にもつながります。この記事では、NBIA9の原因・症状・MRI所見から、よく似た別の病気との違い、遺伝の考え方、そして治療研究の最前線までを、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. NBIA9とは ─ フェリチンH鎖の遺伝子の変化で起こる、乳児期発症の神経変性症

NBIA9は、鉄を細胞のなかに安全にしまい込む「フェリチン」というタンパク質の重鎖（H鎖）をつくるFTH1遺伝子の変化で起こる、乳児期からの神経の病気です。発達の遅れに続いて機能が進行性に低下していく点と、頭のMRIで脳に鉄がたまってくる点が特徴で、脳に鉄がたまる一群の疾患「NBIA（脳内鉄蓄積を伴う神経変性症）」の9番目の型として位置づけられています。

この病気は公的データベースOMIMに620669という表現型番号で登録されており[1]、医学的に「独立した型」として認められたのは、2023年に報告された研究がきっかけでした。互いに血縁のない5人のお子さんで、発達の遅れ・てんかん・進行性の神経症状という共通の経過と、FTH1遺伝子に新しく生じた同じタイプの変化が見つかったのです[2]。それまでFTH1（重鎖）の変化は神経の病気を起こすとは知られておらず、この報告によって初めて「重鎖の変化でも神経変性が起こる」ことが示されました。

ここで、ご本人やご家族にとって大切な視点を先にお伝えします。NBIA9は世界的にも報告例が非常に少ない超希少疾患で、これまでの報告の多くはご両親にはない変化が、お子さんで新しく生じた「新生変異」でした[1]。この点は、「親の育て方や体質のせいで起きた病気ではない」ことを意味しますし、後で述べるように、次のお子さんへの再発リスクを考えるうえでも重要な意味を持ちます。まずは、原因の遺伝子であるFTH1が体のなかで何をしているのかから見ていきましょう。

2. 脳と鉄の関係 ─ 命に必要だが、扱いを誤ると毒になる「両刃の剣」

鉄は、酸素を運び、エネルギーをつくるために欠かせない必須の金属です。しかし同時に、むき出しのまま細胞のなかにあると強い毒性を示す、まさに両刃の剣でもあります。フェリチンは、その鉄を「金庫」のように包み込んで無毒化するタンパク質で、フェリチンの働きが弱ると脳の神経細胞は鉄の毒性にさらされます。NBIA9を理解する第一歩は、この「鉄と細胞の危うい関係」を知ることです。

なぜ鉄が毒になるのでしょうか。細胞のなかで自由に動ける鉄（二価鉄）は、過酸化水素と反応してヒドロキシラジカルという極めて反応性の高い分子を生み出します（フェントン反応）。この分子は細胞膜の脂質を次々と酸化して壊し、最終的に細胞を死に至らせます。鉄に依存するこのタイプの細胞死はフェロトーシスと呼ばれ、近年、さまざまな神経変性の背景にあると注目されています。神経細胞は酸素を大量に使い、酸化ストレスに弱いため、この鉄の毒性の影響を特に受けやすい細胞です。

フェリチンは24個の部品が集まってできた中空のボール状のタンパク質で、部品には重鎖（H鎖・FTH1がつくる）と軽鎖（L鎖・FTLがつくる）の2種類があります。この2つは役割が違います。重鎖には、危険な二価鉄をすばやく安全な三価鉄に変える「消火装置（フェロキシダーゼ活性）」が備わっているのに対し、軽鎖はその鉄を内部にため込む「収納」を担当します。脳の神経細胞では重鎖の割合が高く、鉄をすばやく無毒化する能力に強く依存していると考えられています。だからこそ、重鎖をつくるFTH1の異常は、神経細胞にとって直撃になりうるのです。

3. 原因遺伝子FTH1と「最終エキソン」の変異 ─ S164X・F171Xという新生変異

NBIA9の原因は、FTH1遺伝子の「終わりの部分（最終エキソン）」に生じる、タンパク質を途中で打ち切ってしまうタイプの変化です。しかもこれまでの報告例は、いずれもご両親にはない新生変異でした。つまり「どこに」「どんな」変化が起きるかに、はっきりした型があります。

FTH1は11番染色体（11q12.3）にある遺伝子で、フェリチンの重鎖の設計図です[3]。2023年の報告では、5人のお子さんから見つかったのはS164X（p.Ser164*）と F171X（p.Phe171*）という、タンパク質の終盤で「ここで終わり」という信号（終止コドン）を作ってしまうナンセンス変異でした。とくに F171X は複数の血縁のない患者さんで繰り返し認められています[2]。これらの変化は大規模な健常者データベースには存在せず、しかもその多くは、両親には認められない新生変異であることが全エクソーム解析で確認されています[1]。

同じ遺伝子でも、変化の「場所」と「タイプ」が違えば、まったく別の病気になります。じつはFTH1には、鉄が全身にたまるヘモクロマトーシス5型という別の病気も知られていますが、そちらは遺伝子の読み取り量を調節する部分の変化で、性質がまったく異なります（第7章で詳しく比べます）。「FTH1に変化がある＝NBIA9」ではないということは、遺伝子検査の結果を読むうえでとても大切な注意点です。ご本人やご家族にとっては、「どの場所にどんな変化があるのか」まで確認して初めて意味がわかる、と理解しておいていただくと安心です。

4. なぜ壊れた設計図が働いてしまうのか ─ NMD回避と「毒性の獲得」

NBIA9のいちばん重要な仕組みは、「壊れた不良品の設計図が壊されずに生き残り、正常な仲間まで巻き込んで悪さをする」という点です。単に部品が半分足りなくなる病気ではなく、「悪い部品が積極的に害をなす」病気だと理解すると、経過や治療の考え方がすっきり見えてきます。

前章で触れたとおり、途中で切れる変化の多くは、細胞の見張り役であるNMD（ナンセンス変異依存mRNA分解）によって壊されます。ところがNBIA9の変異は最終エキソンにあるため、この見張りをすり抜けてしまいます。実際、患者さんの細胞を調べた研究では、変異した設計図がNMDを回避し、C末端（尾側）が短く切れた不良フェリチンが実際に作られていたことが確認されています[2]。

この短縮で失われるのが、フェリチンのボールを組み立てるうえで重要な「Eヘリックス」という部品と、鉄が出入りする通路（4回対称の孔）です。分子模型を使った解析では、変異型フェリチンはこの部分を失うことで鉄をしまい込む能力が落ちると予測されました[2]。しかも困ったことに、この不良品は正常な部品と混ざってボールを組み立てるため、正常品まで足を引っ張ります。これがドミナントネガティブと呼ばれる現象で、原著論文はNBIA9を「毒性を獲得した機能獲得型（dominant, toxic gain-of-function）」の病態と結論づけています[2]。

実際に患者さんの細胞では、フェリチンのタンパク質が過剰にたまって細胞のなかで異常な凝集塊をつくり、鉄をため込みやすくなり、酸化ストレスの指標が上昇していました[2]。フェリチンの働きが落ちて遊離の鉄が増えると、第2章で見たフェロトーシスが起こりやすくなります。実験モデルでも、フェリチン重鎖の量を人為的に減らすと、細胞内の鉄が増え、抗酸化を担うGPX4というタンパク質が低下して、フェロトーシスが強く促進されることが示されています[4]。NBIA9で神経細胞が失われていく背景には、こうした鉄と酸化ストレスの悪循環があると考えられています。

5. 症状と経過 ─ 乳児期の発達の遅れから、思春期以降の退行へ

NBIA9は、乳児期の発達の遅れで始まり、その後に機能が進行性に低下していく、二段階の経過をたどることが報告されています。早い時期は「育ちにくさ」、後の時期は「できていたことができなくなる退行」として現れます。

2023年に報告された5人のお子さんは、いずれも乳児期からの発達の遅れ、てんかん、進行性の神経症状という共通した経過を示しました[2]。運動面では、筋肉のこわばり（痙縮）やジストニア、バランスの悪さ（運動失調）が現れ、認知やことばの発達も強く障害されます。報告例のなかには、幼児期にゆっくりと歩けるようになったあと、成長とともに運動や認知の機能が失われていったお子さんも含まれます。ただし報告された例数がまだ少ないため、経過の速さや重さには幅があると考えるのが妥当です。

ここで、ご家族にとって大切な情報を1つお伝えします。FTH1の最終エキソンに変化があっても、必ずしも重い神経症状が出るとは限らない可能性が示されています。2024年には、78歳で亡くなった女性の脳に、鉄をため込んだフェリチンの封入体が見つかったものの、生前に神経の症状はまったくなかったという報告があり、この方はFTH1の最終エキソンに別の切断変化を持っていました[1]。これは、「FTH1の変化があれば全員が同じように発症する」わけではなく、表現型に幅があること（浸透率が100%ではない可能性）を示す例として重要です。この点は、遺伝の相談の場でも丁寧に扱うべきところです。

6. MRIでわかること ─ 早期の橋小脳低形成と、遅れて現れる鉄沈着

NBIA9のMRIは、病気の時期によって見え方が変わる二段階の所見が特徴です。「病名にある鉄沈着」が最初から目立つわけではない、という点が診断のうえで重要になります。

乳児期のMRIでは、小脳と脳幹の橋が育ちにくい橋小脳低形成、脳梁（左右の大脳をつなぐ橋）が薄いこと、大脳や小脳の萎縮といった、「脳が十分に育っていない」タイプの所見が前面に出ます[2]。橋の断面に見られる「ホットクロスバン徴候（十字模様）」が指摘された例もあります。この時期には、基底核（大脳の深い部分）の鉄はまだ目立ちません。

思春期から成人期になると、被殻・尾状核・視床・黒質といった基底核に、左右対称の鉄の沈着が現れてきます[2]。興味深いことに、この鉄沈着の見え方はほかのNBIAと異なると報告されています。一般に鉄沈着はT2強調や磁化率強調（SWI）という撮り方で黒く抜けて見えるのに対し、NBIA9の報告例では、むしろT1強調画像で強く光り、T2やSWIでの変化は目立ちにくいという特徴がみられました。この「時期による変化」と「独特の写り方」を知っておくことが、見逃しを防ぐ手がかりになります。

7. 似た名前の別の病気 ─ 神経フェリチノパチー（NBIA3）とヘモクロマトーシス5型

NBIA9には、名前や関わる遺伝子が似ていて混同されやすい病気が2つあります。神経フェリチノパチー（NBIA3）とヘモクロマトーシス5型です。しかしどちらもNBIA9とは、壊れる部品も、症状の出方も、遺伝の形も異なります。違いを整理しておくことは、検査結果を正しく受け止めるうえでご本人・ご家族にとって役立ちます。

まず神経フェリチノパチー（NBIA3）は、フェリチンの軽鎖（L鎖）をつくるFTL遺伝子の変化で起こります。最初に報告された英国の家系では、L鎖のC末端側に1塩基が挿入される c.460InsA という変化が見つかり、この変化はタンパク質を短くするのではなく読み枠をずらして尾を長く延長するタイプでした[5]。多くは中年以降に、舞踏運動やジストニアといった不随意運動で発症し、血清フェリチンが低くなることが手がかりになります[5]。つまりNBIA3は「軽鎖・成人発症・尾の延長」、NBIA9は「重鎖・乳児発症・尾の短縮」という、ちょうど対になる関係にあります。神経細胞が重鎖に強く依存していることが、重鎖の病気であるNBIA9の発症が早い理由と考えられています。

もうひとつのヘモクロマトーシス5型は、NBIA9と同じFTH1遺伝子の病気でありながら、性質がまったく違います。原因は、遺伝子本体（タンパク質の設計部分）ではなく、読み取り量を調節する5’非翻訳領域のIRE（鉄応答エレメント）という調節スイッチの変化です[3]。日本の1家系で報告された A49U という変化がこれにあたり、この変化があると、鉄の量に応じてフェリチン重鎖の作られ方を加減する調節が乱れ、全身の鉄バランスが崩れて、肝臓・心臓・骨髄などに鉄がたまります[6]。この家系の方々は血清フェリチンが著しく高いにもかかわらず、目立った症状のない無症候性の鉄過剰でした[7]。重要なのは、神経の症状は出ないという点です。

8. NBIAという病気のグループのなかで ─ 10の型と原因遺伝子

NBIA9は、「脳に鉄がたまる神経変性症（NBIA）」という大きなグループの一員です。このグループには現在10の型が知られ、それぞれ原因遺伝子も鉄がたまる仕組みも異なります。仲間のなかでの位置づけを知ると、NBIA9の個性がはっきり見えてきます。

NBIAは、大脳の深い部分（とくに淡蒼球や黒質）を中心に鉄が異常にたまり、ジストニア・構音障害・痙縮・パーキンソン症状などを起こす、遺伝的に多彩な疾患群です。公的データベースOMIMでは、原因遺伝子ごとにNBIA1からNBIA10までの型が整理されており[8]、その全体像はGeneReviewsなどの総説にまとめられています[9]。もっとも頻度が高いのはNBIA1（PANK2の変化によるPKAN）で、フェリチン軽鎖の病気であるNBIA3、そして重鎖の病気であるNBIA9が、同じ「鉄をしまうタンパク質」の異常として並びます。

この表からわかるのは、NBIAが「鉄が脳にたまる」という結果は共通していても、そこに至る道すじは遺伝子ごとにまるで違う、ということです。NBIA9は、そのなかで「鉄をしまう金庫そのものが壊れ、しかも乳児期という早い時期から始まる」という特徴を持つ型だと位置づけられます。鉄がたまる仕組みの違いは、後で述べる治療の考え方にも影響します。なお、鉄や銅の代謝がからむ神経の病気には、ウィルソン病や、大脳基底核に石灰がたまる家族性特発性基底核石灰化症など、鑑別すべき病気が複数あります。

9. 治療の現状と研究 ─ 対症療法・鉄キレートの限界・核酸医薬への期待

現時点で、NBIA9の進行そのものを止める確立した治療法はまだありません。治療の中心は、症状をやわらげる対症療法と生活を支えるケアです。ただし、病気の仕組みが分子レベルで解明されたことで、将来につながる研究の方向性が見えてきています。ここは「今できること」と「これから期待されること」を分けて理解することが、ご家族の見通しにつながります。

今できる医療は、ジストニアや痙縮に対する薬やリハビリ、てんかんの治療、栄養・呼吸のサポートなど、一人ひとりの症状に合わせた対症療法とケアです。これらは病気の根本を治すものではありませんが、日々の生活の質を保つうえで大きな意味を持ちます。小児神経・リハビリ・栄養・在宅ケアなど、複数の専門職が連携して支える体制が重要になります。

「脳に鉄がたまるなら、鉄を出す薬を使えばよいのでは」と考えたくなります。しかしNBIA9では、この鉄キレート療法の効果は未知数です。理由は、NBIA9で脳にたまる鉄の総量は必ずしも多くなく、問題の中心が「鉄の量」よりも「フェリチンという金庫の質の異常」にあるためです。実際、鉄キレート薬デフェリプロンの臨床試験（DefINe試験）が進んでいるのは、NBIA9ではなく近縁の神経フェリチノパチー（NBIA3）に対してであり[12]、その結果をそのままNBIA9に当てはめることはできません。同じ「鉄がたまる病気」でも、有効な治療戦略は型ごとに違うという点は、期待と現実の間で戸惑わないためにも知っておいていただきたいところです。

研究レベルでは、2つの方向が注目されています。ひとつは、鉄に依存する細胞死であるフェロトーシスを抑えるアプローチです。フェリチン重鎖の低下がフェロトーシスを促進することが示されており[4]、抗酸化や鉄の管理を通じて神経を守る戦略が理論的に考えられます。もうひとつが、より根本的な「変異した設計図だけを狙って黙らせる」アプローチです。NBIA9は不良品が積極的に害をなす病気ですから、その不良品を減らせば理屈のうえでは病態を改善できます。2023年の原著研究では、患者さん由来の細胞にアンチセンス核酸（ASO）を用いて変異型の設計図を選択的に減らすと、細胞の異常が改善したと報告されました[2]。

10. 遺伝と家族への影響 ─ 新生変異・浸透率・次のお子さんのリスクと検査

NBIA9のこれまでの報告例は、いずれもご両親にはない新生変異でした。このことは、「次のお子さんやきょうだいに同じことが起こる確率は、一般には低い」という、ご家族にとって重要な意味を持ちます。ただし、いくつか知っておくべき例外もあります。

新生変異とは、精子や卵子ができる過程、あるいは受精の直後に、そのお子さんで初めて生じた変化のことです[1]。NBIA9は常染色体顕性（優性）の形をとりますが、原因が新生変異である以上、ご両親はその変化を持っていないため、きょうだいで同じ病気が繰り返す可能性は一般に高くありません。ただし、ごくまれに親の生殖細胞（卵子や精子のもとになる細胞）の一部だけに変化が潜んでいる生殖細胞モザイクという状態があると、再発リスクはゼロにはなりません。正確な評価には、家族全体を見渡した遺伝の相談が役立ちます。

もう一点、第5章で触れた「症状のないFTH1変異」の報告[1]は、遺伝の見通しを考えるうえで示唆に富みます。同じ最終エキソンの変化でも重い神経症状が出ない場合があるということは、浸透率（変異を持つ人が実際に発症する割合）が100%とは限らない可能性を示します。報告例がまだ少ないため確定的なことは言えませんが、変化のタイプ・位置によって現れ方に幅がある、という前提で結果を読み解くことが大切です。

診断のための検査は、症状が特定の一つの遺伝子を強く指し示すわけではないため、多くの遺伝子を一度に調べる全エクソーム解析（WES）や全ゲノム解析（WGS）が中心になります。家族内で原因の変化がすでに分かっている場合には、その一点だけを確認する既知変異検査や単一遺伝子検査が選択肢になります。とくにNBIA9で問題になる最終エキソンの変化は解析の設定によっては見逃されやすいため、鉄代謝や神経変性に詳しい施設での解析と、結果を家族の文脈で読み解く遺伝カウンセリングが重要です。

当院では、臨床遺伝専門医が検査の前後で遺伝カウンセリングを行います。お話しするのは、検査で何が分かり何が分からないのか、結果がご本人やご家族にとってどのような意味を持つのか、そして次の妊娠に向けてどのような選択肢があるのか、といった点です。将来の妊娠で不安がある場合には、妊娠してから調べる単一遺伝子疾患の出生前検査という方法もあります。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人・ご家族であり、私たちは中立の立場で判断材料を整理する役割を担います。

11. よくある誤解

NBIA9はまだ広く知られていない病気のため、名前や仕組みから誤解が生まれやすいところがあります。ここで代表的な4つを整理しておきます。正しく理解することが、不必要な不安を減らし、必要な検査や相談につなげる助けになります。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] OMIM #620669. NEURODEGENERATION WITH BRAIN IRON ACCUMULATION 9; NBIA9. Johns Hopkins University. [OMIM 620669]
• [2] Heterozygous nonsense variants in the ferritin heavy-chain gene FTH1 cause a neuroferritinopathy. HGG Adv. 2023. [PMC10510067]
• [3] OMIM *134770. FERRITIN, HEAVY POLYPEPTIDE 1; FTH1. Johns Hopkins University. [OMIM 134770]
• [4] FTH1 Inhibits Ferroptosis Through Ferritinophagy in the 6-OHDA Model of Parkinson’s Disease. Neurotherapeutics. 2020. [PubMed 32959272]
• [5] Clinical features and natural history of neuroferritinopathy caused by the FTL1 460InsA mutation. Brain. 2007. [Brain (OUP)]
• [6] A mutation, in the iron-responsive element of H ferritin mRNA, causing autosomal dominant iron overload. Am J Hum Genet. 2001. [PubMed 11389486]
• [7] OMIM #615517. HEMOCHROMATOSIS, TYPE 5; HFE5. Johns Hopkins University. [OMIM 615517]
• [8] OMIM #234200. NEURODEGENERATION WITH BRAIN IRON ACCUMULATION 1; NBIA1. Johns Hopkins University. [OMIM 234200]
• [9] Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders Overview. GeneReviews. NCBI Bookshelf. [GeneReviews NBK121988]
• [10] OMIM #617916. NEURODEGENERATION WITH BRAIN IRON ACCUMULATION 7; NBIA7. Johns Hopkins University. [OMIM 617916]
• [11] OMIM #617917. NEURODEGENERATION WITH BRAIN IRON ACCUMULATION 8; NBIA8. Johns Hopkins University. [OMIM 617917]
• [12] DefINe: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial examining the safety and efficacy of deferiprone in patients with neuroferritinopathy. University of Cambridge. [University of Cambridge]

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