若年性ポリポーシス／HHT症候群（JP-HHT）とは？SMAD4遺伝子でポリープ・血管奇形・大動脈瘤が同時に起こる理由を遺伝専門医が解説

消化管にポリープが多発する「若年性ポリポーシス」と、全身の血管がこぶや拡張をつくる「オスラー病（HHT）」。まったく別の科で診られてきたこの2つの病気が、ひとりの体に同時に現れることがあります。その正体は、SMAD4という1つの遺伝子の変化です。とても数の少ない病気ですが、この仕組みを理解することは、消化器・血管・大動脈という一見バラバラな臓器が「なぜひとつの設計図でつながっているのか」を知ることでもあり、ご自身やご家族が先回りして命を守るための地図になります。本記事では、JP-HHT症候群の全体像を、一般の方にもわかる言葉で遺伝専門医が解説します。

1. JP-HHT症候群とは ─ 2つの別々の病気が「1人」に重なる

JP-HHT症候群は、SMAD4という1つの遺伝子の変化によって、若年性ポリポーシス（JPS）とオスラー病（HHT）という別々の病気が同じ人に重なって現れる状態です[1]。この重複が「ひとつの遺伝子から起きる」ことがわかると、消化管も血管も大動脈も、まとめて計画的に見ていけばよいという道すじが見えてきます。

歴史的に、消化管に若年性ポリープが多発する若年性ポリポーシス症候群は消化器の病気として、鼻血や全身の血管拡張を起こすオスラー病（遺伝性出血性毛細血管拡張症、HHT）は血管の病気として、それぞれ別の専門科で診られてきました。ところが2004年、両方の症状をあわせもつ7家系を調べた研究で、そのいずれもがSMAD4（当時はMADH4と呼ばれた遺伝子）の変化によって起きていることが明らかになりました[2]。これにより、「たまたま2つの珍しい病気が偶然に重なった」のではなく、1つの原因が2つの顔をつくり出している重複症候群（オーバーラップ症候群）であることが確定したのです。国際的な公的データベースOMIMでも、この重複型はJPHT（175050）として、若年性ポリポーシス症候群単独（174900）とは別の項目に登録されています[1][3]。

この病気を理解するうえで大切なのは、SMAD4の変化が「臓器を選ばない」という点です。消化管（胃・大腸）、呼吸器（肺の動静脈瘻）、肝臓、脳、皮膚・粘膜、そして大動脈まで、広い範囲に同時に影響が及びます。だからこそ、消化器内科・呼吸器内科・心臓血管外科・耳鼻咽喉科、そして臨床遺伝専門医が連携する集学的な体制（チーム医療）が、ご本人とご家族の安心につながります。ひとつの科だけで完結する病気ではない、という理解そのものが、次に何を確認すべきかを教えてくれるのです。

数のうえでは、HHTと診断された人のうちSMAD4の変化をもつ人はごく一部、若年性ポリポーシス症候群の人では約20〜30％にSMAD4の変化が見つかります。つまり、HHTとJPSのどちらの入口から見つかっても、その奥にSMAD4が隠れていることがあるということです。だからこそ国際的な指針でも、どちらか一方の症状で見つかった人には、SMAD4を含む遺伝子検査で「重複型かどうか」を確かめることがすすめられています[2]。片方の科で完結させずに全体を見に行く——この一歩が、あとで起こりうる重い合併症を防ぐ分かれ道になります。

2. なぜ1つの遺伝子で3系統が壊れるのか ─ SMAD4は「合流点」

答えは、SMAD4が2種類の情報伝達の「合流点（ハブ）」だからです。1本のSMAD4が働かなくなると、合流点で1つにまとまるはずの複数の信号が同時に弱まり、消化管・血管・大動脈という異なる舞台で不具合が起こります。ここが理解できると、症状がバラバラに見えても「もとは1つ」という安心の軸ができます。

私たちの細胞は、BMPシグナルとTGF-βシグナルという2系統の「合図」を使って、増える・成熟する・止まるを決めています。それぞれの合図は細胞のなかで別々の担当者（受容体で活性化されるSMAD）に受け取られますが、最終的に核へ伝えるためには、どの合図もSMAD4という共通の相棒と手を組む必要があります。SMAD4は情報を核へ運ぶ最後の担い手（転写を制御する複合体の中心）で、いわば2本の路線が乗り入れるターミナル駅です。JPSのもう一つの原因であるBMPR1AはBMP路線の入口、HHTの古典的原因であるENGやACVRL1は血管でのTGF-β路線の入口にあたり、これらが最後にたどり着く先がSMAD4なのです。

SMAD4は2本ある遺伝子のうち1本が失われるだけで機能が足りなくなる、いわゆるハプロ不全という状態をとります。1本が機能喪失型の変化を起こすと、ターミナル駅の処理能力が落ち、両方の路線の下りの信号がまとめて減ってしまいます。その結果が、次の3つの顔です。

この図が示すのは、「消化管の症状」「血管の症状」「大動脈の症状」は別々の不運ではなく、同じ根っこから枝分かれした結果だということです。ご本人やご家族にとってこれは、「ひとつでも見つかったら、残りの2つも意識して確認しておこう」という具体的な行動の指針になります。ばらばらに不安を抱えるのではなく、1本の見取り図で全身を眺められることが、この仕組みを知る最大の意味です。

少し専門的に補うと、SMAD4はDNAに結合して遺伝子のはたらきを調整する転写を制御する複合体の中心（co-SMAD）です。同じ役割を代わりに担える分子がいないため、2本のうち1本がミスセンス変異やフレームシフト変異などで失われるだけで、信号全体が弱まってしまいます。SMAD4が替えのきかない唯一の合流点であること——これが、1つの遺伝子の変化がこれほど広い範囲に及ぶ根本の理由です。

3. 消化管ポリポーシスの側面 ─ 胃に広がりやすく、がんに注意

SMAD4型のポリポーシスは、胃に広範なポリープが出やすく、消化管がんのリスクが上がるのが特徴です。だからこそ、症状が出る前からの定期的な内視鏡が、ご本人の将来を守る中心になります。

若年性ポリポーシス症候群（JPS）はまれな常染色体顕性の病気で、出生10万人あたり約1人と報告されています[4]。原因遺伝子はSMAD4かBMPR1Aで、全体の約40〜60％にどちらかの変化が見つかり、そのうちSMAD4は20〜30％を占めます[4]。BMPR1A型と比べたときのSMAD4型の個性は、胃のポリポーシスが広く、より積極的な病像をとりやすいことにあります。実際、SMAD4の変化をもつ患者さんを対象とした研究では、胃のポリープが高い割合で認められ、内視鏡での管理が難しくなる例では胃の切除が選択されることもあります[5]。

実際の頻度は、コホート（患者集団）によって差があります。SMAD4によるJP-HHTを対象としたスコットランドの全国調査（28名）では、大腸ポリープが87％、胃ポリープが67％に認められ、ポリープの管理のために大腸全摘を受けた人が約4割、胃全摘を受けた人も約4割にのぼりました。大腸がんは25％の患者さんに、中央値33歳という若さで生じていました[5]。数字だけを見ると不安になるかもしれませんが、これらは「見張っていれば早く見つけて手を打てる」変化でもあります。定期的な内視鏡で大きくなったポリープを切除し、必要な時期に外科的な判断をすることが、この病気の消化管管理の柱です[4]。ご本人にとって内視鏡は負担の大きい検査ですが、その一回一回が「まだ間に合う」を確認する時間だと考えると、意味合いが変わってきます。

サーベイランス（見張り）の具体像も見ておきましょう。標準的なサーベイランスでは、15歳ごろから上部・下部の内視鏡を原則3年ごと（ポリープがあれば毎年、消失後は3年ごと）に行うのが目安とされます[6]。そのうえで、SMAD4の変化をもつ人では消化管の合併症が早く・広く出やすいことから、2024年のSMAD4キャリア研究では2年ごとの内視鏡が提案されています[7]。実際の間隔はポリープの量などに応じて個別化されます。見つかったポリープのうち大きいものはその場で切除し（ポリペクトミー）、胃や大腸にポリープが敷き詰められて内視鏡では管理しきれない場合には、胃全摘や大腸全摘といった予防的な手術が検討されます[5]。ごくまれに乳幼児期に発症する重い型では、腸からタンパク質が漏れて発育に影響することもあり、より早期からの管理が必要になります。ご本人・ご家族にとって大切なのは、「いつ・どこを・どの間隔で見るか」があらかじめ決まっているという見通しです。

4. 血管の異常（オスラー病／HHT） ─ 鼻血だけでは終わらない

HHT（オスラー病）は「鼻血の病気」と思われがちですが、SMAD4型では特に肺の動静脈奇形が高頻度で、無症状のまま重い合併症の原因になることがあります。肝臓の血管奇形もみられ、脳の血管奇形についてもHHTとしてスクリーニングの対象になります。だからこそ、SMAD4がわかった時点での血管の画像検査が命を守ります。

HHTは常染色体顕性の血管の病気で、およそ5,000人に1人とされます[8]。診断は国際的なキュラソー基準（①くり返す鼻出血、②口唇・口腔・指などの毛細血管拡張、③内臓の動静脈奇形や毛細血管拡張、④第一度近親者の家族歴）で行い、3項目以上で「確実」と判定します[8]。SMAD4の変化をもつ人では、この「確実」を満たす割合が高く、ある研究では約88％にのぼりました[7]。日本では、オスラー病は動静脈奇形（AVM）を含む多臓器の病気として、責任遺伝子にENG・ACVRL1・SMAD4の3つが確認されています[9]。

こうした背景から、国際的なHHT診療ガイドラインでは、SMAD4の変化が見つかった人には、造影の心エコー・胸部の画像・頭部MRIによって、肺と脳の血管を調べることがすすめられています[8]。治療の適応となる肺の動静脈奇形では、カテーテル塞栓術が第一選択とされます[8]。ただし画像で見つかったすべての病変を大きさにかかわらず塞栓するわけではなく、栄養血管の太さや形態などから適応が判断されます。日本の難病の解説でも、肝臓以外の臓器の血管奇形に対してはカテーテルによる血管塞栓術が第一選択とされ、鼻出血にはレーザー焼灼などが、消化管の出血にはアルゴンプラズマ凝固などが用いられます[9]。ご家族にとって重要なのは、「症状が出てからではなく、変化がわかった時点で血管を一度きちんと見ておく」という順番です。

鼻出血への対応は、段階的に進めるのが基本です。国際ガイドラインは、まず鼻の粘膜を保湿することをすすめ、それで足りないときは抗線溶薬のトラネキサム酸の内服が有効かつ安全としています[8]。さらにコントロールが難しい場合は、レーザー焼灼などの局所治療が検討されます[8][9]。生活の面では、治療していない肺の動静脈奇形がある人はスキューバダイビングを避け（圧の変化で脳梗塞のリスクがあるため）、抜歯などの歯科処置の前には脳膿瘍を防ぐ予防的な抗菌薬が必要になります[8]。妊娠は肺の動静脈奇形が破裂しやすくなる時期でもあり、妊娠を希望する場合は事前の評価が大切です[8]。こうした小さな備えの積み重ねが、ご本人が日常を安心して過ごすための土台になります。

5. 大動脈と結合組織 ─ 見落とされがちな「第3の顔」

近年、SMAD4の変化をもつ人では、大動脈がふくらみやすく、結合組織の所見をあわせもつことがあるとわかってきました。消化管と血管だけでなく、大動脈も見張る対象に入れておくことが、この病気の新しい常識です。

SMAD4はマルファン症候群やロイス・ディーツ症候群といった遺伝性の大動脈疾患と同じTGF-βシグナルの合流点にあります。SMAD4の変化をもつ人を追跡した研究では、大動脈基部や上行大動脈の拡張、骨格や皮膚・関節などの結合組織の所見が一定の割合で認められ、無症状のまま進むこともあると報告されています。そのため、この研究は定期的な心エコーによる大動脈の評価をすすめています[7]。大動脈二尖弁などをあわせもつ場合もあり、心臓の弁の評価も含めて確認されます。

大動脈の合併症で注意されるのは、大動脈の壁が裂ける大動脈解離です。マルファン症候群・ロイス・ディーツ症候群・ACTA2など確立した遺伝性大動脈疾患では、米国の2022年ガイドライン（ACC/AHA）が、散発例より早めの評価とより低い手術閾値（散発例で5.5→5.0cm、遺伝性ではさらに低い場合、拡大が速いとき＝おおむね年0.3cm以上も介入の理由）を示しています[10]。ただし、SMAD4に関連する大動脈拡張に、ロイス・ディーツ症候群などと同じ手術閾値をそのまま当てはめてよいかは確立していません。SMAD4に特有の画像間隔や手術閾値は定まっておらず、実際の判断は径だけでなく拡大速度・家族歴・全身状態をふまえて、循環器・心臓血管外科の専門医が個別に行います。ご本人・ご家族にとって大切なのは、「大動脈も定期的に見てもらう対象なのだ」と知っておくこと。それだけで、突然の事態を防ぐ確率は大きく変わります。

もう一つ知っておきたいのが、遺伝性の大動脈疾患では「まだそれほど大きくない段階でも裂けることがある」という点です。動脈硬化による大動脈瘤は径が大きいほど危険が増しますが、マルファンやロイス・ディーツなど確立した遺伝性大動脈疾患では、それより小さい径でも解離を起こしうることが知られています。ただし、これをSMAD4にそのまま当てはめてよいかは未確立です。だからこそガイドラインは、径だけでなく拡大の速さや家族歴も手がかりにして、早めの評価を検討するよう促しています[10]。とくに妊娠・出産は大動脈に大きな負担がかかるため、妊娠を希望する場合は事前に大動脈の状態を確認しておくことがすすめられます[10]。数字に振り回されるためではなく、必要なときに必要な手を打つために、定期的な画像評価を続けることが安心につながります。

6. 貧血の「ダブルヒット」 ─ 2方向から鉄を失う

JP-HHTの貧血は、鼻や血管拡張からの出血と、消化管ポリープからの出血という2つの経路から同時に鉄を失うため、ふつうの鉄不足より対応が難しくなります。ここを理解しておくと、なぜ定期的な血液検査が必要なのかが腑に落ちます。

HHTによるくり返す鼻出血や消化管の毛細血管拡張からの出血に加え、JPSのポリープからも出血が起こります。この「ダブルヒット」のために、鉄欠乏性の貧血が慢性的に、時に重くなります。国際HHTガイドラインは、症状の有無にかかわらず定期的に血算（貧血の程度）と鉄の状態を確認することをすすめています[8]。治療はまず飲み薬の鉄剤ですが、出血量に追いつかない場合は点滴の鉄剤に切り替えます。出血源がポリープなら切除、血管拡張ならアルゴンプラズマ凝固などで止血を図ることが、貧血の改善に直結します[9]。「疲れやすい」「息切れがする」といった症状の裏に、この静かな出血が隠れていることがあります。ご本人が体調の変化を主治医に伝えることも、立派な治療の一部です。

貧血の管理では、出血源がどこかを見きわめることも大切です。カプセル内視鏡などを使って、出血がポリープからなのか血管拡張からなのかを特定し、ポリープなら切除、血管拡張ならアルゴンプラズマ凝固などで止血することが、貧血の改善に直結します[9]。飲み薬の鉄剤で追いつかないときは点滴の鉄剤に切り替え、必要に応じて輸血も行います。「なんとなく疲れやすい」の背後にある静かな出血を、数字（血算・フェリチン）で早めにとらえることが、日常の元気を守ります。

7. 遺伝と家族への影響 ─ 「50％」をどう受け止めるか

JP-HHTは常染色体顕性（優性）遺伝で、変化をもつ人の子には50％の確率で受け継がれます[1]。ただし、これは受け継ぐ病的バリアントの確率であって、発症するかどうかとは別の話です。SMAD4病的バリアントは浸透率が高いとされ、受け継いだ場合は何らかの症状が現れることが多い一方、症状の種類や程度には個人差があります。だからこそ、伝わった人ほど早くから見張る計画を立てておくことに意味があります。

SMAD4の変化は、ご両親のどちらかから受け継ぐこともあれば、ご本人で初めて生じる新生（de novo）変異のこともあり、SMAD4病的バリアントの約3分の2は新生と報告されています[6]。家系のなかで変化が確認できた場合、血のつながった方が同じ変化をもっているかは、血液の遺伝子検査で調べられます。これを予測的検査（カスケード検査）と呼びます。大切なのは、検査で変化が見つかった人こそ、症状が出る前から消化管・肺・脳・大動脈の見張りを始められるという点です。「変化がある＝悪い知らせ」ではなく、「先回りできる立場になる」と受け止め直せると、検査の意味は大きく変わります。

お子さんへ受け継ぐことを心配される方には、体外受精で得た受精卵（胚）の段階で特定の遺伝子の変化を調べる着床前遺伝学的検査（PGT-M）という選択肢もあります。ただしこれは倫理面・手続き面を含め、慎重な検討を要するものです。どの選択にも「正解」を押しつけないことが遺伝医療の原則で、検査を受ける・受けない、その先どうするかは、ご本人・ご家族が主体的に決めることです。私たちの役割は、遺伝カウンセリングを通じて、その判断に必要な事実と見通しを、正確に、かつ不安を煽らずにお伝えすることだと考えています。

お子さんの検査については、年齢への配慮も必要です。JP-HHTは小児期から消化管や血管の見張りが意味をもつため、リスクのあるお子さんの予測的検査は、サーベイランスを始めるべき時期を見据えて検討されます。一方で、本人の理解や気持ちの準備も大切にされるべきで、いつ・どのように伝えるかはご家族ごとに異なります。「検査を急がせること」と「必要な見張りを逃さないこと」のバランスを、臨床遺伝専門医とともに一つずつ整理していくのがよいと考えています。

8. 検査と日本の制度 ─ 指定難病と移行期医療

SMAD4は血液の遺伝子検査で調べられ、日本ではオスラー病が指定難病227として医療費助成の対象になり得ます。検査と制度を上手に使うことで、生涯にわたる見張りの負担を軽くできます。

SMAD4は、消化管・血管・大動脈にまたがる病気の原因遺伝子として、複数の遺伝子検査メニューに含まれます。血管の病気の観点では、当院の血管奇形NGSパネルやHHT遺伝子検査でSMAD4を含めて調べられます。また出生前の領域では、胎児に新しく生じた単一遺伝子の変化を調べるインペリアルプラン（NIPT）の対象にSMAD4が含まれています。どの検査が適しているかは、ご本人の状況やご家族歴によって変わりますので、目的を整理してから選ぶことが大切です。

日本では、オスラー病（遺伝性出血性毛細血管拡張症）は難病法に基づく指定難病227に指定されています[9]。国内の有病率は5,000〜8,000人に1人と報告されています[11]。医療費助成には、キュラソー基準や遺伝学的検査による診断に加えて、定められた重症度分類で一定以上に該当することなどの要件があります[9]。JP-HHTは生涯にわたり内視鏡・画像・カテーテル治療・手術などの高度な医療を要するため、こうした制度は継続的な治療を支える大切な資源です。

もう一つ大切なのが、移行期医療です。小児期に見つかった場合、成人になると診療の主体を小児科から消化器・循環器などの成人診療科へと引き継いでいく必要があります。この移行がうまくいかないと、必要なサーベイランスが途切れてしまいます。ご本人が自分の病気（消化管・血管・大動脈の3つを見張ること、そして遺伝的背景）を理解し、自立して健康管理を続けられるようになることが、長い人生を通じて命を守るうえでの鍵になります。

9. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] OMIM #175050. JUVENILE POLYPOSIS/HEREDITARY HEMORRHAGIC TELANGIECTASIA SYNDROME; JPHT. Johns Hopkins University. [OMIM 175050]
• [2] A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MADH4 (SMAD4). Lancet. 2004. [PubMed 15031030]
• [3] OMIM #174900. JUVENILE POLYPOSIS SYNDROME; JPS. Johns Hopkins University. [OMIM 174900]
• [4] SMAD4 variants and its genotype–phenotype correlations to juvenile polyposis syndrome. [PMC10704831]
• [5] Outcomes of patients with Juvenile Polyposis-Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia caused by pathogenic SMAD4 variants in a pan-Scotland cohort. Eur J Hum Genet. 2024. [PMC11153582]
• [6] Larsen Haidle J, Howe JR. Juvenile Polyposis Syndrome. GeneReviews®. University of Washington, Seattle. [NCBI Bookshelf NBK1469]
• [7] Phenotypic characterisation of SMAD4 variant carriers. J Med Genet. 2024. [PubMed 38575304]
• [8] Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med. 2020. [Ann Intern Med]
• [9] オスラー病（指定難病227）概要. 厚生労働省. [厚生労働省]
• [10] 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease. Circulation. 2022. [PubMed 36334952]
• [11] 難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究：HHT オスラー病. [難治性疾患政策研究事業]

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