ADSL

adenylosuccinase
adenylosuccinate lyase isoform a
adenylosuccinate lyase isoform b
AMPS
ASASE
ASL

Adenylosuccinase deficiency アデニロサクシナーゼ欠損症（アデニルコハク酸リアーゼ欠損症）　103050 AR　3　

アデニロスクシネートリアーゼ（Adenylosuccinate Lyase、ADSL、EC 4.3.2.2）は、プリンヌクレオチド代謝において重要な役割を果たす酵素です。この酵素は、プリンヌクレオチドの合成と代謝の両方に関与しており、主に以下の2つの経路において活動します：

デノボ経路:
デノボ経路では、ADSLはサクシニルアミノイミダゾールカルボキサミドリボチド（SAICAR）からアミノイミダゾールカルボキサミドリボチド（AICAR）への変換を触媒します。この反応は、新規にプリン核を合成する過程で起こり、DNAやRNAの構成成分であるヌクレオチドの生成に不可欠です。

プリンヌクレオチドサイクル:
プリンヌクレオチドサイクルでは、ADSLはアデニルコハク酸（S-AMP）からアデニル酸（AMP）への変換を触媒します。この反応は、イノシン一リン酸（IMP）からアデニンヌクレオチドへの変換の一環として行われ、細胞内でのエネルギー代謝とエネルギー供給に関与します。

ADSLが触媒する両方の反応では、フマル酸が生成されるため、この酵素はスクシニル基の切断にも関与しています。

ADSL遺伝子の変異はアデニルコハク酸リアーゼ欠損症を引き起こす可能性があり、この病態は神経発達障害や自閉症スペクトラム障害のリスクを高めることが知られています（Jurecka et al., 2008）。ADSLの機能とその代謝経路に関する理解は、このような代謝異常症の診断と治療に重要な役割を果たします。

Stoneら（1992年）は、鳥の肝臓から得たADSL cDNAをプローブとして使用し、ヒトの肝臓cDNAライブラリーをスクリーニングしました。彼らは、分子量52kDで459アミノ酸から成るタンパク質をコードするADSL cDNAを同定し、この酵素がホモ四量体構造を持つことを発見しました。

Marieら（1999年）は、ヒトのADSL cDNAが、先に報告された459アミノ酸ではなく、484アミノ酸のタンパク質をコードするという追加のセグメントを5-プライム末端に持つことを明らかにしました。その後、Kmochら（2000年）はヒトADSL cDNAの完全な配列を報告し、ADSL遺伝子の5-プライム末端に新しい52bpの配列が含まれていること、そして代替開始コドンを含んでいることを示しました。この長い配列は「M1」と呼ばれ、短い方は「M2」とされました。発現研究により、M1タンパク質は可溶性で活性があり安定していること、対照的にM2は不溶性で不活性であることが示されました。彼らは、ヒト本来のタンパク質は484アミノ酸で構成され、ネズミのADSLと同様であることを指摘しています。さらに、Kmochらは、エクソン12のalternative splicingによって生じる2つのADSLアイソフォームを発見し、これらはすべての研究された組織で発現されており、スプライシングされていない型の方が約10倍豊富であることを明らかにしました。彼らは、不活性型アイソフォームは活性型アイソフォームと四量体を形成する可能性があり、この四量体の構成によって異なる活性を持つ酵素の配列が形成されるかもしれないという仮説を立てました。

WongとO’Brien（1995年）は、マウスのADSL遺伝子をクローニングし、ヒトとマウスのADSLタンパク質が94%の同一性を持つことを発見しました。

ADSL遺伝子の構造についての研究は、ヒトとマウスの両方で行われており、その遺伝子のエクソンとイントロンの配置に関する重要な情報を提供しています。

Kmochら（2000）:
ヒトADSL遺伝子は13個のエクソンを含むと決定しました。これは、遺伝子の構造とその機能的な側面を理解する上での重要な情報です。エクソンは、タンパク質をコードする遺伝子の領域で、イントロンは非コーディング領域です。

WongとO’Brien（1995）:
マウスADSL遺伝子も13エクソンを含むと決定しました。これにより、ヒトとマウスのADSL遺伝子のエクソン/イントロン構造が類似していることが示されました。
さらに、彼らはADSL遺伝子とアルギニノコハク酸リアーゼ遺伝子（ASL）の構造を比較しましたが、遺伝子重複やエクソンシャッフリングといった進化のメカニズムの証拠は見つかりませんでした。これは、フマル酸遺伝子ファミリー内での遺伝子の進化が異なる経路をたどった可能性を示唆しています。

これらの研究は、ADSL遺伝子の構造的な側面を理解する上での基礎となり、ADSL遺伝子の機能やそれが関与する疾患の理解に寄与しています。また、ヒトとマウスの間での遺伝子構造の類似性は、動物モデルを用いた研究がヒトの疾患の研究にどのように応用できるかの理解を深めるのに役立ちます。

ADSL遺伝子は、アデニルコハク酸リアーゼ（adenylosuccinate lyase）と呼ばれる酵素をコードする遺伝子です。この酵素はプリンヌクレオチドの合成過程において重要な役割を果たし、特に以下の2つの反応を触媒します。

スクシニルアミノイミダゾールカルボキサミドリボチド（SAICAR）をアミノイミダゾールカルボキサミドリボチド（AICAR）に変換する反応。
スクシニルアデノシン一リン酸（SAMP）をアデノシン一リン酸（AMP）に変換する反応。
これらの反応は、DNAやRNAの構成要素となるプリンヌクレオチドの合成に不可欠です。DNAやRNAは遺伝情報の伝達に関わり、ATPなどのエネルギー源となる分子もプリンヌクレオチドから構成されます。

ADSLと他の関連酵素は、プリンソームと呼ばれるタンパク質群（タンパク質複合体）を形成します。このプリンソームは、プリン合成の効率を高めるために、プリン体が不足している時や細胞分裂のようにプリン体が大量に必要な時に活性化します。

ADSL遺伝子の異常は、アデニルコハク酸リアーゼ欠損症（adenylosuccinate lyase deficiency）と呼ばれる遺伝性代謝疾患を引き起こすことが知られています。この病態は、神経系の発達障害や自閉症スペクトラム障害などの神経発達症状を引き起こすことがあります。ADSL遺伝子の機能とその酵素活性の理解は、プリン代謝障害の治療法の開発に役立つ可能性があります。

Van Keurenら（1986、1987年）によれば、アデニル酸生合成においては、第9段階と第13段階で重要な反応が起こります。第9段階では、スクシニルアミノイミダゾールカルボキサミド（SAICA）リボチドからフマル酸が除去され、アミノイミダゾールカルボキサミドリボチドが生成されます。また、第13段階では、アデニルコハク酸からフマル酸が除去されてAMPが生成されます。

Anら（2008年）は、デノボプリン合成（DNPS）プロセスにおいて活性を持つ、6つの酵素から成る一過性の多酵素複合体であるピュリノソームについて述べています。その後、Baresovaら（2012年）は、これらの酵素の免疫標識と共焦点顕微鏡を用いて、ヒトのいくつかのがん細胞株と正常細胞株を調査しました。彼らは、プリン体枯渇時に、がん細胞と胚細胞の5％、ヒト皮膚線維芽細胞とケラチノサイトの20％において、ピュリノソーム形成を示唆する共通のコンパートメント化と空間的重複を検出しました。この構造は、プリン欠乏培地で培養した細胞でのみ観察されたため、このプロセスはプリン体を実際に必要とするほとんどの細胞種に内在していると示唆されています。

アデニロコハク酸リアーゼ欠損症（ADSLD; 103050）は、ADSL（アデニロスクシナーゼ）遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この遺伝子のヒト染色体上での位置は、いくつかの異なる研究を通じて決定されました。

Van Keurenら（1986, 1987）:
彼らは、ヒト細胞と中国ハムスター卵巣（CHO-K1）変異体（アデニン(-)Iと命名）の体細胞ハイブリダイゼーションを用いて、プリン生合成経路の特定のステップの欠損を調査しました。
アデニン(-)I細胞は外因性アデニンを必要とするため、アデニンを含まない培地でのプリン原性増殖について細胞ハイブリッドを選択しました。
この方法で、ヒト22番染色体がアデニンを含まない培地での増殖に必要であることが判明しました。

Budarfら（1991）:
体細胞ハイブリッドを用いたサザンブロット法により、ADSLがユーイング肉腫のブレークポイントから遠位の22q13.1に位置することを証明しました。

Fonら（1993）:
体細胞ハイブリッドマッピングパネルと蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を用いて、ADSL遺伝子を22q13.1-q13.2に局在させました。

これらの研究は、ADSL遺伝子の染色体上の正確な位置を特定するための努力を示しており、ADSLDの診断と治療のための基礎となっています。ヒト22番染色体上に位置するADSL遺伝子は、プリンヌクレオチド代謝において重要な役割を果たし、その変異はADSLDと関連する神経発達障害や他の健康問題を引き起こす可能性があります。

アデニロスクシナーゼ欠損症（ADSLD; 103050）に関連する複数の研究が行われ、この疾患の原因となるADSL遺伝子の変異が同定されました。以下にその主な研究成果を要約します。

Stoneら（1992）:
モロッコ人の兄妹2人において、ADSL遺伝子のミスセンス変異（S413P; 608222.0001）を特定しました。

Maaswinkel-Mooijら（1997）:
乳児におけるADSL遺伝子のarg401からhisへのホモ接合体変異を同定しました。この変異は後にR426H（608222.0002）と命名されました。

Marieら（1999）:
ADSL欠損症の6人の一見無関係な兄弟姉妹において9個のミスセンス変異を報告しました。さらに、10人の患者において7つの新規ミスセンス変異と初めて報告されたスプライシングエラーを含む9つの点変異を発見しました。

Kmochら（2000）:
ADSL欠損症患者6人において8個の変異を特定し、変異タンパク質の発現研究から、残存酵素活性のレベルが臨床的表現型の重症度と相関することを示しました。

Jureckaら（2008）:
ポーランドのADSL欠損症患者7人において7つの二遺伝子変異を特定し、その中には5つの新規変異が含まれていました。R426H（608222.0002）が最も一般的な変異でした。

Baresovaら（2012）:
9人のADSLD患者由来の皮膚線維芽細胞において、ADSLの免疫染色の結果、新生児型患者ではほとんど検出されず、中間型（I型）では対照と比較して減少し、最も軽症（II型）では野生型と同程度であったことを発見しました。

これらの研究は、ADSLDが多様な遺伝的変異によって引き起こされること、およびこれらの変異が酵素の活性に異なる影響を与えることを示しています。ADSLDの重症度とADSL遺伝子の変異の性質との間には相関があり、これらの知見は診断と治療のための基礎となります。

Dickinsonら（2016年）によるInternational Mouse Phenotyping Consortium（IMPC）の研究では、1,751のノックアウト対立遺伝子の中でヒトADSLのマウスホモログに関する重要な発見がありました。この研究で行われた実験では、ヒトADSL遺伝子のマウスホモログのノックアウトがホモ接合致死であることが明らかにされました。

具体的には、ノックアウトマウスの仔マウスをスクリーニングした結果、離乳前に少なくとも28匹の仔マウスを調査したにもかかわらず、ホモ接合型のマウスが存在しなかったことから、このノックアウトが致死的であると結論づけられました。これは、ADSL遺伝子の機能がマウスにおいて生命維持に必須であることを示しており、ADSL遺伝子の生物学的役割を理解する上で重要な情報を提供しています。

この結果は、ADSL遺伝子が哺乳類の発達と生存にどのように影響を与えるかを理解する上での基礎となり、ADSL遺伝子の変異によって引き起こされる可能性のある疾患に関するさらなる研究の方向性を示唆しています。また、ADSL遺伝子がプリン代謝経路において果たす役割についての洞察も提供しており、この経路の異常がどのように疾患を引き起こす可能性があるかを理解する手がかりとなります。

アレリック・バリアント（8例）　Clinvarはこちら

.0001 アデニロスクシナーゼ欠損症
ADSL, SER413Pro
JaekenとVan den Berghe(1984)によって報告されたアデニロスクシナーゼ欠損症(ADSLD; 103050)のモロッコ人兄妹2人において、Stoneら(1992)はADSL遺伝子に変異を同定し、酵素の構造的不安定性をもたらすser413からproへの置換(S413P)をもたらした。

.0002 アデニルスクシナーゼ欠損症
ADSL, ARG426HIS
てんかんがアデニロスクシナーゼ欠損症（ADSLD; 103050）の最初の症状であった乳児において、Maaswinkel-Mooijら（1997）はADSL遺伝子のarg401-to-his（R401H）置換のホモ接合性を報告した。

Marieら(1999)は、Maaswinkel-Mooijら(1997)が以前にR401Hと同定していたarg426-to-his(R426H)変異を持つアデニルコハク酸リアーゼ欠損症の明らかに無関係な5人の患者を発見した。ナンバリングシステムの相違は、ヒトADSLのcDNAが459アミノ酸ではなく484アミノ酸のタンパク質をコードしているというMarieら（1999）の発見によるものであった。著者らは、426H変異がその時点で同定された最も頻度の高い変異であり、調査された34の対立遺伝子のうち12を占めていることを指摘している。

Kmochら(2000)はR426H変異のホモ接合体であるADSLD患者を報告している。

Ederyら(2003)は、臨床的特徴の組み合わせが異常に多様であり、表現型に顕著な家族内変動があることを観察した。ポルトガル出身の3人の兄弟姉妹のうち、父親が著しい精神運動退行と進行性の小脳椎体萎縮を示し、他の2人の兄弟姉妹は主に自閉的特徴を示した。兄弟姉妹はR426H変異のホモ接合体であった。著者らは、原因不明の精神遅滞のある患者には、アデニルコハク酸リアーゼ欠損症を考慮し、尿中のコハク酸プリン体の存在を簡単なスクリーニング法で評価すべきであると示唆した。

Jureckaら(2008)は、血縁関係のないポーランドのADSL欠損症患者2人にR426H変異のホモ接合性を同定した。1人は重度の精神運動遅滞、歩行不能、難治性の発作を伴う重症型で、9.5歳までに寝たきりになった。もう1人は比較的軽度の表現型であり、4.5歳の時点で座って数歩歩くことができた。さらに2人の無関係なポーランド人患者は、R426H対立遺伝子とADSL遺伝子の別の病因変異の複合ヘテロ接合体であった。

.0003 アデニルスクシナーゼ欠損症
ADSL, PRO75ALA
リンパ球と赤血球におけるADSL酵素活性の減少を示し、重度の精神運動遅滞を患っていた13歳の女性において（ADSLD; 103050）、Verginelli et al. Verginelliら(1998)は、ADSL遺伝子に2つのミスセンス変異の複合ヘテロ接合があることを発見した：300C-G転座はpro75-to-ala(P75A)置換、1266G-T転座はasp397-to-tyr(D397Y; 608222.0004)置換である。この患者はSalernoら(1995, 1997)により以前に報告されている。生後数ヵ月後、運動落ち着きのなさ、筋緊張亢進、頻繁な泣き発作が認められた。アイコンタクトは困難で、聴覚刺激に対する反応は誇張されていた。生後9ヵ月で欠神発作が認められた。歳の時に初めて全身けいれんが認められた。頭囲を含む成長、筋緊張、反射は正常であったが、歩行はぎこちなかった。

.0004 アデニルスクシナーゼ欠損症
ADSL、ASP397TYR
Verginelliら(1998)によるアデニロスクシナーゼ欠損症(ADSLD; 103050)患者に複合ヘテロ接合状態でみられたADSL遺伝子のasp397-to-tyr(D397Y)変異については、608222.0003を参照。

.0005 アデニルスクシナーゼ欠損症
ADSL, ARG190GLN
アデニルコハク酸リアーゼ欠損症(ADSLD; 103050)のベルギー人患者において、Marieら(1999)はADSL遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：arg190からglnへの置換(R190Q)をもたらすと予測される571G-A転移と、lys426からgluへの置換(K246E; 608222.0006)をもたらすと予測される738A-G転移である。R190Q変異は、Kmochら(1997)によってチェコの2人の兄弟でR165Qとしてヘテロ接合状態で報告されていた。

.0006 アデニルスクシナーゼ欠損症
adsl、lys246glu
Marieら(1999)によるアデニルコハク酸リアーゼ欠損症(ADSLD; 103050)のベルギー人患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたlys246-glu(K246E)変異については、608222.0005を参照。Marieら(1999)は、K426E変異を、もう一方の対立遺伝子に別のADSL変異を持つ、明らかに無関係なベルギーの患者に同定した。

.0007 アデニルスクシナーゼ欠損症
ADSL、-49T-C、プロモーター
ADSL欠損症(ADSLD; 103050)の無関係な3人の患者において、Marieら(2002)は正常なコード配列を示すADSL対立遺伝子の5-プライム非翻訳領域に-49T-C変異を同定した。プロモーター変異を持つ対立遺伝子から転写されるmRNAの量を測定したところ、コード配列に変異を持つ対立遺伝子から転写されるmRNAの量の約33％に減少していた。さらに調べたところ、-49T-C変異は、ルシフェラーゼ活性とトランスフェクション実験におけるmRNAレベルによって評価されるように、プロモーター機能の野生型制御の25％まで減少することが示された。この変異はまた、ゲルシフト試験で評価したように、転写の活性化因子として知られる核呼吸因子-2（NRF2；600609）の結合にも影響を与えた。血縁関係のない3人の患者で得られた知見から、ADSL遺伝子の制御領域の変異がADSL欠損症の原因として異常に頻度が高い可能性が示され、生合成経路のプリン体の遺伝子制御におけるNRF2の役割が示唆された。

.0008 アデニルスクシナーゼ欠損症
ADSL, MET225THR
Gitiauxら(2009)は、モロッコ人の両親の間に生まれたADSL欠損症(ADSLD; 103050)の2人の姉妹において、ADSL遺伝子のエクソン6におけるホモ接合性の674T-C転移を同定し、met225からthrへの置換(M225T)をもたらした。両女児ともスクシニルアデノシン/SAICAr比が1.6と増加していた。11歳と12歳の姉妹は、全体的な発達の遅れ、運動失行、重度の言語障害、発作を呈した。また、アンジェルマン症候群（105830）を彷彿とさせるような、過剰な笑い、非常に楽しい性格、多動性、注意持続時間の短さ、物の口移し、かんしゃく、定型的な動きなど、異常な行動的特徴がみられた。

www.omim.org/entry/608222