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⚠️ 症例報告
本記事では、NT肥厚を指摘され、大手クリニックで「7Mb以上の大規模な欠失・重複も検出可能」とされるNIPTを受けて「異常なし」と判定されたものの、羊水検査で7.16Mbの大規模な病原性欠失が判明した症例について解説します。
- ➤「7Mb以上を検出可能」とされるNIPTでも、7Mb以上の欠失・重複に対する感度は約74%にとどまること
- ➤7.16Mbの欠失が見逃された4つの理由（検出閾値・微弱なシグナル・胎児と胎盤の食い違い・GC含量バイアス）
- ➤NIPTの見逃しは、NT肥厚よりも発育不全や構造異常をきっかけに見つかることが多いこと
- ➤超音波で異常があれば、NIPTの結果にかかわらず羊水検査とマイクロアレイ検査を検討すべき理由
⏱️ 30秒でわかる要約
🧬 Q. 「7Mb以上を検出可能」なNIPTなら、7Mb超の欠失は必ず見つかる？
いいえ。製造元の公表データでも、7Mb以上の欠失・重複に対する感度は74.1%で、およそ4人に1人は見逃されます。本症例の7.16Mbは検出の下限ぎりぎりのサイズでした。
🔍 Q. なぜ見逃されたの？
検出閾値ぎりぎりのサイズ、胎児由来DNAが少ないことによる微弱なシグナル、胎児と胎盤の染色体の食い違い、GC含量による読み取りの偏り――これらが重なって起こります。
🩺 Q. NIPTが陰性でも確定検査を考えるべきときは？
NT肥厚、構造異常、発育不全など超音波で異常があるときです。NIPTの結果にかかわらず、羊水検査とマイクロアレイ検査を検討してください。本症例もNT肥厚がきっかけで診断に至りました。
はじめに
ミネルバクリニックで確定検査を行った症例をご紹介します。妊娠初期の超音波検査で胎児後頸部浮腫（NT肥厚）を指摘された妊婦さんが、大手NIPTクリニックで「7Mb以上の大規模な染色体欠失・重複も検出可能」とされる拡大NIPTを受けられました。検査結果は「異常なし（低リスク）」でしたが、NT肥厚という重要な超音波所見があったため、ミネルバクリニックで羊水検査を行い、染色体マイクロアレイ検査で詳しく調べました。
その結果、11番染色体長腕に7.16Mbという大規模な病原性欠失（ヤコブセン症候群に相当）が判明しました。NIPTの検査対象の範囲内であったにもかかわらず、なぜこの大きな異常が見逃されたのでしょうか。
「NIPTで陰性だったのに」というケース全体の確率と原因はNIPT陰性だったのにダウン症…体験談やブログで語られる確率と原因で、偽陰性が起こる技術的な仕組み（胎児分画・depth・モザイク）はNIPTの偽陰性で解説しています。
ヤコブセン症候群とは
11番染色体長腕の末端が欠失することで起こる疾患で、11q末端欠失症候群とも呼ばれます。主に次のような特徴があります[6]。
- 発達の遅れ・知的障害
- 特徴的な顔立ち（三角頭蓋、両眼の間が離れているなど）
- 先天性心疾患（左心低形成症候群など）
- 血小板の異常による出血傾向（パリス・トルソー症候群）が90%以上で認められる
- 出生前にはNT肥厚が報告されている[7]
欠失の大きさはおおむね5〜16Mbで、本症例の7.16Mbはこの典型的な範囲に含まれます。
📊 ヤコブセン症候群の基本情報
発生頻度：出生約10万人に1人
原因：多くは卵子・精子ができるときや発生のごく初期に偶然生じた欠失で、親からの遺伝ではありません。5〜10%は、均衡型転座をもつ健康な親から不均衡な形で受け継いだものです
欠失の大きさ：おおむね5〜16Mb
主な症状：出血傾向（血小板の異常）、心疾患、発達の遅れ
NIPTの技術的限界：公表データが示す真実
製造元が公表している検出感度
イルミナ社のVeriSeq NIPT Solution v2をはじめとする全ゲノム型NIPTでは、「7Mb以上の部分欠失・重複を検出対象とする」と明記されています。しかし、製造元の添付文書に記載された臨床性能では、7Mb以上の欠失・重複に対する感度は74.1%（95%信頼区間：55.3〜86.8%）です[1]。
⚠️ これは何を意味するのでしょうか？
感度74.1%ということは、偽陰性率が約26%あるということです。つまり、この検査自身の検証データにもとづけば、7Mb以上の欠失または重複をもつ胎児のおよそ4人に1人は見逃されると予測されます。
一般的なトリソミーとの性能差
比較のため、同じ検査の性能を並べてみましょう。
📊 VeriSeq NIPT Solution v2の公表性能
| 異常の種類 | 感度 | 特異度 | 偽陰性率 |
|---|---|---|---|
| 21トリソミー | >99.9% | 99.90% | <0.1% |
| 18トリソミー | >99.9% | 99.90% | <0.1% |
| 13トリソミー | >99.9% | 99.90% | <0.1% |
| 7Mb以上の欠失・重複 | 74.1% | 99.80% | 約26% |
出典：VeriSeq NIPT Solution v2 添付文書（イルミナ社）[1]
一般的なトリソミーに対するほぼ完璧な性能と比べると、大きな欠失・重複を見つける力には大きな差があることがわかります。
本症例で検出できなかった理由
1. 検出閾値ぎりぎりのサイズ
7.16Mbという欠失の大きさは、検査の下限である7Mbに非常に近い値です。検出能力の境界にある異常に対しては、判定アルゴリズムの信頼性はどうしても下がります。感度74.1%は7Mb以上の欠失・重複全体の平均値であり、7〜8Mbのような境界ぎりぎりのサイズでは、感度はさらに低い可能性があります。
2. 微弱なシグナル
母体の血液中を流れるDNA断片（cfDNA）のうち、胎児（胎盤）由来のものは通常10%前後しかありません。片方の染色体だけが欠けている場合、その領域から読まれるDNAの量は、胎児由来DNAの割合（胎児分画）の半分しか減りません。胎児分画が10%なら約5%、5%なら約2.5%の減少で、読み取り量はほぼ正常（1.0倍）に近い0.95〜0.975倍程度にとどまります。このわずかな差は、測定のばらつき（統計的なノイズ）と区別がつきにくくなります。
3. 胎盤性限局性モザイク（CPM）の可能性
NIPTが調べているcfDNAは、胎児本人からではなく、主に胎盤の絨毛の表面をおおう栄養膜細胞から母体の血液中に放出されたものです。胎盤性限局性モザイク（CPM）は、本来は胎盤だけに染色体異常があり、胎児は正常な状態を指し、NIPTの偽陽性の原因として知られています。
偽陰性では、これとは逆の食い違いが起こります。胎児には異常があるのに、cfDNAを放出する胎盤の細胞は正常（または異常細胞がごくわずか）という状態です。この場合、血液中のcfDNAはほとんど正常なため、NIPTは「異常なし」となります。胎児と胎盤の染色体が食い違う現象は、広い意味で胎盤モザイクとしてまとめて扱われることがあります。
🧬 胎児と胎盤の食い違いによる偽陰性
31,256件のNIPTを追跡した中国の大規模研究では、出生前に見逃された病的な欠失・重複のうち、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群（4p16.3欠失）と1p36欠失症候群の2例で胎盤を調べたところ、胎盤からは欠失が見つからず、胎児と胎盤の食い違いが見逃しの原因と考えられました[4]。
4. GC含量バイアス
次世代シーケンサーは、ゲノムのすべての領域を均一に読み取れるわけではありません。グアニン（G）とシトシン（C）の含量が極端に高い、あるいは低い領域は、PCR増幅や読み取りの過程で生じる偏りのため、少なく見積もられやすい傾向があります。欠失した領域のGC含量が極端だった場合、アルゴリズムが十分に補正できず、欠失による本当のシグナルが覆い隠されてしまう可能性があります。
他の症例報告でも確認されている現象
13番染色体32Mb欠失の見逃し例
2020年の症例報告では、妊娠11週の超音波検査で全前脳胞症など重い脳の構造異常が認められた胎児で、NIPTでは13トリソミーは低リスクでしたが、羊水検査のマイクロアレイ解析で13番染色体長腕の32Mbの末端欠失が判明しました。この欠失は胎児の所見と一致する病的なものと判断されています[2]。
7.7Mb欠失の見逃し例
確定検査を受ける妊婦さん160人を対象に、全ゲノム型NIPTとマイクロアレイ検査を比べた2021年の前向き研究でも、約7.7Mbの病的な欠失がNIPTでは報告されず、羊水検査などの確定検査で初めて明らかになった症例が報告されています。この研究では、超音波で異常がある妊婦さんほど、NIPTとマイクロアレイ検査の結果の一致度が低いことも示されました[3]。
大規模研究のデータ
31,256件の単胎妊娠を対象にした2022年の研究では、拡大NIPTで「低リスク」と判定されたのに病的な欠失・重複があった（偽陰性だった）妊娠が7例（約0.022%）ありました。そのうち出生前に超音波異常から見つかったのは1例で、残る6例は出生後に初めて診断されています[4]。頻度は低くても、「低リスク」は「異常がない」ことを保証するものではありません。
NT肥厚の重要性
興味深いことに、全ゲノム型NIPTで見逃された、あるいは検出の対象外だった染色体異常を調べた2025年の研究では、NT肥厚がきっかけで見つかったものは約1割にとどまりました。約9割は、NIPTの判定不能、母体血清マーカー（PAPP-A）の低値、早い時期からの発育不全、超音波での構造異常のいずれかをきっかけに確定検査が行われ、診断に至っています[5]。
✅ 本症例での教訓
NT肥厚が見逃しのきっかけになる頻度は高くありませんが、本症例ではNT肥厚があったことが追加検査に進む決め手になりました。ヤコブセン症候群では出生前にNT肥厚がみられることが報告されており[7]、超音波でひとつでも異常があれば、NIPTの結果だけで安心しないことが大切です。
専門家ガイドラインの見解
米国産科婦人科学会（ACOG）は、超音波検査で胎児の構造異常が見つかった場合、NIPTの結果にかかわらず、確定検査（羊水検査または絨毛検査）とマイクロアレイ検査を提示すべきとしています。NT肥厚もこの対象に含まれます[8]。
本症例で、NIPTが陰性だったにもかかわらず超音波所見をもとに確定検査を行ったことは、こうしたガイドラインに沿った判断でした。
NIPTとマイクロアレイ検査の違い
検出解像度の差
🔬 マイクロアレイ検査と全ゲノム型NIPTの比較
| 検査方法 | 検出解像度 | 検査対象 | 検査の性質 |
|---|---|---|---|
| マイクロアレイ検査（CMA） | 数十〜数百kb | 胎児の細胞（直接） | 確定診断 |
| 全ゲノム型NIPT | 約7Mb | 胎盤由来のcfDNA（間接） | スクリーニング |
したがって、5〜6Mb程度の欠失はもちろん、それより大きくてもシグナルが微弱な場合には、NIPTでは陽性と判定されない可能性があります。
直接検査 vs スクリーニング検査
- 羊水検査＋マイクロアレイ：胎児の細胞を直接調べるため、胎盤と胎児の食い違いの影響を受けない確定診断
- NIPT：母体血中の胎盤由来DNAを間接的に分析するスクリーニング検査
まとめ：NIPTの正しい理解のために
本症例が教えてくれる重要な教訓は、次のとおりです。
📌 重要ポイント
1. NIPTは診断検査ではなく、スクリーニング検査です。「低リスク」「異常なし」という結果は異常の可能性を下げますが、完全に否定するものではありません。
2. 7Mb以上の欠失・重複に対する感度は74.1%で、およそ4人に1人は見逃されます。これは検査の不具合ではなく、技術の既知の限界です。
3. 超音波検査は欠かせないセーフティネットです。NT肥厚や構造異常があれば、NIPTの結果にかかわらず確定検査の適応になります。
4. 複数の要因が重なります。検出閾値ぎりぎりのサイズ、低い胎児分画、胎児と胎盤の食い違い、GC含量バイアスが組み合わさって見逃しが起こります。
5. 臨床的な疑いを優先します。NIPTの結果よりも、超音波所見などの臨床的な根拠を重視する姿勢が重要です。
ミネルバクリニックの特徴
🏥 ミネルバクリニックについて
ミネルバクリニックは日本医学会の認証施設ではありませんが、臨床遺伝専門医が常駐し、NIPTの説明から結果の説明まで担当しています。2025年6月からは産婦人科を併設し、確定検査（羊水検査・絨毛検査）を院内で行えるようになりました。
🔬 COATE法による高精度検査
SNP法とターゲット法を組み合わせたCOATE法により、微小欠失症候群の陽性的中率を従来の70%台から>99.9%に高めています。
👨⚕️ 臨床遺伝専門医が常駐
遺伝カウンセラーではなく、臨床遺伝専門医が直接対応し、医学的判断を含む遺伝カウンセリングを行います。
💻 オンライン対応
全国どこからでも受検でき、遠方の方も専門医による遺伝カウンセリングを受けられます。
⏰ 陽性時のサポート
陽性時の手厚いフォロー体制を整え、専門医に相談できる環境を用意しています。
🧬 広い検査範囲
12か所13疾患の微小欠失症候群を検査できます。
👴 父親の高齢化に対応
父親の加齢で精子に生じる新生突然変異が原因となる疾患を、56遺伝子で検査できます。
🏥 確定検査を院内で実施
2025年6月から産婦人科を併設し、NIPTから陽性時の確定検査まで一貫して対応します。
🔍 COATE法とは
ミネルバクリニックでは、2019年に採用したスーパーNIPTとは別の、COATE法による新しいNIPTを採用しています。より高精度な検査を実現し、偽陽性を大幅に減らしています。
ミネルバクリニックの診療方針
ミネルバクリニックでは、NIPTを実施する際に次の点を重視しています。
- NIPTはあくまでスクリーニング検査であることの十分な説明
- 超音波検査との併用の重要性
- NT肥厚や構造異常が認められた場合の確定検査の積極的な提案
- 臨床遺伝専門医による正確な情報提供と意思決定の支援
- 陽性時の確定検査を院内で実施できる体制（2025年6月〜）
NIPTはとても有用な検査ですが、万能ではありません。その限界を正しく理解したうえで、超音波検査や必要に応じた確定検査を組み合わせることが、出生前診断の基本です。
🏥 検査の限界まで知ったうえで、NIPTを選ぶために
ミネルバクリニックは臨床遺伝専門医が常駐し、NIPTのカウンセリングから結果の説明、確定検査まで一貫して支援します。
よくある質問（FAQ）
Q1. 7Mb以上の欠失を検出できるとされるNIPTで、なぜ7.16Mbの欠失が見逃されたのですか？
「7Mb以上を検出できる」という表記は検査の設計上の対象範囲であり、実際の臨床性能とは異なります。製造元の公表データでは、7Mb以上の欠失・重複に対する感度は74.1%で、約26%は見逃されます。特に7Mbぎりぎりのサイズや、胎児分画が低い場合、胎児と胎盤の染色体が食い違っている場合などは、検出がさらに難しくなります。
Q2. NIPTで「異常なし」という結果が出ても、羊水検査を受けるべきケースはありますか？
はい。NT肥厚（一般に3.0〜3.5mm以上、または週数に比べて厚い場合）、超音波での構造異常（心疾患・脳の構造異常など）、胎児の発育不全、母体血清マーカーの異常、家族歴から特定の遺伝性疾患が疑われる場合などは、NIPTの結果にかかわらず確定検査を検討すべきです。米国産科婦人科学会（ACOG）も、超音波で構造異常がある場合は確定検査とマイクロアレイ検査の提示を勧めています。
Q3. 胎盤モザイク（CPM）とは何ですか？NIPTの結果にどう影響しますか？
胎盤性限局性モザイク（CPM）は、本来は胎盤だけに染色体異常があり、胎児は正常な状態を指し、NIPTの偽陽性の原因になります。偽陰性ではその逆で、胎児には異常があるのに、NIPTが調べるDNAを放出する胎盤の細胞は正常という食い違いが起こります。羊水検査は胎児の細胞を直接調べるため、こうした食い違いの影響を受けません。
Q4. ミネルバクリニックのCOATE法は、従来のNIPTとどう違うのですか？
COATE法はSNP法とターゲット法を組み合わせた新しいNIPT技術で、微小欠失症候群の陽性的中率を従来の70%台から>99.9%に高め、偽陽性を大幅に減らしています。不要な確定検査を減らし、妊婦さんの心理的・身体的な負担を軽くします。詳しくはCOATE法の詳細ページをご覧ください。
Q5. NT肥厚が見つかった場合、どのような検査を受ければよいですか？
まず詳しい超音波検査で胎児の構造異常の有無を調べます。NIPTは採血だけで受けられるスクリーニング検査ですが、陰性でも安心はできません。確定診断としては羊水検査（または絨毛検査）とマイクロアレイ検査が最も勧められ、染色体の数の異常だけでなく微小な欠失・重複まで調べられます。NT肥厚は心疾患との関連も深いため、胎児心エコーで心臓を専門的に評価することも大切です。ミネルバクリニックでは2025年6月から院内で羊水検査を行えるようになりました。
Q6. NIPTとマイクロアレイ検査、どちらを受けるべきですか？
状況によって異なります。超音波で明らかな異常がなく、まずは採血だけでスクリーニングしたい場合や、13・18・21トリソミーのリスク評価が主な目的の場合はNIPTが向いています。一方、NT肥厚や構造異常が超音波で認められる場合、NIPTで陽性が出た場合、確定的な診断を求める場合は、羊水検査とマイクロアレイ検査が勧められます。本症例のように、NT肥厚があればNIPTの結果にかかわらず確定検査を検討してください。
Q7. 他のクリニックでNIPT陰性だったのですが、セカンドオピニオンは可能ですか？
はい、可能です。ミネルバクリニックでは、臨床遺伝専門医が超音波所見・家族歴・既往歴を含めて総合的に評価し、必要に応じて羊水検査などの追加検査をご提案します。オンラインでの遺伝カウンセリングにも対応しています。特に、NT肥厚や構造異常があるのにNIPTが陰性だった場合は、確定検査を検討すべきケースかもしれません。
Q8. ミネルバクリニックは認証施設ですか？
ミネルバクリニックは日本医学会の認証施設ではありません。臨床遺伝専門医が常駐し、遺伝カウンセラーではなく医師が直接対応しています。COATE法による高精度NIPT、12か所13疾患の微小欠失症候群の検査、父親の高齢化に関わる56遺伝子の検査に対応し、2025年6月からは産婦人科を併設して確定検査も院内で行っています。
関連記事
参考文献
- [1] Illumina Inc. VeriSeq NIPT Solution v2 Package Insert (1000000078751 v09). [Illumina]
- [2] Terminal deletion of chromosome 13 in a fetus with normal NIPT: The added value of invasive prenatal diagnosis in the NIPT era. Prenat Diagn. 2020. [ResearchGate 341362512]
- [3] Guseh S, Wilkins-Haug L, Kaimal A, et al. Utility of noninvasive genome-wide screening: a prospective cohort of obstetric patients undergoing diagnostic testing. Genet Med. 2021;23(7):1341-1348. [DOI 10.1038/s41436-021-01147-4]
- [4] Xue H, Yu A, Lin M, et al. Efficiency of expanded noninvasive prenatal testing in the detection of fetal subchromosomal microdeletion and microduplication in a cohort of 31,256 single pregnancies. Sci Rep. 2022;12:19750. [DOI 10.1038/s41598-022-24337-9]
- [5] Scott F, Han MP, Ferreira AEGMT, Elhindi J, McLennan AC. Strategies to Detect Chromosomal Anomalies Not Identified by NIPT. Prenat Diagn. 2025;45(4):464-472. [PubMed 39984291]
- [6] MedlinePlus Genetics. Jacobsen syndrome. [MedlinePlus]
- [7] Nuchal thickening in Jacobsen syndrome. Prenat Diagn. 1998. [PubMed 9819862]
- [8] American College of Obstetricians and Gynecologists. Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities: ACOG Practice Bulletin, Number 226. Obstet Gynecol. 2020;136(4):e48-e69. [DOI 10.1097/AOG.0000000000004084]
※本記事は一般の方に向けた情報提供を目的とするもので、個別の診断・治療方針を示すものではありません。検査結果や超音波所見については、主治医・専門医にご相談ください。
