疾患概要
アデニルスクシナーゼ欠損症の特徴と表現型は以下の通りです。
脳脊髄液中のS-AdoとSAICArの濃度比: この比率は、疾患の異なる表現型に関連しています。具体的には、S-Ado/SAICArの比率によって疾患の重症度が異なります。
致死的新生児脳症（S-Ado/SAICAr比1未満）: これは最も重篤な表現型で、新生児期に脳症を呈し、生存期間が短いことが特徴です。最も重症な型で、出生時または出生前に症状が現れます。成長障害、小頭症、重篤な脳症、運動障害、哺乳困難、重度の呼吸障害などが特徴です。多くの場合、新生児は数週間生存することができません。
重度の精神運動遅滞を伴う小児型（I型）（S-Ado/SAICAr比1に近い）: この表現型では、重度の精神運動発達の遅れがみられます。最も一般的な型で、生後数ヶ月から症状が始まります。重度の精神運動遅延、筋緊張低下、小頭症が見られます。治療が困難な再発性の発作や、反復行動やアイコンタクトの欠如などの自閉症的特徴を示すこともあります。
軽症型（II型）（S-Ado/SAICAr比2以上）: この型では、精神運動遅滞または筋緊張低下が主な特徴となりますが、新生児型や小児型（I型）に比べて症状は軽度です。初期の発達は正常ですが、その後発達が遅れます。精神運動遅滞は軽度から中等度です。一部の子供は発作や自閉症的特徴を示すこともあります。
アデニルスクシナーゼ欠損症は、その重症度の広い範囲と異なる臨床的表現により、診断と治療が複雑な疾患です。この疾患の管理には、専門的な医療ケアと患者および家族への継続的なサポートが必要です。また、疾患の理解と治療法の改善に向けた研究が進行中です。
アデニルコハク酸リアーゼ欠損症は、複雑な脳機能障害を引き起こす神経疾患です。この疾患の主な特徴は以下の通りです。
脳機能障害（脳症）: 脳の機能に影響を及ぼし、多くの症状を引き起こす。
精神運動遅滞: 精神的および運動能力の発達が遅れる。
自閉症的特徴: コミュニケーションや社会的相互作用に影響を及ぼす。
痙攣: 神経系に関連する症状の一つで、しばしば発作が見られる。
診断指標: 体液中にスクシニルアミノイミダゾールカルボキサミドリボシド（SAICAr）とスクシニルアデノシン（S-Ado）が存在することが重要な診断指標です。
臨床的特徴
JaekenとVan den Berghe（1984）:
重度の精神運動遅滞と自閉症を持つ3人の小児において、スクシニルアデノシン（S-Ado）とスクシニルアミノイミダゾールカルボキサミド（SAICA）リボチドの異常な高濃度を体液中に検出しました。
著者らは、これらの化合物がアデニロスクシナーゼ欠損症の特異的な原因であることを示唆しました。
Jaekenら（1988）:
アデニロスクシナーゼ欠損症の8人の子供において、重度の精神運動遅滞、てんかん、自閉的特徴、成長遅滞を報告しました。
1人の女性患者では、精神運動遅滞が軽度であり、体液中の代謝物の比率が他の重症の患者と異なっていました。
Jaekenら（1992）:
アデニロスクシナーゼ欠損症による中間の表現型を持つ重症患者を報告しました。
彼らは、SAICAリボシドが神経機能を阻害する原因化合物であり、スクシニルアデノシンがその影響を防いでいる可能性があると結論づけました。
Sebestaら（1997）:
プラハで原因不明の神経疾患を持つ2,000人以上の小児の尿サンプルをスクリーニングし、アデニロスクシナーゼ欠損症の4血統の患者を同定しました。
Maaswinkel-Mooijら（1997）:
全身痙攣を最初の症状として示した乳児について報告しました。当初はウエスト症候群と診断されましたが、後に精神運動遅滞が明らかになりました。
Holder-Espinasseら（2002）:
2人のアデニロスクシナーゼ欠損症の患者において、軽度の顔貌異形を報告しました。
これらの研究は、アデニロスクシナーゼ欠損症の臨床的および生化学的特徴に関する理解を深めるのに貢献しています。特に、この疾患における神経発達遅滞、自閉症、代謝異常の関連を強調しています。また、これらの報告は、この稀な遺伝性代謝疾患に対する早期の診断と介入の重要性を示しています。
臨床的多様性
アデニルコハク酸リアーゼ欠損症は、臨床的な特徴が非常に多様で、家族内での表現型の変動が大きいことが特徴です。Ederyら(2003)とGitiauxら(2009)の研究は、この疾患の多様性と複雑さを浮き彫りにしています。
Ederyら(2003)の研究では、以下のような発見がありました：
多様な臨床的特徴の組み合わせ: ポルトガル出身の3人の兄弟姉妹の研究では、1人は精神運動退行と進行性の小脳椎体萎縮を示し、他の2人は主に自閉的な特徴を示していました。
R426H変異: この兄弟姉妹はR426H変異のホモ接合体であり、これが彼らの症状に影響を与えている可能性があります。
診断の提案: 原因不明の精神遅滞を示す患者に対して、アデニルコハク酸リアーゼ欠損を考慮し、尿中のコハク酸プリン体の存在について簡単なスクリーニング法で評価することが推奨されています。
一方、Gitiauxら(2009)の研究では、以下の点が強調されています：
11歳と12歳の姉妹: 遺伝学的にアデニルコハク酸リアーゼ欠損症が確認された姉妹は、全体的な発達遅延、運動失行、重度の言語障害、発作を呈していました。
アンジェルマン症候群に似た行動: これらの女児は、過剰な笑い、非常に楽しい性格、多動性、注意持続時間の短さ、物の口移し、かんしゃく、定型的な動きなど、アンジェルマン症候群を彷彿とさせる異常な行動的特徴が見られました。
スクシニルアデノシン/SAICAr比の増加: 両者ともにスクシニルアデノシン/SAICAr比が1.6と増加していました。
生化学的特徴
de-novoプリン生合成経路の重要性: この経路は、5-ホスホリボシルピロホスフェート（PRPP）からイノシン一リン酸（IMP）に至る10段階のステップを含んでおり、ここからアデニンとグアニンのヌクレオチドが形成されます。これらのヌクレオチドは、DNAやRNAの合成に不可欠です。
ADSL欠損症の定義: ADSL（アデニルスクシン酸リアーゼ）の欠損は、ヒトで同定された最初のプリン合成の先天性欠損症です。Marieら（2004）によれば、この疾患は、ADSLの2つの基質であるSAICA-リボシド（SARCAR）とアデニルコハク酸（S-AMP）にそれぞれ対応するヌクレオシド、スクシニル-5-アミノ-4-イミダゾールカルボキサミドリボシド（SAICA-リボシド）とスクシニルアデノシン（S-Ado）の尿と脳脊髄液中の存在によって特徴づけられます。
表現型とS-Ado：SAICAr比の関係: Jureckaら（2008）によると、ADSL欠損症患者では、髄液中のS-Ado：SAICAr比が低いほど、表現型はより重篤になります。具体的には、新生児期の致死的な疾患では比が1未満、生後数ヶ月で重症型を示す患者では比が約1、比較的軽度の表現型を示す患者では比が2以上です。
この情報は、ADSL欠損症の診断と治療の戦略において重要です。S-AdoとSAICArの比率を測定することにより、疾患の重症度を評価し、適切な治療法を選択するための重要な情報を提供することができます。
遺伝
遺伝子のコピー：
常染色体劣性遺伝病において、個人は変異した遺伝子の2つのコピーを持っている必要があります（一方が母親から、もう一方が父親から受け継がれます）。
両親はそれぞれ変異した遺伝子のコピーを1つずつ持っていますが、彼らは一般的には症状を示しません。これは彼らが変異のヘテロ接合体キャリア（つまり、変異の1つのコピーと正常の1つのコピーを持つ）であるためです。
症状の発現：
この疾患の徴候や症状が現れるのは、個人が変異した遺伝子の両方のコピーを持っている場合（ホモ接合体）です。
ヘテロ接合体キャリアの両親から生まれた子供が病気になる確率は、各妊娠ごとに25%です（両親がそれぞれ変異遺伝子のコピーを1つずつ持っている場合）。
キャリアの検出とカウンセリング：
家族歴や遺伝的カウンセリングを通じて、ヘテロ接合体キャリアの存在を特定することが可能です。
遺伝的カウンセリングは、特に家族歴にこのような疾患がある場合、家族計画に重要な役割を果たします。
常染色体劣性疾患の理解は、適切な診断、管理、遺伝カウンセリングのために重要です。これにより、罹患リスクが高い家族に対して適切な情報と支援を提供することができます。
頻度
原因
ADSL遺伝子: この遺伝子はアデニルスクシン酸リアーゼ酵素の生成に必要な指令を提供します。
プリンヌクレオチドの生合成: ADSL遺伝子がコードする酵素は、DNAやRNAの構成要素であるプリンヌクレオチドの生成において2つのステップを担っています。これは、ATPのようなエネルギー分子の合成にも関連しています。
酵素の反応: アデニルスクシン酸リアーゼは、SAICARをAICARに、SAMPをAMPに変換します。
機能低下による影響: ADSL遺伝子の変異は、酵素の機能を低下させます。これにより、SAICARとSAMPが蓄積し、それらがSAICArとS-Adoに変換されます。
毒性: SAICArとS-Adoには毒性があり、これらが脳組織に損傷を与えることで、神経学的問題を引き起こす可能性があります。
重症度との関連: 研究によると、SAICArとS-Adoの比率がアデニルスクシン酸リアーゼ欠損症の重症度を反映している可能性があります。特に、SAICArの量が多い個体は、より重症な脳症や精神運動遅滞を示すことがあります。
この疾患は、神経学的発達障害の原因として重要であり、正確な診断と治療戦略の確立が不可欠です。遺伝子療法や他の先進的治療法による研究が進むことで、将来的にはこの疾患の管理や治療に新たな希望がもたらされるかもしれません。
診断
MaddocksとReed（1989）:
この研究では、尿中のスクシニルアデノシンを高感度で特異的に検出する方法について述べています。
このような検査法は、アデニロスクシナーゼ欠損症の診断において重要です。スクシニルアデノシンの検出は、この稀な代謝異常疾患の有無を確認するのに役立ちます。
Jaekenら（1992）:
彼らは、もともとスルホンアミドのアッセイとしてデザインされた修正Bratton-Marshallテストが、アデニロスクシナーゼ欠損症の実用的なスクリーニング法である可能性を示唆しました。
このテストは、患者がスルホンアミドを投与されていない場合に、スクシニルアデノシンの存在を検出するために有効です。
これらの研究は、アデニロスクシナーゼ欠損症の診断において、スクシニルアデノシンの検出が重要であることを示しています。特に、尿中のスクシニルアデノシンの濃度を測定することによって、この疾患の早期診断が可能になります。これらのテストの開発と改良は、アデニロスクシナーゼ欠損症の患者の診断と治療に貢献する可能性があります。
治療・臨床管理
病因
ADSLの免疫染色:
新生児型患者ではADSLがほとんど検出されなかった。
中間型（I型）ではADSLがコントロールと比較して減少していた。
最も軽症のII型では、ADSLの量が野生型と同程度であった。
プリン欠乏培地での観察:
新生児型やI型の全細胞、およびII型の1人の患者では、プリン欠乏培地において、ADSLとde novoプリン合成経路の他の酵素との間に重複するシグナルがコントロールと比較して観察されなかった。これはプリンソームの組み立てに障害があることを示唆している。
タンパク質のコンパートメント化:
II型患者の2つの細胞株でシグナルオーバーラップが検出されたが、それでもコントロールより低かった。これは、タンパク質のコンパートメント化の存在を示唆している。
表現型の重症度とピュリノソーム形成能力の相関:
ADSLDの表現型の重症度は、ピュリノソームを形成する能力と相関しているとされ、これは変異型ADSLタンパク質複合体の構造安定性と残存触媒活性によって決定される。
基質チャネリングの有効性の低下:
DNPS経路を介した基質チャネリングの有効性を低下させる変異は、患者組織に有毒なS-AdoとSAICAr中間体の蓄積をもたらす。
この研究は、ADSLDの生化学的メカニズムとその臨床的表現型の多様性に関する理解を深める上で貴重なものです。また、この疾患の診断や治療戦略の開発においても重要な情報を提供しています。
分子遺伝学
Stoneら（1992）:
JaekenとVan den Bergheによって報告されたモロッコ人兄妹2例において、ADSL遺伝子の点突然変異（608222.0001）を同定しました。
Marieら（1999）:
明らかに血縁関係のない6人の兄弟姉妹にADSL遺伝子の9個のミスセンス変異があることを報告しました。
さらに10人のADSL欠損患者を調査し、9個の点突然変異が見つかりました。
Kmochら（2000）:
6人のADSL患者に8つの突然変異を同定しました。
変異タンパク質の発現研究により、残存酵素活性のレベルが臨床的表現型の重症度と相関することが示されました。
Jureckaら（2008）:
血縁関係のないポーランドのADSL欠損症患者7人のうち、ADSL遺伝子に7つの二遺伝子変異を同定し、その中には5つの新規変異が含まれていました。
最も一般的な変異はR426H（608222.0002）でした。
患者の表現型は重篤なものから軽度のものまでさまざまでしたが、遺伝子型と表現型の明らかな相関は認められませんでした。
これらの研究は、ADSL遺伝子の変異がアデニロスクシナーゼ欠損症の原因であり、様々な臨床的表現型に関連していることを示しています。また、これらの発見は、疾患の分子的基盤に関する理解を深めるのに役立ち、診断と治療において重要な情報を提供しています。
疾患の別名
ADSL deficiency
Succinylpurinemic autism スクシニルプリン性自閉症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
