嗅覚異常を伴う・伴わない低ゴナドトロピン性性腺機能低下症26型（HH26）とは｜TCF12遺伝子変異が引き起こすカルマン症候群を遺伝専門医が解説

嗅覚異常を伴う・伴わない低ゴナドトロピン性性腺機能低下症26型（HH26）は、15番染色体にあるTCF12遺伝子の働きが半分に減ることで、思春期がこない・においが分からない（無嗅覚）・不妊などを起こす、とてもまれな遺伝性の病気です[1]。長らくカルマン症候群という大きなくくりのなかで原因がはっきりしなかった患者さんの一部が、2020年にTCF12遺伝子の異常によるものだと突き止められ、独立した型（OMIM 619718）として位置づけられました[1]。この記事では、病気のしくみから症状、よく似た病気との見分け方、生まれる前にNIPTで何がわかるのか、そして治療の現状までを、遺伝医学の観点から解説します。

1. HH26とは：まず全体像をつかむ

HH26（嗅覚異常を伴う・伴わない低ゴナドトロピン性性腺機能低下症26型）は、脳の視床下部から出るGnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）という「性ホルモンの司令塔」がうまく働かないために、思春期がこない・第二次性徴が進まない・不妊などが起こる、まれな内分泌の病気です[1]。GnRHは、脳の下垂体へ「性ホルモンを出しなさい」と指示を送る司令塔です。その指示が届かないため、下垂体から出るLH・FSH（性腺刺激ホルモン）が本来より低いままで、テストステロンやエストロゲンといった性ホルモンが不足します[2]。この「性ホルモンが低いのに、それを促すホルモンまで低い（＝司令塔の側の問題）」という状態が、病名の「低ゴナドトロピン性」という言葉の意味です。

こうした先天性の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（CHH）は、昔から2つのグループに分けて理解されてきました。一つはにおいの障害（無嗅覚・嗅覚鈍麻）を伴う「カルマン症候群」、もう一つはにおいは正常な「正常嗅覚性CHH」です[2]。ところが同じ家系のなかに両方のタイプが混じることがわかってきたため、いまは「嗅覚異常を伴う・伴わない」というひと続きのスペクトラム(連続した幅のある病態)として捉えるようになっています。HH26という病名に「伴う・伴わない」と両方が書かれているのは、この考え方を反映したものです。

「原因不明のカルマン症候群」から「26型」へ

CHHの背景には、これまでに30以上の原因遺伝子が見つかっていますが、それでも全体のおよそ半分は原因がわからないままでした[1]。その「わからなかった一群」に光を当てたのが、次世代シーケンサーによる網羅的な遺伝子解析です。2020年、Davisらは、GnRH欠損症の13家系でTCF12遺伝子の機能喪失変異を突き止め、TCF12がカルマン症候群の原因遺伝子であることを確立しました[1]。これがHH26（OMIM 619718）です。13家系のうち12家系は常染色体顕性、1家系は常染色体潜性のパターンを示しました[1]。

興味深いのは、TCF12がもともと「頭蓋骨縫合早期癒合症3型」（あたまの骨の縫い目が早くくっつく病気、OMIM 615314）の原因遺伝子としても知られていた点です[1][3]。つまり同じ一つの遺伝子が、生殖・嗅覚の病気と、頭の骨の病気という一見まったく別の症状を引き起こします。この2つの表現型が同じ遺伝子と関連するしくみは、この記事の第3章で解説します。

2. 原因遺伝子TCF12と「ハプロ不全」のしくみ

TCF12遺伝子（別名HEB）は、15番染色体にあり、bHLH（塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス）型の転写因子という種類のタンパク質の設計図です[1]。転写因子とは、たくさんの遺伝子の「スイッチ」を入れたり切ったりして、細胞がどんな細胞に育つか（分化）を決める、いわば現場監督のような存在です。TCF12は、Eボックスと呼ばれる特定のDNA配列に結合してスイッチを操作し、神経の発生や骨づくりなど、体づくりの根幹にかかわる働きを担っています[1]。単独で働くだけでなく、TWIST1など他のbHLHタンパク質と手をつないで（ヘテロ二量体）働く点も大切な特徴です[1]。

HH26で起きているのは、このTCF12タンパク質の量が半分になってしまう「ハプロ不全」という状態です[4]。私たちは遺伝子を父由来・母由来の2コピー持っていますが、その片方が壊れて働かなくなると、現場監督が半分しかいない状態になります。多くの人はそれでもぎりぎり足りるのですが、TCF12のように「2つそろって初めて足りる」タイプの遺伝子では、半分では足りずに発生の一部がうまく進まなくなります。

TCF12を減らしてしまう変異のかたちは、実にさまざまです。ナンセンス変異や小さな挿入・欠失（フレームシフト変異）、スプライス部位変異から、遺伝子の大きな一部がまるごと欠ける（エクソン欠失）ものまで報告されています[1]。たとえば2025年に日本のSuzukiらとFukamiらのグループが報告した11歳の男の子では、TCF12のスプライス部位（遺伝子の読み取りのつなぎ目）に新たに生じた変異（c.391-1G>A）が見つかりました[5]。この変異はタンパク質を途中で終わらせてしまい、NMD（ナンセンス変異依存mRNA分解）という細胞の品質管理のしくみで異常な設計図が分解され、結果的にTCF12が足りなくなる（ハプロ不全）と考えられています[5]。

3. なぜ「嗅覚」と「骨」が同時に障害されるのか

HH26の最大の謎は、「生殖・嗅覚の異常」と「頭蓋顔面の骨の異常」という、まったく別に見える2つがなぜ一緒に起こるのかという点です。その答えは、赤ちゃんがお腹のなかで体をつくる、ごく初期の発生のしくみに隠れています。

① においの神経を足場にした、性の司令塔の「長い引っ越し」

性ホルモンの司令塔であるGnRHニューロン（GnRHを作る神経細胞）は、最初から脳のなかで生まれるわけではありません。もともとは鼻のもと（嗅原基）という、においに関わる場所で生まれます[2]。そこから、においの神経を線路のような足場にして、鼻から脳の視床下部まで長い距離を移動（遊走）していきます[2]。

つまり、においの神経の発生がうまくいかないと、その線路を使うGnRHニューロンも脳にたどり着けません。「においの障害」と「性ホルモンの司令塔の不全」がセットで起こるカルマン症候群は、この共通の線路がうまく敷けないために生じるのです[2]。実際、ゼブラフィッシュ（研究に使う小魚）でtcf12を働かなくすると、GnRHニューロンの並び方や神経の伸び方が乱れることが実験で確かめられています[1]。このとき、TCF12は結合パートナーのtcf3a/bや、STUB1という別の遺伝子の働きも調整していました[1]。STUB1もCHHの原因遺伝子の一つとして知られており、TCF12はGnRHの発生を支えるネットワーク全体の「ハブ（中心）」として働いていることが見えてきました[1]。

② 頭の骨をつくる細胞の「境界線引き」

いっぽうでTCF12は、頭の骨のもとになる細胞の世界でも重要な役目を持っています。頭蓋冠を構成する骨や縫合には、神経堤（しんけいてい）由来の細胞と頭部中胚葉由来の細胞が関与し、とくに冠状縫合は両者の境界に形成されます。TCF12はTWIST1などのbHLH転写因子と協調し、冠状縫合の正常な形成と骨形成細胞の分化に重要な役割を果たします[1]。ここでTCF12がハプロ不全になると、骨づくりのバランスが崩れ、頭蓋骨の縫い目が早くくっついてしまう頭蓋骨縫合早期癒合症が起こります[3]。

つまりHH26のさまざまな症状は、たった一つの遺伝子の不足が、「においの神経の線路づくり」と「頭の骨をつくる細胞の分化」という、場所は近いけれど別々のプロセスを同時に乱すことから生まれます。一つの遺伝子が体のあちこちに影響することを「多面発現（ためんはつげん）」といい、HH26はその典型例です[1]。

4. HH26の主な症状：軽い人から重い人まで

HH26は、生殖・内分泌の症状を中心にしながら、全身のいろいろな場所に影響が出ることがあります。ただし後で述べるように、同じ変異を持っていても症状の出方には大きな幅があるのが、この病気の重要な特徴です。以下、器官別に整理します。

生殖・内分泌の症状：ライフステージごとに現れる

男の子で最も早く現れる手がかりは、生後数か月に本来みられるホルモンの高まり（ミニ思春期）が欠けていることです[2]。このため停留精巣や小陰茎が高い頻度でみられます[5]。思春期年齢になっても、男の子では精巣が大きくならず、声変わりや体毛の発達が進みません。女の子では乳房の発育や初経がこず、原発性無月経となります[6]。検査では、性ホルモンが低いのに、それを促すLH・FSHまで低い（あるいは低め）という、司令塔側の異常を示すパターンが診断の決め手になります[6]。

嗅覚の障害：MRIでわかる「見えない手がかり」

TCF12によるCHHの多くは、無嗅覚や嗅覚鈍麻を伴うカルマン症候群のかたちをとります[3]。ご本人がにおいの障害に気づいていないことも多く、Sniffin’ Sticksなどの客観的な検査ではじめて分かることも珍しくありません[3]。頭部MRIでは、嗅球（においを最初に処理する脳の出っぱり）の低形成や無形成がしばしば確認されます[5]。

ここで興味深い研究があります。IHH（特発性の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症）を対象にしたMRI研究では、においの検査で「正常」とされた正常嗅覚の患者さんでも、約76.5%に嗅球の異常が潜んでいたと報告されました[7]。同じ研究では、患者さんの約70%に下垂体前葉の低形成もみられました[7]。これは、においの検査結果と実際の脳の構造が必ずしも一致しないこと、そしてMRIがHH26の診断で重要な手がかりになり得ることを示しています。この所見は、嗅覚検査のみでは評価しにくい構造異常がMRIで確認される場合があることを示しています。

神経発達・腫瘍：知っておきたいが、多くは軽度

TCF12病的バリアントをもつ方の一部では、知的障害・学習障害・発話の遅れ、てんかん、行動・社会的コミュニケーション上の課題が報告されています。ただし、これらの多くはTCF12関連頭蓋縫合早期癒合症のコホートや症例報告に基づく知見で、HH26に特異的な頻度は確立していません[3][8]。ただし、頭蓋骨縫合早期癒合症を伴うTCF12変異の方を対象にした多施設研究では、約84.6%が知能指数(IQ)で一般集団平均の1標準偏差以内に収まり、全体として認知面の影響は軽度にとどまると報告されています[8]。行動面では、保護者による評価で26.3〜42.1%に何らかの困難さがみられたとされ、必要な支援を早めに整えることが大切です[8]。

近年注目されているのが、腫瘍との関連の可能性です。2024年にCelikらが報告した15歳の女の子は、TCF12のエクソン欠失とカルマン症候群に加えて、肥満・てんかん・軽度知的障害・左斜視、そして多発性の甲状腺乳頭がんを合併していました[3]。この方は当初「肥満」を主訴に受診し、その後の評価でHH26が判明しています[3]。この症例からTCF12と腫瘍形成との関連が検討されていますが、現時点ではHH26に甲状腺癌の定期スクリーニングを推奨できるだけの因果関係や発症リスクは確立していません[3]。甲状腺の評価は、症状・診察所見・家族歴など通常の臨床情報に基づいて判断します。

5. 遺伝のしくみと再発リスク

HH26は主に常染色体顕性（優性）遺伝の病気です。原因となるTCF12は性別を決める染色体ではなく15番染色体（常染色体）にあり、2つのコピーのうち片方に変異があるだけで症状が出る可能性があります（＝ヘテロ接合体）[1]。したがって、片方の親がHH26の場合、子どもの性別に関係なく50%の確率で変異が受け継がれます。ただし、Davisらの13家系のうち1家系は常染色体潜性のパターンを示しており、遺伝形式には例外もあります[1]。

この浸透率の低さと表現型の幅を示す例が、2019年にGoumenosらが報告した母娘のケースです。同じTCF12のフレームシフト変異（c.1119delC）を持ちながら、娘さんは典型的な頭蓋骨縫合早期癒合症を発症したのに対し、お母さんには同じ変異が確認されても頭蓋縫合早期癒合症を認めませんでした[9]。同じ変異でも、これだけ違いが出るのです。この背景には、TCF12以外の遺伝的・環境的な修飾要因（修飾遺伝子）が関与すると考えられます。またCHH全体ではオリゴジェニック（複数遺伝子）な遺伝形式が知られていますが、すべてのHH26症例がオリゴジェニックであることを意味するものではありません[1]。

また、HH26は必ずしも親から受け継ぐわけではありません。両親には変異がなく、その子で新たに生じた変異（de novo）で発症する孤発例もあります。前述の2025年のSuzukiらの日本人症例も、新たに生じたスプライス部位変異でした[5]。孤発例であっても、発症したご本人からは次の世代へ50%の確率で受け継がれます。

なお一般論として、父親の年齢が上がると、精子で新たに生じる変異（de novo）が全体として増えることが知られています。ただし、HH26について父親年齢に応じた発症リスクが数値で確立しているわけではありません。ご家族で変異がわかっている場合には、出生前診断や着床前遺伝学的検査（PGT-M）を含めた選択肢を、遺伝カウンセリングで医学的情報を整理します。

6. 診断・鑑別・NIPTへのアプローチ

HH26を含むCHHの診断では、内分泌の検査・画像診断・遺伝子検査を組み合わせます。思春期前の段階で最大の課題になるのが、「体質性思春期遅発症（CDGP）」との見分けです[2]。CDGPは一般集団の約2%にみられる一過性の遅れで、最終的には治療なしで自然に思春期がきて完了します[2]。思春期前ではCHHとCDGPの検査値がほぼ同じになるため、この時期の見分けは専門医でも難しいのが実情です[2]。

見分けの手がかりになるのが、生殖以外の症状です。男の子でミニ思春期が欠け、停留精巣や小陰茎を伴う場合[2]、あるいはSniffin’ Sticksなどで無嗅覚が確認された場合、さらに頭蓋顔面の変形・口唇口蓋裂・軽い神経発達の遅れを伴う場合は、体質的な遅れ（CDGP）ではなくHH26のような器質的な病気の可能性が高くなります[6]。頭部MRIで嗅球や下垂体の形を評価することも、機能的な遅れと発生的な異常を切り分ける客観的な指標になります[7]。

そして原因を分子遺伝学的に確認するうえで有用なのが、全エクソーム検査（WES）や次世代シーケンシング（NGS）によるCHHパネル検査です[5]。TCF12以外の似た症候群（SIN3AによるWitteveen-Kolk症候群や、ZNF462によるWeiss-Kruszka症候群など）との鑑別、そして修飾要因の評価まで含めて、網羅的に調べることが精密医療の実践につながります[1]。骨系統やカルマン症候群をまとめて調べたい場合は、カルマン症候群遺伝子検査（NGSパネル）が役立ちます。

生まれる前に調べる：NIPTでわかること・わからないこと

「上の子がHH26だった」「配偶者がHH26」といった場合には、妊娠中に胎児の遺伝学的リスクを評価する選択肢が検討されます。染色体の数を調べる従来のNIPT（ダウン症などが対象）では、TCF12のような一つの遺伝子の変化は検出できません。HH26は染色体の数は正常のまま、TCF12という単一遺伝子だけに変化が起こる単一遺伝子疾患だからです。

当院のNIPTでは、COATE法（SNP法とターゲット法を融合した高精度な手法）を用い、必要な領域を精度よく調べます。ワイドゲノム法はゲノム全体を広く解析する一方、検査対象や解析深度によって性能が異なり、胎盤限局性モザイクなどNIPTに共通する生物学的要因の影響も受けます。当院では検査目的に応じてターゲット法を重視しています。どの検査が必要か、そもそも受けるかどうかも含めて、まずは遺伝カウンセリングで医学的情報を整理します。生涯にかかわる検査だからこそ、スピードより「正確性」を最優先にしています。

7. 治療の現状とこれから

HH26は、いまのところ遺伝子変異そのものを治す根本治療はありませんが、適切な内分泌治療によって、第二次性徴、骨・代謝・性機能などの改善が期待できます[2]。治療の目標は、ライフステージに応じて「第二次性徴の誘導」「骨・代謝の健康維持」「妊孕性(にんようせい＝子どもを持つ力)の獲得」へと柔軟に切り替えていきます。

• ➤第二次性徴の誘導（ホルモン補充）：思春期年齢に達したら、性ホルモン（男性はテストステロン、女性はエストロゲン・プロゲステロン）を、体の自然なパターンに近づけて段階的に補います[2]。声変わり・筋肉や乳房の発達・月経の開始などを促し、骨密度や心血管・代謝の健康、心理面の安定にもつながります[2]。
• ➤妊孕性の獲得：将来お子さんを希望する段階では、性ホルモン補充だけでは精子形成や排卵は起こらないため、ゴナドトロピン療法（hCG＋FSH）や、ポンプでGnRHをリズムよく補う拍動的GnRH療法へ切り替えます[2]。CHHは、医学的な介入によって妊孕性を得られる可能性のある、数少ない男性不妊の原因の一つです[2]。
• ➤合併症の先回りの管理：頭蓋骨縫合早期癒合症を伴う場合は脳神経外科・形成外科、発達やてんかんには小児神経科・精神科・心理士、甲状腺を含むその他の所見については、症状や診察所見に応じて適切な専門科と連携します[3]。

CHHの治療で近年知られてきたのが、「自発的回復」という現象です。生涯にわたる治療が必要とされてきたCHHですが、患者さん（特に男性）の約10〜20%で、治療を中止した後も視床下部-下垂体軸が再び働き出し、自力で正常な成人レベルの内因性テストステロンを保てるようになることが確認されています[2]。HH26でこの回復がどの程度みられるかは今後の課題ですが、現時点ではTCF12病的バリアントから回復の可否や休薬時期を個別に予測することはできず、休薬を検討する場合は臨床所見とホルモン値に基づく専門的評価が必要です[2]。

また、原因がTCF12と分かったことで、GnRHニューロンの発生を制御する分子ネットワークを標的にした研究への道が開かれつつあります[1]。「なぜ思春期がこないのか」という分子機序の理解は、病態研究を進めるための基盤になります。

8. よくある誤解

9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ

遺伝カウンセリングでは、遺伝確率だけでなく、浸透率、表現型の幅、検査の限界、出生前診断や家族検査の選択肢などを、最新のエビデンスに基づいて説明します。たとえば、ご家族内で原因となるTCF12の病的バリアントがすでに特定されていて、ご自身がそのバリアントを持っていないことが確認できれば、そのバリアントをお子さんへ受け継ぐリスクは除外できます。ただし、一般集団と同様に新たに生じる変異など、すべての遺伝学的リスクがゼロになるわけではありません。逆に変異を持っていたとしても、それは嗅覚、内分泌、頭蓋顔面など、TCF12関連疾患で確認すべき所見を整理するための情報になります。原因のはっきりしない思春期の遅れや遺伝学的評価が必要な場合は、臨床所見と検査結果に基づいて方針を検討します。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] TCF12 haploinsufficiency causes autosomal dominant Kallmann syndrome and reveals network-level interactions between causal loci. Hum Mol Genet. 2020;29(14):2435-2450. [PubMed 32620954]
• [2] Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocr Rev. 2019;40(2):669-710. [PubMed 30698671]
• [3] Case report: An adolescent female with anosmic hypogonadotropic hypogonadism, intellectual disability, and papillary thyroid carcinoma: heterozygous deletion of TCF12. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1426916. [PubMed 39036055]
• [4] TCF12 transcription factor 12. NIH Genetic Testing Registry (GTR), NCBI. [NCBI GTR]
• [5] De Novo Splice Site Variant of TCF12 in a Boy With Isolated Kallmann Syndrome. Case Rep Endocrinol. 2025;2025:2350842. [PubMed 40642286]
• [6] Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism–pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):547-564. [PubMed 26194704]
• [7] Magnetic resonance imaging does not distinguish Kallmann syndrome from normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism. Endocr Connect. 2025;14(2):e240437. [PubMed 39719010]
• [8] Neurodevelopmental, Cognitive, and Psychosocial Outcomes for Individuals With Pathogenic Variants in the TCF12 Gene and Associated Craniosynostosis. J Craniofac Surg. 2021;32(Suppl 3):1263-1268. [J Craniofac Surg]
• [9] Two novel variants in the TCF12 gene identified in cases with craniosynostosis. Appl Clin Genet. 2019;12:19-25. [PubMed 30858722]
• [10] Mutations in TCF12, encoding a basic helix-loop-helix partner of TWIST1, are a frequent cause of coronal craniosynostosis. Nat Genet. 2013;45(3):304-307. [PubMed 23354436]

※本記事は一般の方および遺伝診療に関わる方に向けた情報提供を目的とするもので、個別の診断・治療方針を示すものではありません。症状や検査・治療については、必ず主治医・専門医にご相談ください。

この記事の監修・執筆者：仲田 洋美

（臨床遺伝専門医／がん薬物療法専門医／総合内科専門医）

Google公認：仲田洋美 公式プロフィール

ミネルバクリニック院長。1995年に医師免許を取得後、 臨床遺伝学・内科学・腫瘍学を軸に診療を続けてきました。 のべ10万人以上のご家族の意思決定と向き合ってきた臨床遺伝専門医です。

出生前診断（NIPT・確定検査・遺伝カウンセリング）においては、 検査結果の数値そのものだけでなく、 「結果をどう受け止め、どう生きるか」までを医療の責任と捉え、 一貫した遺伝カウンセリングと医学的支援を行っています。

ハイティーンの時期にベルギーで過ごし、 日本人として異文化の中で生活した経験があります。 価値観や宗教観、医療への向き合い方が国や文化によって異なることを体感しました。 この経験は現在の診療においても、 「医学的に正しいこと」と「その人にとって受け止められること」の両立を考える姿勢の基盤となっています。

また、初めての妊娠・出産で一卵性双生児を妊娠し、 36週6日で一人を死産した経験があります。 その出来事は、妊娠・出産が女性の心身に与える影響の大きさ、 そして「トラウマ」となり得る体験の重みを深く考える契機となりました。 現在は、女性を妊娠・出産のトラウマから守る医療を使命の一つとし、 出生前診断や遺伝カウンセリングに取り組んでいます。

出生前診断は単なる検査ではなく、 家族の未来に関わる重要な意思決定です。 年齢や統計だけで判断するのではなく、 医学的根拠と心理的支援の両面から、 ご家族が後悔の少ない選択をできるよう伴走することを大切にしています。

日本人類遺伝学会認定 臨床遺伝専門医／日本内科学会認定 総合内科専門医／ 日本臨床腫瘍学会認定 がん薬物療法専門医。 2025年には APAC地域における出生前検査分野のリーダーとして国際的評価を受け、 複数の海外メディア・専門誌で特集掲載されました。

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